Pneumococcal polysaccharide vaccine 23-valent(Merck Sharp & Dohme)

引言 我们每个人的神经系统中，或许都潜伏着一个沉睡的“幽灵”。它在童年以水痘（chickenpox）的形式初次登场，之后便悄然隐退，藏匿于神经节（neural ganglia）深处，与我们共度余生。这个幽灵，就是水痘-带状疱疹病毒（Varicella-zoster virus, VZV）。在生命的某个阶段，当免疫系统的监视稍有松懈，它便可能苏醒，沿着神经通路奔袭而出，引发剧痛的皮疹——带状疱疹（herpes zoster, HZ），俗称“缠腰龙”。 长久以来，我们认为这只是一个皮肤和神经的局部问题。然而，大脑，这个人体最复杂、最精密的器官，真的能在这场风暴中安然无恙吗？当病毒在神经系统中肆虐，是否也会在我们认知世界的“大本营”里，留下不为人知的痕迹？ 近年来，一些零星的线索指向了一个令人不安的方向：神经病毒感染或许与阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）等痴呆症的发生存在某种关联。但这种关联究竟是巧合，还是存在深刻的因果链条？如果有关，其作用机制又是什么？这些问题如迷雾般笼罩着神经科学领域。 10月6日，《Nature Medicine》的研究报道“Varicella-zoster virus reactivation and the risk of dementia”，为我们揭开这层迷雾提供了迄今为止最有力的证据。这项研究并非蜻蜓点水，而是基于超过一亿人的健康记录，进行了一场规模宏大、设计巧妙的流行病学调查。通过层层推理和严谨的证据链，将VZV的再次激活与痴呆风险紧密地联系在一起，并指出了一条潜在的可干预路径。 魔鬼藏于剂量中：病毒发作次数越多，风险越高？ 在探究一个因素是否为“因”时，一个经典的思路是寻找“剂量-反应关系”（dose-response relationship）。也就是说，如果VZV再激活确实能推动痴呆的进程，那么更频繁、更严重的再激活，是否应该对应着更高的痴呆风险？ 这正是研究人员提出的第一个假设。他们将目光投向了那些不幸多次经历带状疱疹折磨的人群。研究团队构建了两个队列：一个是在记录中仅有一次带状疱疹发作的患者，另一个是经历了两次或以上复发性带状疱疹的患者。通过精密的统计学匹配，确保两组人在年龄、性别、基础健康状况等近400个特征上高度相似，从而排除其他因素的干扰。 与仅发作一次带状疱疹的个体相比，多次发作的患者在未来的痴呆风险显著增加。在第二次带状疱疹发作后的追踪中，研究人员发现： 在第3年，多次发作组的痴呆风险相对高出约6.6%。 到第6年，这个数字攀升至9.4%。 而在长达9年的观察期后，多次发作组的痴呆风险依然比单次发作组高出约9.4%。 这个发现意义非凡。它首次在大规模人群中证实了VZV再激活的“负担”与痴呆风险之间的正相关关系。这不再是一个简单的“有或无”的问题，而是一个“多或少”的问题。病毒每一次苏醒，都可能是在为通往认知衰退的道路上多铺了一块砖。这个“剂量-反应”的证据，为整个调查奠定了坚实的基础，也让我们不禁思考：如果增加病毒活动会增加风险，那么，抑制它呢？逆向推理的艺术：筑起免疫防线，能否守护心智？ 既然病毒的“进攻”与风险增加有关，那么加强“防御”是否能降低风险？这便是研究的第二幕，也是其设计最为巧妙的部分之一。幸运的是，我们拥有对抗VZV再激活的有力武器——带状疱疹疫苗。 研究人员分析了两款主要的带状疱疹疫苗：较早上市的减毒活疫苗（live-attenuated zoster vaccine, ZVL; Zostavax）和新一代的重组疫苗（recombinant zoster vaccine, RZV; Shingrix）。他们想知道，接种这些疫苗的人，其未来的痴呆风险是否会低于未接种者。 但这里有一个巨大的挑战：如何选择一个合适的对照组？简单地将接种者与完全不接种任何疫苗的人相比，可能会掉入一个名为“健康使用者偏见”（healthy user bias）的陷阱。那些主动接种疫苗的人，通常也更关注自身健康，生活习惯更良好，医疗保健利用率更高，这些因素本身就能降低痴呆风险。这样一来，我们就无法分辨痴呆风险的降低究竟是疫苗的功劳，还是这些人本身就更健康。 为了解决这个问题，研究团队选择了一个“陪跑者”——23价肺炎球菌多糖疫苗（23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine, PPSV23）。这种疫苗同样是针对老年人的推荐性（而非强制性）疫苗，其接种人群在年龄、健康意识和就医行为上与带状疱疹疫苗的接种人群高度相似。最关键的是，肺炎疫苗保护的是呼吸系统，与潜伏在神经系统中的VZV风马牛不相及。 通过比较接种带状疱疹疫苗的队列和接种肺炎疫苗的队列，研究人员得以在最大程度上剥离“健康使用者偏见”的干扰，从而更纯粹地观察VZV疫苗的特定保护效果。 结果令人振奋。与接种肺炎疫苗的对照组相比： 接种了减毒活疫苗（ZVL）的人群，在5年后的痴呆风险降低了约27%。具体来看，3年时风险降低了33%，这一保护效应非常显著。 接种了两剂或以上重组疫苗（RZV）的人群，在5年后的痴呆风险降低了约17%。在3年时，风险降低幅度更是达到了27%。 