Durvalumab

关注并星标CPHI制药在线B7超家族是一类表达在抗原呈递细胞表面的跨膜蛋白，在T细胞免疫共抑制过程中发挥重要的作用。B7超家族成员包括：白细胞分化抗原80（CD80，B7.1）、CD86（B7.2）、B7-H1［程序性死亡受体-配体1（PD-L1）或CD274］、B7-DC（PD-L2或CD273）、B7-H2、B7-H3（CD276）、B7-H4、B7-H5、B7-H6、B7-H7等。其中B7-H3、B7-H4和B7-H5主要发挥免疫抑制作用，B7-H2和B7-H6具有协同刺激作用，而B7-H7具有双重免疫功能。B7H家族成员总览研究发现，B7超家族分子的表达受多种机制调节，在癌症的增殖、迁移、逃避、耐药和免疫逃避中发挥重要作用。因此，B7超家族成员被认为是肿瘤免疫治疗的潜力靶点，其中B7-H1（PD-L1）靶点已取得成功。据不完全统计，全球监管机构已批准多款B7-H1靶向药，如罗氏的阿替利珠单抗（Atezolizumab，Tecentriq）、默克的阿维鲁单抗（Avelumab，Bavencio）、阿斯利康的度伐利尤单抗（Durvalumab，Imfinzi）、基石药业/辉瑞的舒格利单抗（sugemalimab，择捷美）、康宁杰瑞的恩沃利单抗（envafolimab，恩维达）。其中阿替利珠单抗和度伐利尤单抗已进入重磅产品行列，2024年销售额分别为36.40亿瑞士法郎（约41.45亿美元）和47.17亿美元。然而，其他B7超家族靶点却进展缓慢，但其研发并未停止，尤其是B7-H3、B7-H4。近年来，B7-H3、B7-H4靶向药在坎坷中前进，已有多款药物进入临床后期。接下来笔者将详细介绍B7-H3、B7-H4靶向药的最新进展。B7-H3靶点及其靶向药进展B7-H3于2001年首次被发现并确定为B7超家族成员，与其他B7超家族成员的氨基酸同源性为20~27%。B7-H3仅在少数正常组织中低表达或不表达，但在多种恶性肿瘤和活化的肿瘤浸润免疫细胞中高表达，并与肿瘤细胞增殖、转移、治疗耐药和预后不良相关。目前，B7-H3配体尚不明确，研究发现其在肿瘤微环境（TME）中通过削弱T细胞应答、驱动肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向M2表型极化、抑制其他免疫细胞功能等免疫调节作用促进肿瘤进展。此外，B7-H3通过其非免疫功能促进肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭、代谢紊乱、血管生成以及治疗抵抗，进而推动肿瘤进展。B7-H3信号通路据不完全统计，全球已有多款B7-H3靶向药进入临床试验阶段，详见下表。在研B7-H3靶向药以ADC为主，多款处于3期临床，适应症主要集中在小细胞肺癌。研发进度上，Omburtamab进展最快。该药是全球首个B7-H3靶向放射性核素偶联药物，其由纪念斯隆·凯特林癌症中心（MSK）基于其突破性抗体8H9开发，通过碘131标记实现针对中枢神经系统/软脑膜转移神经母细胞瘤（CNS/LM）的精准放疗，2015年Y-mAbs Therapeutics获得其全球独家授权，2020年赛生药业获得其在大中华区的独家授权。2022年6月，Omburtamab治疗儿童中枢神经系统/软脑膜转移的神经母细胞瘤的BLA获FDA优先审查。遗憾的是，2022年11月，Omburtamab惨遭FDA拒批。YL201、HS-20093、Ifinatamab Deruxtecan（I-DXd）、MHB088C四款处于3期临床，我国药企占据3款。其中宜联生物的YL201是采用其自主创新的TMALIN技术平台开发的一款B7-H3靶向ADC，2024年10月被CDE纳入突破性治疗品种，用于经初始含铂治疗失败的复发性小细胞肺癌（SCLC）。2025年6月被FDA授予治疗SCLC的突破性疗法认定。