Scopolamine Butylbromide

DRUGAI G蛋白偶联受体（GPCRs）是规模最大的药物靶点家族之一，反映了其在众多病理生理过程中的关键作用。本综述分析了GPCR超家族的药物发现趋势，涵盖已获得监管批准或正在临床试验阶段的化合物、靶点及适应症。研究发现，目前已有516种获批药物针对GPCR，占所有批准药物的36%。这些药物作用于121个GPCR靶点，约占所有非感官GPCR的三分之一。此外，针对133个GPCR（其中包括30个新靶点）的337种药物正在临床试验中。其中，165种为已获批药物，正在探索新的适应症，而新型药物正越来越多地采用变构调节剂和生物制剂的形式。值得注意的是，针对GPCR的糖尿病与肥胖症药物在2023年的销售额接近300亿美元，且代谢性疾病、肿瘤学和免疫学领域的GPCR调节剂临床试验数量正在迅速增长。 引言 G蛋白偶联受体（GPCR）超家族包含约800种膜蛋白，通过七螺旋跨膜结构域激活细胞内信号转导途径，主要与G蛋白和解偶联蛋白（arrestins）相互作用。GPCR广泛参与多种生理和病理过程，因而被广泛用于各种治疗领域。目前，超过30%的已批准药物以GPCR为靶点。部分GPCR靶向药物已被列入世界卫生组织（WHO）的基本药物清单，并取得了极高的市场销售额，例如用于糖尿病和肥胖症的司美格鲁肽（semaglutide）和替尔泊肽（tirzepatide）。 GPCR相关药物开发的历史可以追溯到19世纪，当时已开始研究生物碱（如吗啡和匹鲁卡品）在医学上的应用。20世纪中叶，科学家发现肾上腺素的分子作用机制，进而提出了“肾上腺素受体”这一概念。在随后的几十年里，研究人员逐步解析了GPCR的信号转导机制，并凭借这一领域的突破性发现获得了诺贝尔奖。这些科学进展推动了首个β受体阻滞剂普萘洛尔（propranolol）和抗精神病药氯丙嗪（chlorpromazine）等GPCR靶向药物的开发。 在20世纪80至90年代，科学家发现配体不仅可以选择性激活特定受体，还可以选择性激活不同的细胞内信号转导途径，从而引入了“偏向性信号传导”这一新概念。此外，研究表明配体可以结合于远离经典配体结合位点的“变构位点”，这为设计更具选择性且副作用更少的药物提供了可能。 2000年和2007年，研究人员首次解析了GPCR的高分辨率X射线晶体结构（分别为牛视紫红质和β2-肾上腺素受体），从而促进了基于结构的药物设计。近年来，单克隆抗体（mAbs）等生物制剂也开始被用于GPCR靶向治疗，并取得了突破，例如2018年FDA批准的抗CGRP单抗erenumab用于预防偏头痛。 药物与靶点概述 已批准药物 目前，共鉴定出 516 种 GPCR 靶向药物，这些药物在北美（美国和加拿大）、欧洲、亚洲（日本、韩国和印度）及澳大利亚等地区上市。这些 GPCR 靶向药物约占所有已批准药物的 36%，略高于以往报道的 30-33%。 过去 5 年（自 2019 年以来），共新增 37 种 GPCR 靶向药物获批，其中 7 种为首次获批的受体，包括胃抑制多肽受体（GIPR）、GPRC5D、C5A1、神经激肽 3 受体（NK3）、黑皮质素受体 3、4 和 5（MC3/4/5）。最新获批的 GPCR 靶向药物为 KarXT（Cobenfy），该药物是由 xanomeline（一种选择性 M1/M4 毒蕈碱受体激动剂）和 trospium（一种外周毒蕈碱受体拮抗剂）组成的联合疗法，是首个用于治疗精神分裂症的新型药物。 临床试验中的候选药物 通过分析 ClinicalTrials.gov 数据，识别出 337 种正在临床试验中的 GPCR 靶向化合物，其中 172 种为新药物，165 种为再利用药物。在这些新药物中，51 种处于 I 期，76 种处于 II 期，45 种处于 III 期，因此预计未来几年将有更多 GPCR 靶向药物获得批准。 临床靶向 GPCRs 分布 目前，共有 121 种 GPCR 已被“药物化”，即被已批准药物靶向，约占所有 362 种非感官人类 GPCRs 的 33%。此外，正在临床试验中的药物共靶向 133 种 GPCR，其中 30 种尚无已批准药物。这些靶点中，51 种 GPCR 处于所有 4 个药物开发阶段（I-IV 期）。 