Pertuzumab

点击上方蓝字 关注我们编者按：乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着女性的健康。HER2阳性乳腺癌是乳腺癌的主要分型之一，其疾病进展速度较快，恶性程度通常较高，预后也较差，而一旦进展到晚期，若患者未进行规范化治疗，患者的总生存期（OS）不足 5 年[1]。随着抗HER2 治疗药物的不断发展，HER2阳性晚期乳腺癌的治疗策略取得了显著进展。本文中，我们特邀华中科技大学同济医学院附属同济医院熊慧华教授梳理HER2阳性晚期乳腺癌的一线、二线及三线治疗策略，重点介绍 CLEOPATRA、PHILA、PHOEBE 、DB-03等关键研究和药物在HER2阳性晚期乳腺癌患者治疗中的进展，为临床医生提供治疗参考。乳腺癌作为全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率一直居高不下。HER2 阳性乳腺癌是乳腺癌的一种特定亚型，占乳腺癌患者总数的20%～25%[2]，且其具有侵袭性强、恶性程度高、预后不良等特点，给临床治疗带来了巨大挑战。既往研究结果提示，HER2 阳性晚期乳腺癌患者的总生存期不足 5 年[1]，因此，为晚期患者选择合适的手段，延长生存期，改善患者生活质量是主要目标。近年来，随着医学研究的深入和新药的不断涌现，HER2阳性晚期乳腺癌的治疗策略不断更新和完善，下文将介绍HER2阳性晚期乳腺癌患者不同线序的治疗选择。HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗曲妥珠单抗作为第一个上市的抗HER2靶向治疗药物，自1998年被美国FDA批准用于晚期乳腺癌的一线治疗以来，已显著改善了患者的预后，多项研究（如 H0648g[3]和 M77001[4]等）均证实了曲妥珠单抗联合化疗在HER2阳性转移性乳腺癌中的一线地位。帕妥珠单抗作为一种新型的HER2单克隆抗体，与曲妥珠单抗联合应用可进一步增强治疗疗效。CLEOPATRA是一项Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照研究，对比了曲妥珠单抗联合多西他赛基础上，加用帕妥珠单抗（曲帕双靶）与单用曲妥珠单抗联合多西他赛的疗效[5]。研究结果表明，曲帕双靶联合多西他赛显著改善了患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），两组中位 PFS 为：18.5 个月 vs. 12.4  个月（HR 0.56），中位 OS 为：57.1 个月 vs. 40.8 个月（HR 0.69）。自此，曲帕双靶联合化疗成为了HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的标准方案。这一方案的广泛应用，极大地改变了HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗格局，显著延长了患者的生存时间，提高了患者的生活质量。吡咯替尼是我国自主研发的、靶向HER1 、HER2和HER4受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），其在HER2阳性晚期乳腺癌患者一线治疗中也显示了较好的疗效。PHILA是一项随机、双盲、多中心的III期临床试验，探索了吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中的疗效与安全性。2023年PHILA研究结果荣登BMJ杂志[6]，展现了吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛（吡咯替尼组）相较于安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛（安慰剂组）方案的治疗优势（中位 PFS：24.3 个月 vs. 10.4 个月；HR 0.41），为HER2阳性晚期乳腺癌患者的一线治疗提供了新的有效选择。2024年SABCS 大会上，徐兵河院士报告了PHILA 研究PFS的最终分析结果，研究结果显示，吡咯替尼组相较于安慰剂组的PFS改善效果持续显著：22.1 个月 vs. 10.5 个月（HR 0.44，95% CI：0.36～0.53；单侧P＜0.0001），OS 显示出获益优势（HR 0.64，95%CI：0.46～0.89；单侧 P=0.0038）。