目前，YL201针对SCLC和鼻咽癌（NPC）患者的3期临床试验已经启动。《Nature Medicine》杂志上发表的YL201治疗晚期实体瘤的1期临床试验结果显示：在287名可评估患者中，ORR达40.8%，DCR达83.6%，mPFS为5.9个月，mDOR为6.3个月。其中广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）亚组的ORR达63.9%，DCR为91.7%，mPFS为6.3个月，mDOR为5.7个月。NPC亚组的ORR为48.6%，mPFS为7.8个月，mDOR为8.4个月。肺淋巴上皮瘤样癌（LELC）亚组的ORR为54.2%，mDOR为6.7个月。安全性方面，YL201耐受性良好，安全性总体可控。翰森制药的HS-20093是其自主开发的一款B7-H3靶向ADC，由全人源抗B7-H3单抗与拓扑异构酶抑制剂(TOPOi)有效载荷共价连接而成，2023年其全球（不含中国内地、中国香港、中国澳门及中国台湾）开发、生产和商业化独家权力授权给GSK。已公布的1期临床试验结果显示：HS-20093在SCLC、非小细胞肺癌和肉瘤中观察到初步临床活性，并确认了多种缓解，且安全性可控。HS-20093曾三次被CDE授予突破性疗法认定，分别用于经标准一线治疗（含铂双药化疗联合免疫）后进展的广泛期小细胞肺癌、经至少二线治疗后进展的骨肉瘤、经至少二线治疗后进展的骨肉瘤、既往经过含铂化疗后进展或复发的驱动基因阴性的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌。此外，该药还被FDA授予突破性疗法认定，用于含铂化疗期间或之后进展的（复发或难治性）ES-SCLC。目前，HS-20093针对复发性SCLC、局限期SCLC和至少二线治疗后进展或不耐受的骨肉瘤的临床试验均已进入3期阶段。值得一提的是，该药是全球范首个启动骨肉瘤3期临床试验的B7-H3靶向ADC。第一三共的Ifinatamab deruxtecan是利用其专有的DXd ADC技术设计的一款潜在首 创B7-H3靶向ADC，曾被FDA和EMA授予治疗SCLC的孤儿药资格，目前已启动治疗SCLC、食管鳞癌和前列腺癌的3期临床。该药在接受过1-3线治疗(包括含铂化疗)的ES-SCLC患者中开展的2期试验Deate-Lung01剂量优化部分的中期分析结果显示：12 mg/kg (n=42) 和 8 mg/kg (n=46)剂量组的ORR分别为54.8%和26.1%，DoR分别为4.2个月和7.9个月，DCR分别为90.5%和80.4%，mPFS分别为5.5个月和4.2个月，OS分别为11.8个月和9.4个月。安全性方面，与之前试验中观察到的一致，没有发现新的安全信号。明慧医药的MHB088C是利用其专有的SuperTopoiTM ADC平台开发的创新B7-H3靶向ADC，其连接子和毒素均在第一三共的GGFG和Dxd上进行改进，毒素活性比DXd强5~10倍，DAR值为4。2024年ASCO大会上公布的MHB088C治疗复发/转移性实体瘤的1/2期研究数据显示：入组98例患者，在12名可评估反应的患者中，观察到5名部分缓解，ORR为41.7%，DCR为91.7%。在3名SCLC患者中，ORR为100.0%。2024年5月，MHB088C在国内启动3期临床试验，用于经含铂、PD-1/L1系统性治疗后进展或复发的ES-SCLC。时隔几日，明慧医药将MHB088C在大中华区（包括中国大陆、中国香港、中国澳门和中国台湾）的开发、生产和商业化权力授权给齐鲁制药，交易总金额达13.45 亿元。在研B7-H3靶向药大多处于1、2期临床，且药物类型多样，涉及双抗、双抗ADC、CAR-T、CARγδ T细胞疗法等，其中清辉联诺的QH104A是全球首个靶向B7-H3的通用型异体CARγδ T细胞疗法，2025年3月被FDA授予孤儿药资格认定，用于治疗恶性胶质瘤。