这组数据形成了强有力的“镜像证据”。如果说一开始证明了“增加病毒活动”会“增加风险”，那么这次则清晰地显示了“抑制病毒活动”能够“降低风险”。一正一反，两方面的证据都指向了同一个结论：VZV的再激活，在痴呆的发病机制中扮演着一个不容忽视的角色，而且，这个角色是可以通过疫苗接种来调控的。强效之盾的考验：更优的疫苗，带来更强的保护？ 到这里，一个更深层次的问题浮出水面：如果疫苗是通过抑制VZV来降低痴呆风险的，那么，抑制效果越好的疫苗，是否带来的认知保护也越强？这就好比不同材质的盾牌，更坚固的那面是否能更好地抵御伤害？ 我们已知，两款带状疱疹疫苗的保护效力存在差异。临床试验数据显示，两剂重组疫苗（RZV）对带状疱疹的保护效力在50岁以上人群中高达97%，而在70岁以上人群中仍有91%。相比之下，减毒活疫苗（ZVL）在50-59岁人群中的有效率为70%，但在70岁以上人群中则降至38%。显然，RZV是一面更坚固的“盾牌”。 研究人员利用这一差异，设计了第三轮验证。他们首先比较了接种两剂RZV与仅接种一剂RZV的人群。结果显示，完整的两剂接种方案提供了更优的保护。与只接种一剂的人相比，接种两剂或以上RZV的个体在3年后的痴呆风险要低24%，5年后依然低19%。 接着，他们直接对两种疫苗进行了“头对头”比较。在经过复杂的匹配，平衡了两组人群的各项特征后，数据显示，接种了更强效的RZV疫苗的队列，其痴呆风险确实更低。在5年的观察期节点上，与接种ZVL的个体相比，接种RZV者的痴呆风险相对降低了18%。 这一系列的比较，再次强化了证据链的逻辑严密性。痴呆风险的降低程度，与疫苗预防带状疱疹的效力呈现出清晰的对应关系： 两剂RZV > 一剂RZV RZV > ZVL 这意味着，疫苗对大脑的保护作用，并非某种模糊的、非特异性的免疫刺激效应，而是与其核心任务：抑制VZV再激活的能力，直接挂钩。盾牌越坚固，对心智的守护就越有力。这个发现让“VZV再激活是痴呆的可修饰风险因素”这一论点变得愈发坚实。时间的证言：当保护力消退，风险是否重现？ 所有疫苗的保护力都不是永恒的。对于减毒活疫苗（ZVL）而言，其保护效果会随着时间的推移而逐渐减弱，大约在接种后10年左右几乎消失殆尽。这个“自然衰减”的过程，为研究人员提供了一个绝佳的、近乎于“自然实验”的观察窗口。 他们提出了一个极具洞察力的假设：如果ZVL对痴呆的保护作用真的是源于其对VZV的抑制，那么，当这种抑制作用随时间减弱时，其对痴呆的保护作用是否也应该同步衰减？ 研究团队对ZVL接种者进行了长达15年的追踪，并同时监测了两个指标随时间变化的曲线：一个是ZVL预防带状疱疹的相对风险（与肺炎疫苗接种者相比），另一个是ZVL预防痴呆的相对风险。 结果显示，在接种后的最初几年里，ZVL疫苗有效地降低了带状疱疹的发病风险，其相对风险曲线远远低于1（代表无效）。与此同时，它也显著降低了痴呆的风险，痴呆的相对风险曲线同样处于低位。 随着时间推移，大约在接种后的8到10年间，ZVL预防带状疱疹的能力开始明显下滑，其相对风险曲线逐渐向1回归。 几乎在同一时间轴上，ZVL对痴呆的保护作用也开始“融化”，痴呆的相对风险曲线同样开始缓慢但坚定地爬升，最终也回归到接近1的水平，意味着保护作用基本消失。 研究人员计算了两条曲线之间的相关性，发现皮尔逊相关系数（Pearson's R）达到了0.59，这是一个中等强度的正相关。这有力地表明，疫苗对带状疱疹的保护力（因）的衰减，与它对痴呆保护力（果）的衰减，是紧密相连、同频共振的。 时间的这番证言，几乎是该研究中最令人信服的证据之一。它在动态变化中揭示了因果关系，排除了许多静态比较无法排除的潜在混淆因素。这不仅仅是证明了“有关联”，而是揭示了“如何关联”以及“为何关联”。当抑制病毒的屏障消失时，痴呆的风险也随之回归。精准守护：高风险人群是否获益更多？ 流行病学告诉我们，带状疱疹的发生并非完全随机，老年人和女性是更高风险的人群。那么，如果疫苗的核心作用机制是阻断VZV通往痴呆的路径，是否可以推断，在这些本身就面临更高VZV再激活威胁的人群中，疫苗的保护作用会更加凸显？ 这就像是在洪水更高发的地段修筑堤坝，其防洪的价值和效果理应更加显著。研究人员对数据进行了分层分析，分别考察了不同性别和年龄段人群的获益情况。 分析结果再次与假设吻合。疫苗在这些高风险亚组中展现出了更强的保护力。 以ZVL疫苗为例，在全体人群中，它能在5年内将痴呆风险降低27%。但在≥50岁的女性群体中，这一保护效果提升至31%。 RZV疫苗的效果更为惊人。在全体人群中，两剂RZV在3年内将痴呆风险降低27%。然而，在80至89岁这个痴呆和带状疱疹双重高发的女性群体中，风险降低的幅度竟然达到了39%！ 这意味着，那些最需要保护的人，确实从疫苗接种中获得了最大的回报。这一发现不仅具有重要的公共卫生指导意义，也从另一个维度再次验证了研究的核心逻辑。如果疫苗的保护作用是某种非特异性的效应，那么它在不同风险人群中的效果应该是相似的。而现在观察到的“精准守护”现象，恰恰说明了其作用靶点的特异性，正是通过压制VZV这个关键的风险驱动因子，才实现了对大脑的保护。拨开迷雾之后：我们应如何看待痴呆的未来？ 这项里程碑式的研究，通过一系列环环相扣、层层递进的证据，为我们描绘了一幅关于VZV再激活与痴呆风险的清晰图景。