Selinexor

*本文转载自医学界血液频道弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种侵袭性较强的非霍奇金淋巴瘤，部分患者会出现中枢神经系统受累（CNSL），即中枢神经系统继发性淋巴瘤（SCNSL）。CNSL的发生率在DLBCL患者中约为5%。对于这类患者，传统的治疗方案包括化疗、放疗和自体干细胞移植，但部分患者可能因身体状况或个人意愿拒绝进一步的骨髓移植。近年来，CAR-T细胞治疗作为一种新兴的免疫治疗方法，在DLBCL的治疗中取得了显著进展，并逐渐应用于CNSL的治疗。本期我们特邀山东大学齐鲁医院的李杰教授分享一例由瑞基奥仑赛治疗的高危DLBCL患者的典型病例，并分享诊治经验。病情介绍基本信息：女性，64岁，既往体健。病史：2022年10月：无明显诱因出现乏力、腹胀，伴有大便干结。2022年11月：腹胀加重、伴呕吐；乏力、纳差、体重减轻5kg。2023年1月8日：超声示“腹部巨大实性包块；腹腔及腹膜后淋巴结肿大”。2023年1月10日：强化CT示腹腔及腹膜后多发肿块并多发肿大淋巴结，考虑淋巴瘤。子宫及双附件形态及密度异常，腹膜增厚，肠系膜脂膜炎。病理：2023年1月11日：超声引导下穿刺活检，活检结果示（腹腔淋巴结穿刺）淋巴组织增生性病变，结合免疫组化符合弥漫大B细胞淋巴瘤，生发中心型。免疫组化：CD20(+)，CD79a(+)，CD3(-)，CD10(+)，CD30(-)，Bcl-6(+)，Bcl-2(+)，MUM-1(-)，c-Myc(+)，CD21(-)，CyclinD1(-)，CD19(+)，P53(+)，Ki-67：90%，原位杂交：EBER(-)。治疗：疫情期间，口服泼尼松。辅助检查2023年1月30日：血常规：白细胞3.85×109/L，中性粒细胞计数3.17×109/L，血红蛋白85.0g/L，血小板计数138×109/L。EB病毒DNA（单个核细胞）5.03E+03拷贝/ml，EB病毒DNA（血浆）未检出。白蛋白33.1g/L，乳酸脱氢酶1614U/L。>>> 影像学检查PET-CT：纵隔血池SUVmax 1.4；肝脏SUVmax2.5。颈部及全身多处淋巴结：颈部左侧、锁骨上下、腋窝、纵隔、肺门、内乳区、心膈角旁、膈上、腹盆腔、腹膜后、髂血管旁及盆壁等多处见多发中高度摄取FDG的结节/肿块影，部分融合，部分与邻近器官分界不清，最大病灶约12.5×10.5cm，SUVmax17.2。胸膜及腹膜增厚：双侧胸膜、肝周、脾周腹膜及腹网膜不均匀增厚并高度摄取FDG，SUVmax7.0，部分形成软组织结节/肿块，与肝、脾、肠道分界不清。胰腺：胰腺受压前移，弥漫性高度摄取FDG，SUVmax10.4。子宫：子宫形态饱满，不均质摄取FDG，SUVmax12.8，盆腔少量积液。肾上腺：左侧肾上腺受压移位，右侧肾上腺结合部中高度摄取FDG，SUVmax3.6。骨骼：颅骨、胸骨、锁骨、肩胛骨、肋骨、脊柱、骨盆、肱骨及股骨近心段等多骨骼/髓FDG摄取弥漫性不均匀增高，SUVmax14.0，局部骨质密度正常。部分胸腰椎边缘CT密度增高，未见FDG异常摄取（考虑退行性变）。胸腔积液及肺部：左侧胸腔大量积液，左肺膨胀不全，双肺其余肺野见斑片状阴影、纤维索条影，无明显FDG摄取；右侧胸腔少量积液，右肺门无异常显影。PET-CT检查>>> 完善病理：FISH：C-myc阴性，Bcl-2阳性，Bcl-6阴性，P53阴性。PD-L1（22C3）：肿瘤细胞和免疫细胞均阴性；CPS=0。NGS：EZB亚型，EZB亚型占比约13.2%，主要发生BCL2易位或EZH2激活突变，以及相关表观遗传学调节因子（KMT2D，CREBBP，EP300，ARID1A，IRF8，MEF2B，EBF1）失活。