我国药企积极布局B7-H3靶向药，尤其是信达生物，开发了B7-H3靶向双抗、ADC和双抗ADC。然而，B7-H3靶向药的开发并不顺利，仅MacroGenics就先后终止了3款B7-H3靶向药，即MGD009（CD3/B7-H3靶向双抗)、MGA271（B7-H3靶向单抗）、MGC018 （B7-H3靶向ADC）。武田在2025年5月公布2024财年第四季度业绩时砍掉了包括TAK-280（B7-H3B/CD3靶向双抗）在内的多个项目。不过，国内外药企并未放弃该靶点，且多款药物进入3期临床，期待该靶点早日迎来首 款药物。B7-H4靶点及其靶向药进展B7-H4于2003年被发现，与其他B7超家族成员有25%的同源性。B7-H4在正常组织中表达有限，但在多种肿瘤细胞（尤其是卵巢癌、胆管上皮癌、乳腺癌、子宫内膜癌）、抗原呈递细胞和肿瘤相关巨噬细胞中过表达。此外，在炎症、自身免疫性疾病、病毒感染或妊娠的个体中也可检测到B7-H4的异常表达。B7-H4是一种抑制性免疫检查点分子，主要通过与T细胞上的未知受体结合，抑制T细胞的激活与功能。在肿瘤中，B7-H4通过参与线粒体信号转导、IL6/JAK/STAT3、PI3K/AKT和CXCL12/CXCR4等信号通路在其发生发展和免疫调节中发挥关键作用。此外，B7-H4在多种肿瘤微环境中的高表达，与T细胞功能的衰竭、免疫逃逸以及肿瘤的耐药性密切相关。B7H4 的功能及调控机制据不完全统计，全球已有多款B7-H4靶向药进入临床试验阶段，详见下表。在研B7-H4靶向药以ADC为主，适应症主要集中在妇科肿瘤。研发进度上，在研药物大多处于1期临床。翰森制药的HS-20089进展最快，处于3期临床。该药是一款B7-H4靶向ADC，有效载荷为拓扑异构酶抑制剂（TOPOi），DAR值为6。1期临床试验数据显示：在44例晚期实体瘤（主要为乳腺癌）患者中，HS-20089的ORR达24.2%，DCR为63.6%，其中三阴乳腺癌亚组患者的ORR高达37.5%。2023年10月，GSK与翰森制药达成协议，以15.7亿美元的总交易额获得HS-20089的海外权益。2024年10月，HS-20089被CDE纳入突破性治疗品种，用于治疗铂耐药复发上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。2025年3月，该药在国内启动3期临床，用于治疗铂耐药复发上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。阿斯利康的puxitatug samrotecan（P-Sam，AZD8205)处于第二梯队，目前处于2期临床。该药是阿斯利康基于其自研的TOP1i平台开发的一款B7-H4靶向ADC，通过可裂解Linker将B7H4单抗INT016与新型拓扑异构酶1抑制剂（TOP1i）AZ'0132相连，DAR值为8。2025年3月，阿斯利康宣布P-Sam在治疗子宫内膜癌的早期研究中取得令人振奋的疗效数据：针对已接受过标准治疗（大多数接受过铂类化疗后进展）的晚期或转移性子宫内膜癌患者，P-Sam 2mg/kg和2.4mg/kg剂量组的ORR分别为34.6%和38.5%，且两剂量组均实现了平均7个月的PFS。然而，B7-H4靶向药的开发并不顺利，辉瑞基于已有的临床试验数据，在公布2024年财报时宣布终止Felmetatug vedotin的开发。该药是辉瑞收购Seagen时获得的一款ADC，已进入1/2期临床。而且，辉瑞、Genmab此前已先后终止B7-H4双抗项目，Mersana的B7-H4靶向ADC emiltatug ledadotin 在1期临床试验中也未能达到预期。总结B7超家族成员是肿瘤免疫免疫治疗的热门靶点，近年来B7-H3、B7-H4靶向药的开发日益火热。