它始于一个基本的“剂量-反应”观察，通过疫苗的“正向干预”与“逆向验证”，再到比较不同疫苗效力的“强度测试”，以及利用保护力衰减的“时间检验”，最后在“高风险人群”中找到共鸣。水痘-带状疱疹病毒的再激活，是痴呆症的一个重要的、且可以通过疫苗接种进行干预的可修饰风险因素（modifiable risk factor）。 当然，作为严谨的科学探索，这项观察性研究无法像随机对照试验那样直接断言因果。但其庞大的样本量（超过一亿人）、周全的混杂因素控制（近400个变量）、巧妙的对照组设计以及多角度、一致性的证据，使得其结论的说服力达到了前所未有的高度。 这项研究也为我们留下了新的思考。VZV究竟是如何影响大脑的？研究人员也提及了几种可能的机制： 1. 直接攻击：病毒可能直接促进大脑中β-淀粉样蛋白（amyloid-β）等神经毒性物质的沉积，这正是阿尔茨海默病的标志性病理变化。 2. “唤醒”同伙：VZV的再激活，可能会间接唤醒潜伏在神经系统中的另一个“嫌疑犯”，1型单纯疱疹病毒（herpes simplex virus 1, HSV-1），而HSV-1早已被怀疑与阿尔茨heimer病有关。 3. 血管损伤：VZV感染已知可引起血管病变（vasculopathy），可能损害大脑的微血管系统，导致缺血、炎症等，这些同样是痴呆的重要推手。 未来的研究将需要更深入地探索这些生物学机制。同时，这项研究也提醒我们，我们所观察到的临床带状疱疹（有皮疹症状），可能只是病毒在体内活动的“冰山一角”。那些没有症状的“亚临床再激活”（subclinical reactivation）是否也在悄无声息地影响着我们的大脑？这同样是亟待回答的问题。 然而，无论如何，这项研究的启示是革命性的。它将我们的目光从遗传、生活方式等传统痴呆风险因素，引向了一个全新的、充满潜力的领域——感染与免疫。老年痴呆或许并非完全是岁月无情的侵蚀，其背后可能隐藏着我们可以主动出击、积极防御的“敌人”。 接种带状疱疹疫苗，这一原本为了预防皮肉之苦的公共卫生措施，如今被赋予了守护心智、延迟认知衰退的深远意义。这或许将改变未来的痴呆预防策略，也为无数家庭带来了新的希望。 参考文献 Polisky, V., Littmann, M., Triastcyn, A. et al. Varicella-zoster virus reactivation and the risk of dementia. Nat Med (2025). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41591-025-03972-5 声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！ 往期热文： Nature Methods | 解码肿瘤的“千人千面”：Clonalscope，一把洞悉癌细胞演化迷局的钥匙 Science | 基因调控新范式：目标基因如何“囚禁”自己的增强子？ Nature | 细胞里的“自燃”脂肪：改写教科书的能量消耗新法则 Science | 2.7 kb/s：TRACK-IT技术首次揭示Cohesin依赖的过程性运动与染色质动力学 Nature Methods | 超越形态学边界：GHIST深度学习框架实现从细胞结构到基因功能的精准预测 Nature Genetics | 注意缺陷多动障碍（ADHD）的遗传密码：当“确诊”的边界融入“症状”的海洋

Merck's Capvaxive was designed to protect seniors from pneumococcal disease, but it has also shown a potential to provide protection for children. Approved 15 months ago as a pneumococcal disease vaccine for adults—and billed as the first shot designed for seniors—Merck’s Capvaxive now has data supporting its potential in children and adolescents.In a phase 3 study of 882 participants aged 2 through 17 who have completed a primary pediatric pneumococcal vaccination regimen and have one or more chronic medical conditions that put them at an increased risk of the respiratory disorder, Capvaxive made the grade in three key measures.First, in the primary immunogenicity endpoint, in 12 shared serotypes with Merck’s Pneumovax, Capvaxive’s immune response 30 days after vaccination measured up to the 23-valent