总体而言，临床靶向 GPCR 数量已增加至 151 种，占所有非感官 GPCRs 的 41%。 新型药物和靶点进入临床试验 目前，121种GPCR已被药物成功“靶向”，占所有362种非感官GPCR的33%。此外，133种GPCR目前正在临床试验中接受研究，其中30种尚无获批药物。 靶点选择性 虽然多靶点活性对于精神分裂症或肥胖症等治疗可能有益，但通常更倾向于单靶点选择性以减少副作用。2017 年的分析发现，早期临床阶段的药物通常比后续阶段的更具选择性，且多靶点药物更容易被终止。本次分析进一步确认了这一趋势——77% 的新药物仅针对单个靶点，20% 针对两个靶点，仅 3% 作用于三个或更多靶点。而再利用药物的对应比例分别为 45%、18% 和 37%，与所有已获批药物（48%、20% 和 32%）相近。 针对同一家族中的单个亚型受体（如血清素受体家族的 12 个亚型）尤为困难。氨能受体类药物的平均靶点数量更高（2.8 个）相比所有 GPCR 药物（1.6 个）。但近年来，结构研究促进了更高选择性配体的开发，例如 α1-肾上腺素受体、D2 受体、M3 受体和血清素受体。此外，2023 年，FDA 批准了第一款选择性 5-HT1A 受体激动剂 gepirone 用于治疗重度抑郁症。 变构调节剂比例上升 从药理作用方式来看，抑制剂类药物的比例略有下降，而变构调节剂的占比在新药中上升至 8%（相比所有获批药物仅 1%）。当前，已有 14 种变构调节剂进入 I-III 期临床试验，其中 4 种为联合治疗药物，主要针对 A 类和 C 类 GPCRs。除一款 CB1 受体抗体（nimacimab）外，其余均为小分子化合物。 在 A 类 GPCRs 中，变构调节剂主要针对： 乙酰胆碱 M4 受体（精神分裂症、阿尔茨海默病） CB1 受体（肥胖） 多巴胺 D1/D3 受体（痴呆症、双相抑郁） S1P1 受体（狼疮、神经性疼痛、溃疡性结肠炎） CXCR1/2 受体（1 型糖尿病、新冠、急性呼吸窘迫综合征） C 类 GPCRs 方面，代谢型谷氨酸受体 mGlu2/3/5 变构调节剂被用于抑郁、成瘾、帕金森病、焦虑、疼痛和癫痫。此外，GABAB1/B2 受体变构调节剂正在 I 期试验中，用于酒精使用障碍。 变构调节剂的优势包括提高亚型选择性、增强配体结合、调节药效、信号偏向性等。例如，一种 μ 受体变构调节剂可增强纳洛酮的解毒作用。然而，变构位点在物种间保守性较低，可能导致动物实验与人体试验结果不一致。GPCR 结构动态研究的进展正在揭示隐藏的变构口袋，为药物设计提供新机会。 药物重新定位与GPCR靶点再利用 药物重新定位 药物再利用，即将已批准的药物用于新的适应症，有助于缩短药物开发周期、降低成本和风险，因为可以利用现有的药物特性知识（如安全性）。在针对 G 蛋白偶联受体（GPCRs）的研究中，药物再利用已成为一种高度成功的策略。60% 以上的 GPCR 相关药物拥有多个适应症，所有获批 GPCR 相关药物的平均适应症数量为 2.5，而先前研究估计，所有获批药物中约 50% 具有额外适应症。目前，516 种获批 GPCR 靶向药物中，有 165 种正在被测试用于新的适应症，其中 4 种处于 I 期临床试验，51 种处于 II 期，110 种处于 III 期，平均每种药物涉及 2.7 个新的适应症。再利用研究最集中的疾病领域配对在附图中以最粗的线条表示。值得注意的是，临床试验各阶段的化合物中，几乎一半（49%）都是再利用药物，显示出该策略在 GPCR 药物开发中的重要性。 GPCR再靶向 在靶点层面，这 133 种 GPCRs 中，有 103 种（77%）已有获批药物靶向。这意味着，尽管针对已知靶点，但仍可能采用新的策略，例如改变作用方式、选择变构调节剂或调整组织特异性。 获批药物主要靶向的前十位 GPCRs 均为氨能受体。这些受体的拮抗剂或激动剂正被探索用于新的适应症。例如，多巴胺 D2 受体拮抗剂正在研究用于糖尿病视网膜病变、多发性硬化症和垂体腺瘤。H1 受体拮抗剂也正在探索过敏相关疾病以外的适应症，如氯马斯汀富马酸盐被发现对多发性硬化症有促进髓鞘再生的作用，而非索非那定正处于 I/II 期临床试验中，研究其对类风湿性关节炎的潜在作用。 一些 α-肾上腺素能受体靶向药物也正在被重新利用。