总体来看，B7-H3、B7-H4靶向在研药物以ADC为主，均被开发用于治疗实体瘤，但目前聚焦的适应症并不相同，其中B7-H3靶向药主要瞄准SCLC领域，而B7-H4靶向药主要瞄准妇科肿瘤。当前，在研B7-H3靶向药比B7-H4靶向药多，不过布局企业均有我国药企的身影，尤其是翰森药业，映恩生物。其中翰森药业在B7-H3、B7-H4靶向药领域走前最前列，相关项目均已进入3期临床。期待我国药企在B7-H3、B7-H4靶点早日大展身手，造福更多肿瘤患者。参考资料：1.《本土药企闪耀B7H4靶点，翰森制药有望率先突围》.CPHI制药在线.2025年05月09日2.《辉瑞被"B7-H4"绊了一跤》.bioSeedin柏思荟.2025年02月09日3.《重磅!B7-H4在自免和肿瘤中的临床进展大揭秘》.靶点圈.2025年03月14日4.《B7-H3：B7家族研究最多靶点，在研药物类型多样，首 款药物惨遭FDA拒批》.药渡Daily.2023年06月27日5.《13.75亿元！B7H3靶点迎来新交易，国内玩家谁能笑到最后？》.钱塘药闻.2025年05月13日END智药研习社近期直播预告来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

-01-引言传统肿瘤学临床实践依赖于群体平均受益，通常来自未经选择的患者的随机临床试验，几十年来一直是药物批准的基石。习惯上，治疗决定基于肿瘤起源器官。然而，随着肿瘤基因组学研究的不断深入，已经证明了一个具有挑战性的现实：单个肿瘤，特别是转移性肿瘤，是异常复杂的。由于这种显著的肿瘤异质性，肿瘤的最佳治疗需要针对个体进行定制。因此，下一代的临床试验设计需要以患者为中心，即基于肿瘤生物标志物匹配患者的治疗药物；而不是以药物为中心，即针对特定临床试验匹配患者。传统的随机、以药物为中心的临床试验很重要，因为它们减弱了混杂因素的影响；然而，它们也很麻烦，成本高昂，需要大量患者证明其临床益处。与未使用生物标志物选择患者的临床试验相比，基于生物标志物的临床试验与改善的响应率、无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）相关。多种新的临床试验设计，包括篮式和伞式试验、平台试验和N/1患者中心研究，开始取代标准的I、II和III期方案，加速了药物的评估和批准。此外，真实世界数据、数字应用程序和人工智能的利用，可能进一步加速这个进程。总的来说，临床试验目前的发展趋势，已经从以肿瘤类型为中心转向基因导向和组织学不可知的试验，以及基于个体生物标志物的创新自适应设计和个性化的组合治疗策略。-02-一、传统的临床实验设计传统的I期癌症临床试验在相对较少的患者中评估研究药物的安全性和活性。第二阶段研究检查疗效（无随机化）和毒性。III期随机对照试验比较了研究和标准治疗的结果。第四阶段试验，也被称为上市后监测试验，在监管部门批准后评估药物的安全性和有效性。研究药物从I期到III期临床试验需要花费极高的成本，从数百万美元到数十亿美元。然而，从开始第一阶段试验到获得FDA上市批准的时间近年来有所减少。2016年，据报道，这一时间跨度约为12年，但根据最近FDA的批准，这一时间可能短至5年。此外，虽然药物传统上是在三期随机对照试验后由FDA批准，但近年来，FDA批准药物的时间变短，包括在具有显著反应率的情况下，仅在I期试验后就批准上市。肿瘤随机临床试验的成功率约为38%。批准的金标准试验是盲法随机研究，因为它最大限度地减少了偏差。然而，随机试验有其自身的局限性。例如，随机试验中的对照组通常是次优的，有时由有效性很低的可用治疗组成。例如，PD-1/PD-L1抑制剂在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显示出显著的临床益处，但在一些试验中，这是因为与安慰剂相比进行的评估。