polysaccharide pneumococcal shot that has been on the market since 1983. In its nine unique serotypes, Capvaxive showed a superior immune response to Pneumovax.In a secondary immunogenicity endpoint, Capvaxive generated immune responses to all 21 strains it covers. This was determined by measuring serotype-specific opsonophagocytic activity (OPA) geometric mean titers (GMTs) at 30 days after vaccination.Thirdly, in the primary safety endpoint, the proportion of participants with adverse events, including events that were systemic and were serious and vaccine-related, were generally comparable between the two groups.“Children and adolescents living with chronic medical conditions are at increased risk of pneumococcal disease and offering them additional protection is essential,” Rotem Lapidot, M.D., the chief of pediatric infectious diseases at Rambam Health Care Campus in Israel, and an investigator in the Stride-13 trial, said in a release. Lapidot added that children and adolescents may benefit from the additional coverage provided by Capvaxive, which defends against serotypes not included in other pneumococcal disease shots for infants. Results were presented Thursday at the 6th European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) Conference on Vaccines in Lisbon, Portugal.Merck said it will share the data with global regulatory authorities.“While Capvaxive was designed to specifically cover the serotypes that cause the majority of invasive pneumococcal disease cases in adults, findings from Stride-13 underscore its added potential to help protect children and adolescents who are at an increased risk,” Paula Annunziato, who heads up Merck’s infectious diseases and vaccines development, added in a statement. The value of Capvaxive for patients 50 and older is that its 21 serotypes account for 84% of the pneumococcal disease of people in the age group, compared to a 52% figure in the same population for the 20 serotypes covered by the world’s dominant pneumococcal shot, Pfizer’s Prevnar 20, which is allowed in children and adults.Sales of Capvaxive have scaled up from $50 million in the fourth quarter of 2024 to $107 million in the first quarter of this year, followed by a $129 million showing in the second quarter.