该研究将小分子靶向药物与大分子靶向药物及化疗药物相结合，进一步优化了一线治疗策略，为临床医生提供了更多元化的治疗思路。HER2阳性晚期乳腺癌患者二线治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者在接受一线治疗后，往往会出现疾病进展。但HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗预后仍然不佳，患者的mPFS仅约1 年[7]，此时，选择一种有效的二线治疗方案对于延长患者生存具有重要意义。T-DM1是首款获批上市的抗体偶联药物（ADC），基于III期EMILIA 研究结果[8]，T-DM1于2013年获批用于治疗已经接受过曲妥珠单抗和紫杉醇化疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者，开启了ADC药物在HER2阳性晚期乳腺癌治疗领域的新时代。T-DXd作为一种新型的ADC药物，通过人源化单克隆抗体部分曲妥珠单抗将细胞毒化合物拓扑异构酶Ⅰ抑制剂定向携带到乳腺肿瘤细胞内，从而发挥抗肿瘤作用，并在HER2阳性晚期乳腺癌的治疗中表现出了巨大的潜力。既往DB-01 研究、DB-02研究已展现出T-DXd的治疗疗效，DB-03一项开放标签、多中心、随机、对照的III期临床试验，旨在评估T-DXd对比T-DM1在HER2  阳性不可切除或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。该研究共纳入524例既往晚期阶段接受过曲妥珠单抗和紫杉醇治疗的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者，研究结果显示，T-DXd组的中位PFS获益显著优于T-DM1组，T-DXd组和T-DM1组由BICR确定的中位PFS分别为28.8个月（95%CI：22.4～37.9）和6.8个月（95%CI：5.6～8.2）（HR 0.33 ；95%CI：0.26～0.43；P＜0.000001）[9]；2024年ASCO大会上，DB-03研究OS结果公布[10] ，T-DXd组相较于T-DM1组的mOS延长近10个月（52.6 个月 vs 42.7 个月，HR 0.73）进一步巩固了T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌患者中的治疗地位，为更多患者带来了生存希望。基于DB-03研究，国内外权威指南纷纷将T-DXd作为HER2阳性晚期乳腺癌患者二线治疗的优选推荐方案。2023 年，DB-03研究结果公布后，T-DXd先后被国际权威指南NCCN和ESMO一致推荐为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗优选方案[11,12]。基于DB-03研究成果的公布和T-DXd在中国可及性的提升，2025 版《CSCO 乳腺癌诊疗指南》中T-DXd被作为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗IA 级推荐[13]。《CBCS&CSOBO 乳腺癌诊治指南与规范精要本（2025 年版精要本）》（小红书）中指出[14]，无论HER2阳性晚期乳腺癌患者是否有脑转移，在二线治疗中都推荐使用T-DXd。吡咯替尼作为我国自主研发的小分子TKI，在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中也展现出了良好的疗效。PHENIX  研究结果显示[15]，在紫杉类和曲妥珠单抗治疗失败的患者中，吡咯替 尼联合卡培他滨较单用卡培他滨可提高ORR和PFS。同时PHOEBE研究结果也显示[7]，相较于拉帕替尼联合卡培他滨（拉帕替尼组），吡咯替尼联合卡培他滨（吡咯替尼组）治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者，能够显著延长患者的中位PFS（12.5 个月 vs 6.8 个月；HR 0.39，P＜0.0001），且安全性可控。