此外，一些评估晚期NSCLC患者二线治疗药物的临床试验仅使用了具有适度临床效益的化疗药物，例如多西他赛（NCT04427072）。最后，由于患者的基线特征、共病、独特的肿瘤分子谱和微环境的巨大变异性，即使精心计划的试验也无法解释随机组之间的所有差异。因此，在药物开发中人们采用了创新的试验设计，这些设计可能效率更高，并解决以上的问题。-03- 二、第一代精准临床实验新设计包括多种类型的研究，主要包括篮式、伞式和平台设计，以及其它的特殊设计。最近的数据表明，新一代的临床试验数量正在迅速增加。篮子试验篮子试验是评估针对常见泛癌基因缺陷药物的组织不可知试验。超过30种药物正在篮子试验中进行评估。使用篮子试验的成功例子包括用于错配修复缺陷/高微卫星不稳定性（dMMR/MSI-H）肿瘤的pembrolizumab、用于含有NTRK融合肿瘤的entrectinib和larotrectinib，以及用于高肿瘤突变负荷（TMB-H）的pembrolizumab。Pembrolizumab是第一个获得FDA批准的肿瘤不可知药物，该批准基于五项单臂试验的结果（KEYNOTE-016，KEYNOTE-164，Keynon-012，KEYNOTE-028，KEYNOTE-158）。15种不同MSI-H/dMMR肿瘤类型的患者接受了Pembrollizumab治疗。客观应答率（ORR）为39.6%，78%的应答者响应持续时间≥6个月。FDA对NTRK抑制剂larotrectinib的批准基于三项单臂临床试验（LOXO-TRK-14001、SCOUT和NAVIGAGE）。在三项试验的55名患者（17种肿瘤类型）中，ORR为75%。这些试验招募了经过大量治疗的不同肿瘤类型患者，或标准治疗已用尽的患者。此外，参与这些试验的选定患者患有侵袭性癌症，治疗选择有限。在此类患者中，预期后期的抗癌治疗会产生较低的应答率，但在上述试验中靶向治疗的应答率明显高于标准治疗的预期。跨肿瘤类型的基因组生物标志物的意义在于：对于许多肿瘤类型不会单独研究的患者，可用于选择主动免疫治疗或基因导向治疗的实施。此外，篮子试验的局限性包括定义肿瘤驱动因素改变及其相互作用的分子复杂性，导致对靶向治疗的耐药性以及缺乏比较，一个特别的挑战是不同肿瘤类型中某些分子改变的罕见性。伞式试验伞形试验评估了单一组织不同基因组/生物标志物亚组的多种治疗方法。该设计的一个显著优点是同时评估多种不同治疗方案对特定肿瘤类型的疗效，从而解决患者间的异质性。伞式设计要求准确选择驱动因素和匹配的药物。因此，开发具有高有效性和灵敏度的多重分析对于准确识别每个治疗组的患者至关重要。成功进行的伞式试验包括肺癌患者的Lung-MAP和ALCHEMIST试验，以及乳腺癌患者的I-SPY-2和plasmaMATCH试验。Lung-MAP试验旨在通过使用200种基因分子谱分析将患者与多个试验子研究相匹配来提高入组效率，根据药物性能添加或删除药物。在未接受免疫治疗的晚期非小细胞肺癌患者中，将ipilimumab联合nivolumab与改善的PFS或OS无关。durvalumab和tremelimumab的联合治疗在先前已进行免疫治疗的晚期NSCLC患者中具有最小活性（ORR，7%）。I-SPY-2的结果导致药物开发加速，从1期研究无缝过渡到3期研究。此外，PlasmaMATCH研究表明，血源循环肿瘤DNA（ctDNA）分析可以有效地选择晚期乳腺癌患者进行突变导向治疗。伞式试验的局限性包括在罕见疾病中特别困难，因为分子亚群可能非常小，因此患者招募有限，试验可能需要很长时间才能完成。此外，具有多个分子改变的患者可能有资格接受多个臂的治疗。最后，多重生物标志物分析的开发和验证比单一生物标志物更复杂。平台试验当在单一方案中评估多个假设时，主方案被视为平台试验，可以以较低的成本产生更快的结果。平台试验的设计可能高度可变，例如某些试验结合了贝叶斯算法，该算法允许适应性决策，如在试验运行时扩展或删除研究臂。