Pyrotinib Maleate

点击上方蓝字 关注我们编者按：随着靶向治疗的不断发展创新，HER2阳性晚期乳腺癌的治疗模式也在不断的更新变化，形成了大分子单抗（mAB）、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和抗体偶联药物（ADC）三足鼎立的格局。然而，对于这些抗HER2靶向治疗的排兵布阵，从指南共识到真实世界存在怎样的差异？近日，《肿瘤学前沿》（Frontiers in Oncology）刊载了中山大学肿瘤防治中心王树森教授团队的一项多中心回顾性研究，探讨了我国晚期乳腺癌的抗HER2治疗模式。该研究成果曾被2025年日本肿瘤内科学会（JSMO）年会收录。研究简介近年来，国内外涌现了许多性的晚期乳腺癌抗HER2治疗药物。由于指南共识推荐、药物可及性等多方面的差异，真实世界中的国内外晚期乳腺癌抗HER2治疗模式可能存在差异。这项多中心、非干预性、回顾性研究（NCT05769751），提取了来自中国5家中心的电子病历数据，以分析2020年1月1日至2022年8月31日收治的初诊HER2阳性转移性乳腺癌（HER2+ mBC）的治疗模式和疗效。研究共获得865例（100.00%）至少接受过一线晚期全身治疗的HER2+ mBC患者资料，其中38.15%的患者有二线治疗信息，15.05%的患者有二线后的治疗信息。考虑到真实世界使用情况的复杂性，将抗HER2治疗分为以下6组：mAB双靶治疗：98.45%为曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗；mAB单靶治疗：83.39%为曲妥珠单抗，15.88%为伊尼妥单抗；单药TKI治疗：95.33%为吡咯替尼，3.73%为拉帕替尼；TKI＋mAB治疗：77.45%为吡咯替尼＋曲妥珠单抗，22.55%吡咯替尼＋伊尼妥单抗；ADC治疗：29.82%为德曲妥珠单抗（T-DXd），14.91%为维迪西妥单抗（RC48），11.4%为ARX788；非抗HER2治疗。图1展示了一线和二线治疗中这6种治疗模式的比例：在一线治疗中，最常见的治疗方案是mAB双靶治疗（36.7%）；而二线治疗最常见的则是单药TKI（34.45%）。图1. 一线和二线治疗模式图2展示了从一线到二线的抗HER2治疗转换模式。在mAB单靶或双靶治疗后，最常用的治疗药物是TKI；而TKI治疗后，最常用的治疗药物是mAB单靶或双靶治疗、ADC。图2.一线序贯二线治疗的常见治疗方案既往治疗是影响医生选择一线治疗的关键因素。图3显示了一线治疗选择的分布。在571例未经抗HER2治疗的患者中，mAB双靶治疗是最常见（42.91%）的一线选择；在294例抗HER2经治的患者中，最常见的治疗方案则是单药TKI（39.46%）和mAB双靶治疗（23.13%）。图3. 抗HER2初治或经治患者的一线治疗模式一线和二线治疗的中位真实世界无进展生存期（rwPFS）分别为11.04个月（95% CI：10.19-12.03）（图4）和7.59个月（95% CI：6.21-9.2）。在一线治疗的方案中，mAB双靶治疗患者的中位rwPFS最长，为13.57个月（95% CI：12.03-17.52），其次是TKI＋mAB单靶治疗，中位rwPFS为12.98个月（95% CI：11.04-20.08）（图4，表1）。在一线接受曲帕双靶而二线转换为单药TKI治疗的患者中，观察到最长的中位rwPFS2（24.32个月），尽管样本量较小。图4. 总体人群和不同方案一线治疗的PFS表1. 不同方案一线治疗的PFS多变量Cox回归模型分析显示，与（新）辅助治疗后＜6个月内复发患者相比，＞6个月复发患者的rwPFS更长（HR 0.65，P=0.008；校正HR 0.70，P=0.03）；相比接受双靶一线治疗的患者，接受非双靶一线治疗的患者疾病进展或死亡风险显著更高（HR 1.60，P＜0.001）。表2. 一线治疗方案与患者临床病理特征的多变量分析这项较大样本的多中心真实世界研究总结了我国HER2+ mBC的抗HER2治疗模式和疗效。在一线治疗中，最常使用的治疗方案是mAB双靶治疗，而经抗HER2治疗的患者常使用TKI；在二线治疗中，TKI也是最常见的治疗选择。这些数据凸显了我国HER2+ mBC的抗HER2治疗仍存在未被满足的治疗需求。研究者说HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的15%-20%[1]，此类肿瘤的侵袭性强、复发风险高、预后差，尤其mBC患者的5年生存率不足30%[2]，亟需高效且规范化的治疗方案以改善生存结局。自1998年首个HER2靶向药物曲妥珠单抗问世以来，抗HER2治疗模式经历了多次变迁： 从曲妥珠单抗单靶治疗，到曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶治疗，再到ADC的更新换代，而我国则在小分子TKI领域取得不少突破进展。近年来，III期DESTINY-Breast 03研究证实，新一代T-DXd用于HER2+ mBC二线治疗，可相较于既往标准治疗T-DM1显著改善PFS（29.0 vs 7.2个月；HR 0.30，95%CI：0.24-0.38）和OS（52.6 vs 42.7个月；HR 0.73，95%CI：0.56-0.94）[3]。在一线治疗方面，我国学者领导的III期PHILA研究显示，吡咯替尼和曲妥珠单抗联合化疗一线治疗中位PFS相较于曲妥珠单抗联合化疗延长近14个月（24.3 vs 10.4个月；HR 0.42，95% CI：0.32-0.53）[4]，但仍缺乏与曲帕双靶头对头比较的研究证据。因此，目前NCCN、ASCO、ESMO等国际指南共识主要推荐曲帕双靶一线治疗和T-DXd二线治疗。然而，由于药物可及性、医保覆盖和经济负担等差异，国内临床实践的真实世界治疗模式可能与国际指南推荐的标准治疗方案有所差异。笔者领导的这项多中心真实世界研究，揭示了我国HER2+ mBC治疗模式的三大特征。首先，一线治疗以曲帕等双靶治疗为主（占比36.7%），也有相当比例（14.10%）的mAB联合TKI，这一选择主要基于PHILA研究方案。再者，国内二线治疗仍以TKI单药常见（34.45%），ADC的应用仍有待提高（11.82%）。这主要由于T-DM1于2021年方才在国内被纳入医保目录，治疗可及性受限，而且后续的DB-03研究证实T-DXd的生存获益优于T-DM1，但T-DXd于2023年方才进入国内临床实践。