表观遗传失调是EZB亚型的重要特征。疾病诊断诊断：弥漫性大B细胞淋巴瘤（GCB，DEL，EZB，IV期，IPI 5分 高危，CNS-IPI 6分 高危，累及子宫、胰腺、肾上腺、骨骼、胸膜、腹膜）。治疗历程2023年2月2日：采用利妥昔单抗联合CDOP方案（环磷酰胺，长春新碱，脂质体阿霉素，波尼松）进行化疗。2023年2月9日：出现肿瘤溶解综合征，立即积极补液、利尿、碱化尿液、降尿酸及降肌酐。>>> 2023年3月13日患者入院入院前出现发热伴咳嗽、胸闷。血常规：白细胞5.17×109/L，中性粒细胞比例86.80%，中性粒细胞计数4.49×109/L，血红蛋白54g/L，血小板计数197×109/L，降钙素原0.18ng/ml。CT：双肺多发高密度，较前（2023年2月19日）CT 范围增大，炎症或淋巴瘤浸润不除外，心腔密度减低，提示贫血，腹腔及腹膜后多发肿块及淋巴结，范围较前减小。双肺多发高密度>>> 电子支气管镜检查肺泡灌洗液、刷检物：未见真菌孢子、菌丝、抗酸杆菌、细菌。脱落细胞检查：灌洗液中见少量纤毛上皮细胞、肺泡巨噬细胞及小淋巴细胞，未见病理细胞；刷检物中见纤毛上皮细胞，未见病理细胞。肺泡灌洗液NGS：检出肺炎克雷伯菌和耶氏肺孢子菌。处理：给予抗感染治疗。>>> 治疗继续使用复方磺胺甲恶唑（coSMZ）进行抗感染治疗的基础上，给予患者第2周期CDOP方案治疗。2023年4月和5月分别完成了第3周期和第4周期的利妥昔单抗联合CDOP（R-CDOP）治疗，并进行了腰椎穿刺及鞘内注射（脑脊液检查未发现恶性细胞）。治疗期间，患者每次化疗后均出现中性粒细胞缺乏，因此一直在接受抗感染治疗，未能进行强化化疗或早期加入其他药物。4周后病情明显好转2023年6月起，患者开始口服奥布替尼，并完成了后续第5、6周期的OR-CDOP方案化疗。治疗6周期后评估：PET-CT显示完全缓解（CR），骨髓穿刺检查未见异常。患者完成6周期化疗后，与2023年1月31日PET-CT图像比较：原多区域结节/肿块大部分消失，残留病灶体积显著缩小，FDG代谢活性明显降低。胸膜、腹网膜、胰腺及子宫病灶均未见明确显示。总体Deauville评分为2-3分，提示治疗有效。6周期后影像学对比2023年7月至8月，给予患者2周期OR-HDMTX治疗。建议行造血干细胞移植以巩固疗效，但患者明确拒绝。患者继续在院外口服奥布替尼进行维持治疗。>>> 病情复发（2023年11月）2023年11月：患者出现言语混乱、记忆力下降。2023年12月：住院检查，颅脑MRI显示左侧额顶颞叶占位伴邻近大面积水肿。PET-CT检查提示：患者此前已完成8周期化疗（腹腔淋巴结穿刺病理确诊弥漫大B细胞淋巴瘤）。与2023年7月25日本院PET-CT图像比较，腹腔及腹膜后病灶体积及FDG代谢活性变化不明显，Deauville评分为2-3分。左侧颅脑新发淋巴瘤病灶可能性大，右侧额叶淋巴瘤病灶不能排除，建议MRI协助诊断。2023年12月11日：行腰椎穿刺，共获取CD45+细胞6252个，其中CD19+、CD3-、CD5-、CD10+、CD7-的B细胞4877个，不能除外为异常B淋巴细胞表型。2023年12月13日：给予OR-HDMTX+阿糖胞苷1周期治疗。2023年12月18日：行第二次腰椎穿刺，共获取CD45+细胞425个，未见异常淋巴细胞表型。1周期化疗后2周，患者出现骨髓抑制，给予芦曲波帕口服、血小板输注等对症支持治疗。>>> CAR-T治疗2024年1月2日：进行CAR-T治疗（瑞基奥仑赛）的单采细胞。桥接治疗：使用伊布替尼、塞利尼索，并行全脑放疗。2024年1月20日：采用FC方案进行清淋治疗。