其对终点的评估是连续的，随着每个患者的加入，数据被重新分析。平台试验的缺点包括难以实施复杂的设计以及行政和后勤的复杂性。在大量患者中测试多个假设的选定试验中，研究完成可能需要长期随访评估，有时会增加研究成本，尽管这些研究通常仍允许有效的药物开发。统计分析的复杂性一直是一个重大挑战，特别是在极端异质患者群体的情况下。2007年开始的IMPACT1试验是第一个跨肿瘤类型的精准肿瘤学基因组驱动的平台试验。IMPACT1证明，在临床试验中，难治性癌症患者可以成功地匹配到合适的靶向治疗，与相同试验中登记的未匹配患者相比，结果有所改善，具有更高的ORR（匹配16.4%  vs 非匹配5.4%，p<0.0001），更长的PFS（4.0月对2.8月，p<0.0001），以及更高的10年OS率（6%对1%，p<0.001）。继IMPACT1研究之后，IMPACT2试验于2014年启动。IMPACT2是一项随机临床试验，评估了肿瘤分子谱在晚期癌症患者中选择靶向治疗的应用（NCT02152254）。在IMPACT2试验中，与IMPACT1和其他精确肿瘤平台试验相比，患者被随机分配接受基于肿瘤基因组改变分析选择的治疗。其它平台试验还包括TAPUR、NCI-MATCH、DART和STAMPEDE等。目前已报告了TAPUR、NCI-MATCH和STAMPEDE试验的选定治疗组的结果，但其它多个治疗组仍在评估中。这些平台试验的最终目标是作为单一方案的一部分，平行有效地评估多个治疗组，从而降低成本，及时获得疗效和毒性数据。Octupus试验Octupus试验是一个完整的I/II期试验，评估多种药物与主干药物的组合。例如QUIST-3.055研究，是一项IIb期对先前接受过免疫检查点抑制剂治疗的患者的联合免疫疗法研究，评估N-803与PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的不同组合的多因素研究。QUILT-3.055研究的初步结果表明，IL-15受体激动剂N-803与各种检查点抑制剂联合使用，对先前在免疫治疗中进展的不同肿瘤类型患者具有很好的疗效。该研究设计能够同时研究不同的治疗组，从而可能识别出一种以上的有效药物组合。自适应设计自适应设计使研究的动态发展成为可能，通过早期丢弃无效的试验臂，增加患者随机分组以获得更有效的治疗，同时根据实时临床结果改进生物标志物选择。因此，与传统的随机试验相比，这些试验需要更少的参与者和更短的随访时间。添加新臂同时去除效果不佳的试验臂是一个显著优势。然而，早期去除治疗组可能存在局限性，包括缺乏关于安全性或其他次要结果的令人信服的数据。后勤复杂性和对及时、高质量、密集的统计监测的需求是适应性试验中经常遇到的挑战。最后，不断需要调整设计可能会使结果难以解释。近年来，自适应设计越来越多地应用于临床试验。适应性试验的一个例子是I-SPY-2试验，这是一项多中心、II期、随机临床试验。该试验包括多个治疗组，与单独标准治疗相比，同时评估标准新辅助化疗联合创新药物的疗效。未被发现有效的治疗组从研究中退出，而其他显示出临床益处的治疗组正在推进。I-SPY-2是第一批评估在乳腺癌新辅助化疗中添加免疫治疗的试验之一。与单独的标准治疗相比，在治疗三阴性乳腺癌患者时添加Pembrolizumab导致病理完全应答率增加3倍（60%对22%）。这项试验特别重要，因为它为患者在病程早期提供了新的治疗方法。无缝设计伸缩式临床试验无缝地从I期过渡到II期和/或III期临床试验，从而将所有阶段合并到单个试验中。这种设计可以缩短药物开发的时间，并显著降低管理成本。无缝策略的其他优势包括：只选择有前景的药物用于后期试验阶段，同时放弃早期失败的药物；评估与其他治疗药物的组合；并在下一个试验阶段关注应答亚群。除了复杂的设计，在使用无缝设计进行试验时还面临其它挑战。