2023年ABC7大会上，PHOEBE研究中位OS结果更新，结果显示，吡咯替尼组相较于拉帕替尼组OS延长了相比拉帕替尼组延长了10.8个月（39.4 个月 vs 28.6 个月，HR 0.78）[16]，这一成果奠定了吡咯替尼联合卡培他滨在HER2阳性晚期乳腺癌的二线标准治疗地位。HER2阳性晚期乳腺癌三线治疗对于HER2阳性晚期乳腺癌患者来说，三线及三线以后的治疗的选择相对较少，但仍有一些有效的治疗方案可供选择。奈拉替尼是一种口服的小分子TKI，能够不可逆地抑制HER1 、HER2和HER4受体的酪氨酸激酶活性。NALA 研究证实[17] ，奈拉替尼联合卡培他滨对比拉帕替尼联合卡培他滨治疗既往经过二线及以上抗HER2治疗的晚期患者，可以显著延长PFS ，提高临床获益率。尽管总生存并无显著获益，但奈拉替尼联合卡培他滨方案仍不失为一种有效的三线治疗方案。此外，一些新型的抗HER2 ADC药物在三线治疗中也有一定的探索。不过，总体而言，三线治疗的疗效相对有限，患者的生存获益相对较小。2024 版《CSCO 乳腺癌诊疗指南》中推荐，对于体力状态评分较好的患者，可以选择既往未使用过的方案；对于无法耐受进一步治疗的 患者，考虑姑息治疗或参加临床研究。结语HER2阳性晚期乳腺癌的治疗在近年来取得了令人瞩目的进展，从一线到三线治疗均有了更 多有效的方案。一线治疗中，PHILA研究带来的新联合方案以及CLEOPATRA研究确立的曲帕双靶标准方案，为患者争取了更多的生存时间；二线治疗中，T-DXd凭借DB-03研究的优异结果成为优选方案，吡咯替尼也为我国患者提供了重要的治疗选择；三线治疗虽然选择有限，但现有方案以及正在探索的新方向，也为患者带来了治疗希望。未来，随着医学研究的持续推进，相信会有更多更有效的治疗手段问世，进一步改善HER2阳性晚期乳腺癌患者的预后，提高患者的生活质量。熊慧华 教授华中科技大学同济医学院附属同济医院华中科技大学同济医学院附属同济医院乳腺妇瘤及淋巴系统肿瘤科主任中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员长江学术带乳腺联盟副主任委员中国生物医学工程学会肿瘤靶向专业委员会委员湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专业委员会常委审批编号：CN-157682 *本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考参考文献上下滑动查看更多内容[1] 、Grinda, T et al. “Evolution of overall survival and receipt of new therapies by subtype among 20 446  metastatic breast cancer  patients in the 2008-2017  ESME cohort.” ESMO open vol.  6,3 (2021): 100114. doi:10.1016/j.esmoop.2021.100114[2] 、Schlam  I, Swain SM,  HER2-positive  breast  cancer and tyrosine  kinaseinhibitors: the time  is now[J]. 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作者 | 颜色责编 | 遥望国家医保局表示，2025年将在地方层面开展具备专业特色的全国联盟采购预计达到20个左右，包括中成药、中药饮片以及高值耗材等，预计2025年国家和联盟组织开展的药品集采品种将达到700个。综合近段时间各地的药品集采进度来看，全国中成药和中药饮片中选结果即将落地，多个化药联盟集采更新进度，生物药集采传来新消息......01中成药、中药饮片集采落地在即后续有望覆盖更多品种4月7日，山东省公共资源交易中心发布《关于签订全国中药饮片联盟采购首年度购销协议的通知》，各市医联体牵头单位和中选药品的申报企业开始签订全国中药饮片联盟采购首年度购销协议。药品集采购销协议是药品集采落地的关键环节，是否真正“落地”取决于协议签订、执行和监管的全流程等。本次签订时间为4月7日至4月30日，招采子系统将于4月11日完成中选药品挂网，中选企业于4月15日前完成配送关系建立。