2024年1月25日：回输CAR-T细胞。细胞因子动态变化血细胞学动态变化2024年2月18日：出现牙龈出血。2024年2月25日：因头晕、乏力、发热、意识障碍就诊于外院，检查结果如下。血常规：白细胞0.23×10⁹/L，中性粒细胞计数0×10⁹/L，血红蛋白55g/L，血小板计数0×10⁹/L。颅脑CT：左侧顶部皮层区稍高密度伴邻近白质区低密度，脑内多发缺血梗死灶，脑白质疏松，鼻窦炎，双侧乳突炎症。胸部CT：双肺多发高密度，考虑炎性病变。考虑脓毒血症、感染性休克。先后使用哌拉西林他唑巴坦、比阿培南、替加环素、卡泊芬净抗感染，同时给予瑞白、特比澳刺激造血，并输注血制品、丙球等对症治疗。2024年2月28日：入院后反复发热，体温最高38℃，唇部多发糜烂溃疡，渗出较多，疼痛明显。给予美罗培南、替加环素、卡泊芬净抗感染治疗。2024年2月29日：血常规显示白细胞0.10×10⁹/L，中性粒细胞计数0×10⁹/L，血红蛋白63 g/L，血小板计数19×10⁹/L。继续给予瑞白、特比澳、芦曲泊帕刺激造血，输注红细胞、血小板，丙球输注等对症支持治疗。CAR-T治疗后7周（2024年3月16日）：复查颅脑MRI疗效评价：CR检查结论：淋巴瘤治疗后，左侧顶叶结节较2024年1月19日MRI明显好转，提示治疗有效。脑内多发缺血变性灶，双侧乳突炎，脑萎缩。CAR-T治疗后7周颅脑MRICAR-T治疗后4个月（2024年5月）：复查颅脑MRI疗效评价：CR检查结论：淋巴瘤治疗后，较2024年3月16日MRI显示的T1WI高信号结节明显缩小，提示治疗有效。脑内多发缺血变性灶，考虑与CAR-T治疗相关。脑萎缩，双侧乳突炎，需结合临床症状随诊。CAR-T治疗后4个月颅脑MRI>>> 复查全身强化CT疗效评价：CR检查结论：淋巴瘤治疗后，纵隔略大淋巴结、肠系膜淋巴结及肠系膜、腹膜后软组织影，与2024年1月18日CT相比无明显变化，提示病情稳定。右肺结节：右肺上叶结节消失，部分结节新发，考虑炎性结节可能，建议治疗后复查。双肺炎症、纤维灶较前片略进展；双侧胸膜增厚。肝内小囊肿，无明显变化。CAR-T治疗后7个月（2024年8月）：复查颅脑MRI疗效评价：CR检查结论：淋巴瘤治疗后所见，较2024年5月7日MRI变化不著，提示病情稳定。脑内多发缺血变性灶，脑萎缩，左侧乳突炎，需结合临床随诊。>>> 复查全身强化CT疗效评价：CR检查结论：淋巴瘤治疗后，纵隔略大淋巴结，肠系膜淋巴结，肠系膜、腹膜后软组织影，较2024年5月9日CT相仿。右肺结节，较前部分结节缩小、部分新发，炎性结节可能，建议治疗后复查。双肺少许炎症、纤维灶，炎症较前稍好转；双侧胸膜增厚；肝内小囊肿。CAR-T治疗后10个月（2024年11月）：复查颅脑MRI疗效评价：CR检查结论：淋巴瘤治疗后所见，较2024年8月15日MRI变化不著，提示病情稳定。脑内多发缺血变性灶，脑萎缩，左侧乳突炎，需结合临床随诊。CAR-T治疗后14个月（2025年5月）：颅脑MRI疗效评价：CR检查结论：淋巴瘤治疗后所见，较前次检查变化不著，提示病情稳定。脑内多发缺血变性灶，考虑与CAR-T治疗相关。老年性脑改变，左侧乳突炎，需结合临床随诊病例总结CNSL是DLBCL患者常见的严重并发症之一，严重限制了患者的远期生存，成为复发和难治的主要根源。CNSL不仅预后较差，其引起的中枢神经系统症状还严重影响患者的生活质量。本例患者为高危DLBCL（GCB型，IV期，EZB及DEL双表达，IPI及CNS-IPI均高危），累及多系统（子宫、胰腺、肾上腺、骨骼、胸膜、腹膜）。初程化疗后虽达缓解，但患者拒绝自体造血干细胞移植，3个月内迅速进展为继发性CNSL。