例如，α1 受体拮抗剂哌唑嗪早在 15 年前被提议用于治疗 PTSD，而多沙唑嗪目前正在 II 期临床试验中研究其对 PTSD 患者睡眠改善的效果。同样，特拉唑嗪正被研究用于帕金森病，以期提供神经保护作用。 针对 β2 受体的药物也在探索新的适应症，例如特布他林用于免疫性血小板减少症，而普萘洛尔正被研究用于肿瘤联合治疗。此外，β1 受体拮抗剂塞利普洛尔正处于 III 期临床试验中，用于治疗血管型埃勒斯-当洛综合征。 针对 5-HT2A 受体的药物正在多种疾病中进行研究，包括迷幻药裸盖菇素用于酒精使用障碍、非典型抗精神病药物用于厌食症，以及某些药物用于谵妄和 PTSD。一种名为 CYB003 的去氢裸盖菇素类似物在 II 期临床试验中表现出治疗重度抑郁症的潜力，并获得了 FDA 突破性疗法认定。 2024 年 9 月，FDA 批准 KarXT（Cobenfy）用于治疗精神分裂症，其作用机制涉及激活 M1/M4 乙酰胆碱受体，突显了毒蕈碱乙酰胆碱受体在神经疾病治疗中的重要性。M3 受体拮抗剂奥昔布宁目前正处于 II 期临床试验中，用于接受抗雄激素治疗的女性。此外，东莨菪碱（scopolamine）正在研究作为双相情感障碍抑郁症状的治疗药物。 适应症领域 GPCR 靶向药物广泛用于多种疾病领域，涵盖精神药物（58 种药物，35 个靶点）、眼科用药（44/27）、全身性抗组胺药（43/8）、镇痛药（42/28）、呼吸道疾病（38/21）、胃肠功能障碍（29/13）、心脏病治疗（23/23）、泌尿系统用药（21/20）、β 受体阻滞剂（20/10）、精神刺激药（20/35）、垂体和下丘脑激素及类似物（20/13）等。GPCR 药物的广泛适应症体现了其在药物研发中的核心地位。临床试验中 GPCR 药物的主要疾病领域包括循环系统疾病（86 种药物）、神经系统疾病（72 种）、呼吸系统疾病（68 种）以及精神、行为和神经发育障碍（81 种）。适应症最多的疾病包括高血压（40 种药物）、精神分裂症（38 种）、疼痛（32 种）、哮喘（28 种）和过敏性鼻炎（27 种）。近年来，GPCR 药物的适应症重心有所转变，糖尿病、便秘、免疫抑制剂和抗肿瘤药物的研发显著增长，反映出对 GPCR 在癌症和代谢疾病中的作用认知提升。相较于已获批药物，目前 GPCR 临床试验集中于发育性疾病、肌肉骨骼和结缔组织疾病、血液系统疾病、内分泌和代谢疾病、特定感染、肿瘤及 COVID-19，其中 50% 以上的候选药物处于临床试验阶段。此外，GLP-1 受体激动剂如司美格鲁肽的成功促使该类药物广泛应用于代谢疾病，包括糖尿病、肥胖及帕金森病。近年来，免疫调节 GPCR 药物增长较快，S1P 受体调节剂用于多发性硬化症，而 C5a 受体拮抗剂 avacopan 成为首个用于抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关血管炎的 GPCR 药物。抗肿瘤 GPCR 研究主要集中于 SMO 受体（Hedgehog 信号通路）及 CCR4 受体（趋化因子受体），新型治疗如 GPRC5D-CD3 双特异性 T 细胞接合剂 talquetamab 在 2023 年获批用于多发性骨髓瘤。此外，FPR2、LPA1/3、胆囊收缩素受体等 GPCR 在多种癌症中表现出治疗潜力。多个“首创”GPCR 药物在近年获批，如 2023 年批准的 NK3 受体拮抗剂 fezolinetant（治疗更年期潮热）、2024 年批准的 CXCR4 拮抗剂 mavorixafor（治疗 WHIM 综合征），以及 KarXT（M1/M4 受体激动剂，用于精神分裂症）。此外，放射性配体疗法（如 Lu-177 dotatate）正用于神经内分泌肿瘤治疗，进一步扩展了 GPCR 药物的应用前景。 未开发的靶点及偏向性信号传导 GPCR 药物研发依赖于多种信息来源，包括文献数据、配体数据和结构数据。研究显示，一些未被临床试验靶向的 GPCR 受体（如 CCR7、MCH1 受体、神经肽 S 受体）比部分已开发受体拥有更多的公开数据，这些靶点可能在癌症、肥胖和帕金森病等领域具有开发潜力。