4月21日起，山东省按规定执行全国中药饮片联采中选结果。与此同时，4月7日，全国中药饮片联采相关企业开始通过黑龙江省药品和医用耗材招采管理子系统完成注册。此次中药饮片联采覆盖31个省份，共涉及45种中药饮片，598家企业中选，涉及12069个产品，其中，地黄和川芎中选产品数最多，达354个。回顾首批全国中药饮片联采，纳入21种中药饮片，共100家企业中选，平均降价29.5%，最大降幅56.5%，参与的医疗机构达到6000多家。中药饮片行业发展迅速，2024年我国中药饮片行业市场规模超2000亿元。全国中药饮片集采从质量、竞价、追溯体系等多方面评分，千亿中药饮片市场可能再进行新一批次的大规模集采，品种范围有望拓展。经历两轮大规模的中药饮片集采后，中药饮片市场进一步开放，中药材原产地的集约化和规模化程度提升。头部药企资源不断集中，中小药企走向细分市场和低价赛道。此外，4月3日，全国中成药采购联盟集中采购中选品种供应清单公布，共有174个药品中选，此后又有8个产品复活拟中选，134个非报价代表品拟中选。湖北牵头的三批中成药集采已扩展至全国，未来品种可能继续增加。根据法伯全渠道数据，2023年我国全渠道中成药市场销售额达4771亿元，同比增长6.3%。随着集采深入，行业将迎来新一轮洗牌。在赛柏蓝后台回复“485”，获取全国中药饮片联盟集采和全国中成药集采中选结果表格~02化药联盟集采已有新动作参与省份扩围、品种更丰富...赛柏蓝不完全统计，截至目前，全国已经开展的新批次的化药联盟集采包括——1.四川牵头重庆、贵州、云南、西藏、青海六省（市、区）组成省际采购联盟，开展环磷腺苷葡胺等66个化学药品带量联动采购工作；2.四川、贵州、云南、西藏、青海五省（区、市）组成省际采购联盟，开展氯化钠等大容量注射液带量联动采购工作；3.新疆牵头开展二十六省联盟药品集采，针对妇科、激素以及造影剂等专科大品种。此前化药联盟集采以片剂、胶囊等普通剂型为主，现在逐步纳入注射剂、吸入剂、缓控释制剂等，并向专科用药蔓延。值得注意的是，未过评品种也是集采纳入的重点。此前已经有省份针对未过评品种开展带量采购，主要是因为部分未过评药品如急救药、短缺药等市场需求高，但过评企业少，仍需保障供应。未过评药品价格差异大，集采可减少中间环节，降低虚高价格并促使企业加快一致性评价进程。化药集采已经进入常态化和精细化阶段，未来覆盖更多剂型和复杂药品之外，规则还将进一步优化，质量监管加强，供应保障更严格。化药集采采用多家中选的方式，避免独家供应风险，如某企业断供时，其他企业可替补。同时，部分联盟集采采用“技术标+价格标”的方式进行综合评审，并强化质量监管，建立“黑名单”制度。头部药企优势扩大，拥有原料药-制剂一体化的企业成本可控，无需依赖极端低价竞标；中小企业无法通过低价竞争的企业可能退出市场，行业集中度提升。更为重要的是，仿制药利润下降，推动药企转向首仿药、复杂制剂、创新药研发。03全国生物药集采品种猜想日前，安徽省医保局在部署2025年工作内容表示“将牵头全国生物药品联盟集采”。截至目前，大规模的生物药联盟集采即第六批国采（胰岛素专项），其它为少量生物制剂出现在个别省份的集采中，如江西牵头的干扰素集采、广东牵头的联盟集采中包含血制品以及生长激素等。安徽省在生物药集采方面已经积累了一定的经验，2022年以及2023年度集采中，安徽省均将部分生物制剂纳入。拟中选采取综合评审的方式，符合“申报资格”要求的药品统筹考虑“企业维度”和“药品维度”两方面因素，进行首轮报价后的综合评审。此外，安徽省在医药价格和招采信用评价上给予了较大的比重，如果企业存在严重失信行为，其产品则较难入围。目前来看，从胰岛素开始的大规模生物药集采，后续可能向更多生长激素、单抗（PD-1/PD-L1）、血液制品（人血白蛋白）延伸。米内网数据显示，国内生物药及生物类似药获批企业≥3家的品种有7个，包括贝伐珠单抗注射液、注射用曲妥珠单抗、利妥昔单抗注射液、阿达木单抗注射液、注射用英夫利西单抗、地舒单抗注射液以及托珠单抗注射液。上述品种2022年在中国公立医疗机构终端销售规模均超过亿元，市场竞争充分，纳入集采的可能性较大。用量大、销售金额高的品种也是生物药集采遴选考虑范围，易联招采数据显示，尤其是医保目录内药品被重点关注，如人血白蛋白、静注人免疫球蛋白(pH4)、帕妥珠单抗、重组人生长激素均是热门品种。END内容沟通：郑瑶（13810174402）