经桥接治疗后接受CAR-T细胞疗法（瑞基奥仑赛），治疗后7周即达CR，截至病例报告时无复发迹象，持续缓解时间已达14个月，一般状态良好。对于高危CNS-IPI的DLBCL患者，中枢复发风险较高，传统治疗（如大剂量甲氨蝶呤）疗效有限，尤其在多系统受累且快速进展的患者中。CAR-T细胞治疗是一种新型的细胞免疫治疗方法，通过T细胞基因改造实现肿瘤特异性杀伤，在B细胞系血液肿瘤中被广泛应用[1]。有学者发现，CAR-T细胞能够穿透血脑屏障进入中枢神经系统，对脑脊液内白血病细胞造成有效杀伤[2]。本病例中，我们可以看到CAR-T疗法能够突破血脑屏障限制，为CNSL提供了新的治疗选择。CNSL经CAR-T细胞治疗缓解后，维持治疗怎么做？目前，维持治疗多以经验性治疗为主，如定期行鞘内注射预防CNSL复发和巩固化疗等。不断发现新的靶向抗原构建精准治疗，同时非靶向药物和造血干细胞移植联合，是目前CAR-T细胞治疗的研究方向，仍需更进一步积累经验，进一步提高治疗的有效性和安全性[1]。专家点评近年来，CAR-T细胞治疗在中枢神经系统肿瘤中的有效性和安全性引起了广泛关注。例如，一项研究[3]分析了30例复发难治的儿童及成人ALL患者接受CAR-T细胞治疗的疗效，结果显示90%的患者在治疗1个月后达到CR，22例患者获得MRD转阴，6个月的无病生存期（DFS）和总生存（OS）率分别为67%和78%。其中2例患者CAR-T细胞输注时伴有CNSL，6个月后脑脊液检查未再发现白血病细胞且未观察到CNS复发。上海交通大学医学院附属瑞金医院的一项多中心回顾性研究[4]，分析了中国12家中心接受瑞基奥仑赛注射液治疗复发/难治性CNSL的真实世界经验。研究纳入22例CNSL患者，其中12例原发中枢淋巴瘤（PCNSL），10例继发中枢淋巴瘤（SCNSL）。结果显示，最佳总缓解率（ORR）为90.9%，最佳CR率为68.2%。所有患者均获得CNS缓解，其中72.7%的患者获得CNS最佳CR。中位至缓解时间为1个月。中位随访316天，81.3%的患者仍存活并持续缓解，其中50.0%的CNS缓解持续超过1年。研究提示，CAR-T疗法在复发/难治性CNSL具有一定疗效。本文病例中的患者在使用CAR-T细胞治疗的同时，联合了全脑放疗（WBRT），事实上，对于复发/难治性中枢神经系统B细胞淋巴瘤，CAR-T细胞治疗联合WBRT是可行的方案。近期一项发表在Annals of Hematology的一项回顾性研究中[5]，纳入27例R/R CNS-BL成人患者接受WBRT（部分患者接受病灶局部增量放疗）联合CAR-T细胞治疗。入组标准要求患者既往接受含大剂量甲氨蝶呤（MTX）和布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的化疗方案后未达到缓解，或需要接受巩固治疗。结果显示，放疗后ORR为81.5%，CR率为48.2%。CAR-T细胞治疗后最佳ORR为88.9%，最佳CR率为85.2%。最佳缓解主要在CAR-T细胞治疗后1个月出现。中位随访1年时，中位无进展生存期（PFS）和OS均未达到，1年PFS率和OS率分别为61.3%和56.6%。通过单因素和多因素分析证实，放疗后获得缓解的患者具有更优的临床结局。该研究为R/R CNS-BL患者提供了新的治疗选择，值得进一步验证。本病例也展示了CAR-T细胞治疗复发/难治性CNSL中的突破性价值。对于迅速进展的复发/难治性CNSL的患者，CAR-T细胞治疗提供了新的治愈希望，同时CAR-T细胞治疗联合WBRT也成了未来CNSL探索的方向。