例如，在完成研究所需的较长时间内，情况可能会发生变化，实验药物可能会获得监管批准，而难以解释结果。重要的是，将第一阶段的数据纳入第二阶段和第三阶段，特别是在反应和毒性方面，具有挑战性，因为试验是在第一阶段和第二阶段发生之前设计的。GBM AGILE是一项多臂、无缝、II/III期平台试验。该试验包括两个阶段；第一阶段是贝叶斯自适应随机筛选阶段，根据与普通对照相比对OS的影响确定有效治疗。该阶段还评估临床指征和生物标志物状态，以确定治疗最有希望的人群。第二阶段使用固定随机化来确认第一阶段的结果。GBM AGILE试验的意义在于识别生物标志物，预测在这种难治疗患者群体中使用的创新药物的益处。重要的是，本试验采用无缝设计，以便及时确认所选治疗的临床益处，并为预后不良的患者提供额外的治疗选择。该研究结果正在等待中。-04-三、下一代精准临床试验N-of-1试验在精准医学的背景下，N-of-1试验是以患者为中心的试验，评估定制/个体化治疗组合。结果通常与历史或现实世界的结果数据进行比较。当评估匹配程度时，评估的是用于将患者与药物匹配的算法策略，而不是药物方案本身，因为后者因患者而异。N-of-1研究侧重于通过个性化组合解决分子复杂和异质性癌症，优化治疗选择。I-PREDICT是第一个前瞻性试验，该试验评估了不同难治性肿瘤类型患者的个体化治疗，最近评估了转移性致命癌症患者的治疗。多学科分子肿瘤委员会定制多种药物组合，通过肿瘤基因组分析、ctDNA分析、PD-L1表达、激素状态以及TMB和MSI状态评估，每个患者使用评分系统计算“匹配分数”。较高的“匹配分数”与较高的疾病控制、PFS和OS率相关。正在进行的N-of-1试验正在评估不同肿瘤类型患者的新组合。此外，另一项WINTHER试验是另一项N-of-1试验，是第一项将患者引导到基于基因组学或转录组学的个性化治疗组合的精准医学研究。家庭试验为了扩展远程医疗技术，现在出现了一种创新的无站点临床试验设计。一些公司正在对癌症患者和其他疾病患者进行家庭临床试验。这些试验使无法出行和参加传统的现场临床试验的患者能够获得药物。此外，以家庭为基础的试验有助于患者招募，使更具代表性的患者群体能够被纳入，并通过让患者在舒适的家中参与，潜在地提高注册率。患者由广泛的调查人员和家庭保健护士网络护理，他们使用数字技术确保患者的健康，缺点可能包括不良事件监测和治疗反应不及时。第一个基于家庭的肿瘤学试验之一是评估alectinib在极罕见、局部晚期或转移性ALK阳性实体瘤（Alpha-T，NCT04644315）中的疗效和安全性。这是一项II期、单臂、组织不可知的试验设计。研究人员可通过研究平台请求访问个别患者，患者必须愿意遵守研究程序，包括居家护理和流动护士探视。-05-结语分子技术的显著进步在十年前几乎是不可想象的，现在已经可以对肿瘤生物学进行深入的研究和患者治疗的定制，这使得临床试验设计发生了一场革命。最新的试验设计创新与传统试验设计的根本区别在于，它们以患者为中心，药物适应患者，而不是以药物为中心，患者适应药物试验。新一代精准药物试验设计已经产生了很好的应答率，最高的应答率，达到75%。N-of-1试验也在难治性癌症中产生了45%的应答率，这些试验强调需要解决转移性癌症往往具有复杂的生物学基础，并且每种癌症可能是独特的这一事实。然而，新的试验设计也仍然存在许多挑战，包括确定哪些分子改变是驱动因素还是次要因素，以及如何协调以精准医学患者为中心的模型与新药监管授权需求，以及如何以可验证的方式有效而准确地利用多种新类型的试验设计。这些问题的解决，将为癌症患者以快速和高效的方式推动该领域向前发展。参考资料：1.Clinical trial design in the era of precision medicine. Genome Med.2022; 14: 101.识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。