此外，冷冻电镜（cryo-EM）的进展大幅增加了 GPCR 结构数据的可用性，为未开发靶点（如胆囊收缩素受体 CCK1、自由脂肪酸受体 FFA4）的药物设计提供了方向。开放数据库（如 NIH 的 Illuminating the Druggable Genome 计划和 Open Targets 平台）正在整合这些数据，促进 GPCR 药物发现和验证。目前，约 50 种 GPCRs 与 84 种疾病相关联，但尚未进入临床试验，其中涉及较多的是发育异常（26 种疾病）和内分泌、营养或代谢疾病（18 种）。一些 GPCR，如钙敏感受体（CaS 受体）和促甲状腺激素（TSH）受体，虽然已有批准药物，但仍有多个潜在适应症未被开发。此外，某些 GPCR 类别仍未进入临床，如整个 B2 类粘附 GPCR 家族、10 个 F 类受体中的 9 个，以及大多数代谢型谷氨酸受体。粘附 GPCRs 由于其独特的结构和信号机制，长期未被开发，但最新研究正在揭示其与癌症和发育疾病的关联。同样，FZD 受体虽未进入临床，但其在 WNT 信号通路中的作用使其成为癌症、糖尿病和神经疾病的潜在靶点。此外，代谢型谷氨酸受体（mGlu）家族也被认为是神经精神疾病（如帕金森病、抑郁症和精神分裂症）的潜在靶点，但目前仅有 mGlu5 受体拥有已批准药物，mGlu2 和 mGlu3 处于临床试验阶段，而 mGlu1、mGlu6 和 mGlu7 仍未被开发，未来可能借助变构调节剂克服选择性挑战。偏向信号调节（Biased Signalling） 是 GPCR 研究的关键突破之一，可使配体选择性激活有益信号路径，同时避免副作用。多种 GPCR（如 β2 受体、阿片受体、A3 受体、AT1 受体、CB2 受体等）已被发现具有偏向信号通路，而部分已上市药物（如 tirzepatide、atosiban、plerixafor）已展现出偏向信号特性。第一个基于偏向信号设计的获批药物是 μ-阿片受体配体 oliceridine，尽管后续研究表明其安全性优势主要来源于较低的信号通路活性。此外，虚拟筛选已开始应用于偏向信号药物的发现，例如 5-HT2A 受体和 α2A 受体的 G 蛋白偏向配体已被开发为潜在的抗抑郁或无镇静性镇痛药物。然而，偏向信号的临床应用仍面临挑战，如体外实验与临床疗效的转化问题、不同细胞环境对偏向信号的影响等。为此，研究者建议采用原生组织和受体表达系统进行研究，并参考 Biased Signalling Atlas 等数据资源优化实验设计。此外，GPCR 研究还揭示了更复杂的信号机制，如 RAMP-GPCR 相互作用、新型受体网络、受体亚型特异性信号传导、膜内受体信号分布等，未来可能需要结合新型生物传感器（如 OneGo）在原生组织中解析 GPCR 活性，从而提升药物研发的精准度。 结论与未来展望 本分析强调了 GPCR 作为药物开发中最受关注的蛋白家族之一。鉴于 GPCR 相关药物在临床试验中的广泛应用、不断扩展的适应症领域以及尚未开发的疾病关联，GPCR 预计将在未来继续发挥重要作用。此外，近期企业合作的公布进一步加强了这一趋势。与已获批药物相比，临床试验中 GPCR 靶向药物的生物制剂比例已从 13% 增加至 29%，变构调节剂比例则从 1% 增加至 8%，这些新型作用机制将大幅推动下一代 GPCR 靶向药物的开发。然而，未来许多 GPCR 相关疗法可能仍来自于已批准药物的新适应症拓展，目前再利用药物占临床试验各阶段化合物的 48%。以往对已知药物的无假设筛选在药物重新定位方面效果有限，因此，未来可能更倾向于基于合理推测的策略，例如围绕已观察到的副作用进行重新优化，或基于 GPCR 在疾病中的新发现进行适应症拓展。 整理 | WJM 参考资料 Lorente, J.S., Sokolov, A.V., Ferguson, G. et al. GPCR drug discovery: new agents, targets and indications. Nat Rev Drug Discov (2025). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41573-025-01139-y

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