专家简介李杰 教授主任医师，医学博士，老年血液肿瘤病区主任澳大利亚墨尔本大学访问学者博士博士后山东省医学会血液病学分会副主任委员山东抗癌协会血液肿瘤分会淋巴瘤学组组长山东研究型医院协会淋巴肿瘤免疫治疗分会主任委员山东老年医学会血液病学分会副主任委员山东临床肿瘤学会淋巴瘤专委会副主任委员山东生物医学工程学会细胞临床研究专委会副主任委员山东转化医学学会血液病学分会副主任委员山东医师协会血液病学分会委员参考文献：[1]Maus MV, Grupp SA, Porter DL, et al. Blood, 2014, 123（17）:2625- 2635. [2]晋梦莹，韩悦等，中华血液学杂志2018年8月第39卷第8期[3]Maude SL, Frey N, Shaw PA, et al. N Engl J Med. 2014;371(16):1507–1517. [4]Yu W, Huang L, Mei H, et al. Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2024;12:e008553.[5]Shi H, et al. Ann Hematol. 2025;104(4):2495-2505.免责声明本文转载自医学界血液频道，版权归原作者或原平台所有，转载此文旨在传递行业资讯与学术分享。文章内容仅供读者参考，不可替代专业医疗建议，具体诊疗请遵循医疗机构或医师指导。关于瑞基奥仑赛注射液（商品名：倍诺达®）- 滑动查看更多介绍 -瑞基奥仑赛注射液（简称relma-cel，其血液肿瘤适应症的商品名：倍诺达®）是药明巨诺在巨诺医疗（百时美施贵宝旗下的公司）的CAR-T细胞工艺平台的基础上，自主开发的一款靶向CD19的自体CAR-T细胞免疫治疗产品。作为药明巨诺的首款产品，瑞基奥仑赛注射液已被中国国家药品监督管理局批准三项适应症，包括治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）、治疗经过二线或以上系统性治疗的成人难治性或24个月内复发的滤泡性淋巴瘤（r/r FL），以及治疗经过包括布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)治疗在内的二线以及系统性治疗的成人复发或难治性套细胞淋巴瘤(r/r MCL)，成为中国首个获批为1类生物制品的CAR-T产品。倍诺达®是一款获得“重大新药创制”专项、新药上市申请优先审评资格及突破性治疗药物认定三项殊荣的CAR-T细胞免疫治疗产品。关于药明巨诺- 滑动查看更多介绍 -药明巨诺（股份代码：2126）是一家独立的、创新型的生物科技公司，专注于研发、生产及商业化细胞免疫治疗产品，并致力于以创新为先导，成为细胞免疫治疗引领者。创建于2016年，药明巨诺已成功打造了国际领先的细胞免疫治疗的综合性产品开发平台，以及涵盖血液肿瘤、实体肿瘤和自身免疫性疾病的细胞免疫治疗产品管线。药明巨诺致力于以突破性、高质量的细胞免疫治疗产品给中国乃至全球患者带来治愈的希望，引领中国细胞免疫治疗产业的健康规范发展。欲了解更多详情，请访问：www.jwtherapeutics.com前瞻性声明- 滑动查看更多介绍 -本发布所包含的前瞻性声明是基于管理层现有的期望和信心，会存在一定的不确定性或风险从而导致实际结果在实质上与所描述的有所区别。显著的风险和不确定性，可能包括了以下涉及的内容，以及在公司提交给香港交易所（HKEx）的报告中予以更为全面的描述。除非另有注明，公司提供截至发布日期当日的信息，并且明确无义务更新相关事项及其所含内容或提供任何解释。具体内容，详见公司官网：www.jwtherapeutics.com/cn/forward-looking-statements/