第三，在抗HER2经治患者的一线治疗中，中国医生更倾向于TKI，也有部分选择mAB双靶治疗再挑战，实际上此类患者也应当是T-DXd这类新型ADC治疗的获益人群，因为DB-03研究亚组分析显示，既往（包括新辅助/辅助治疗在内的）0-1线（HR 0.33）或≥2线（HR 0.29）患者均有PFS获益[3]。自T-DXd进入国内临床实践以来，已深刻影响临床治疗格局，最新版的CACA指南和CSCO指南已将T-DXd作为HER2+ mBC二线治疗优选治疗方案之一；而且该治疗方案的HER2低表达适应症和HER2+ mBC二线治疗适应症均已经被纳入2025版国家医保目录。随着这些治疗格局的变化以及治疗可及性的提高，我国真实世界中的二线治疗模式有望进一步改变，T-DXd将满足更多的乳腺癌治疗需求。参考文献上下滑动查看更多内容[1]Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001;344(11):783-792. doi:10.1056/NEJM200103153441101[2]Dawood S, Broglio K, Buzdar AU, Hortobagyi GN, Giordano SH. Prognosis of women with metastatic breast cancer by HER2 status and trastuzumab treatment: an institutional-based review. J Clin Oncol. 2010;28(1):92-98. doi:10.1200/JCO.2008.19.9844[3]Cortés J, Hurvitz SA, Im SA, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in HER2-positive metastatic breast cancer: long-term survival analysis of the DESTINY-Breast03 trial. Nat Med. Published online June 2, 2024. doi:10.1038/s41591-024-03021-7[4]Ma F, Yan M, Li W, et al. Pyrotinib versus placebo in combination with trastuzumab and docetaxel as first line treatment in patients with HER2 positive metastatic breast cancer (PHILA): randomised, double blind, multicentre, phase 3 trial [published correction appears in BMJ. 2023 Nov 16;383:p2665. doi: 10.1136/bmj.p2665.]. BMJ. 2023;383:e076065. Published 2023 Oct 31. doi:10.1136/bmj-2023-076065王树森 教授中山大学肿瘤防治中心乳腺癌单病种首席专家香港大学临床肿瘤学系荣誉教授主任医师、博士生导师中国临床肿瘤协会(CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员  广东省临床医学学会乳腺癌专委会主任委员广东省癌症中心乳腺癌诊疗质量控制专家委员会主任委员广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员 现在主要从事乳腺癌内科的精准治疗、化疗、内分泌治疗及靶向治疗。主持国自然重点项目1项、面上项目1项，省科技厅项目3项，获国家科技重大专项资助1项。主编教材《临床肿瘤学（clinical oncology）》，参编教材或专著多部。作为主要执笔人或参与者制定了多项国家级的乳腺癌诊疗相关指南。在国内外期刊以第一作者或通讯作者发表论文多篇， 其中近年以来以第一作者或通讯作者于JAMA、JCO、STTT、CANCER COMMUNICATIONS 等杂志发表SCI论文多篇。作为主要研究者牵头发起多中心临床研究30多项，其中包括I期临床试验6项目，Ⅱ、Ⅲ期大型多中心临床试验多项。黄嘉佳主任医师、硕士导师、医学博士从事乳腺癌临床工作，作为项目负责人承担国家自然、广东省自然科学项目、中山大学肿瘤防治中心优秀人才计划项目等课题多项，参加多项国际多中心新药注册临床试验。曾先后在南瑞士肿瘤研究所、加州大学圣地亚哥分校Moores Cancer Center从事访问学者进修。以第一作者或共同第一作者发表SCI论文多篇，其中包括《Annals of Oncology》、《Journal of the National Cancer Institute》、《Clinical Cancer Research》《Autophagy》等。中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专业委员会副主任委员中国女医师协会第二届乳腺专业委员会常务委员广东省医疗行业协会乳腺肿瘤内科管理分会副主任委员广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会青年委员会常务委员广东省抗癌协会分支华南乳腺癌临床研究协作组委员材料编码：CN-20250624-00009。本资料仅供医疗卫生专业人士参考，请勿向非医疗卫生专业人士发放（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声 明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

点击蓝字 关注我们引用本文：黎立喜,刘姝宁,李巧佴,等. 早期乳腺癌辅助强化治疗策略[J]. 中国医学前沿杂志（电子版）,2025,17(04):7-11.作者：黎立喜，刘姝宁，李巧佴，李凤娟，马飞 (国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤内科，北京 100021)通信作者：马飞 E-mail:drmafei@126.com摘要：辅助强化治疗在早期乳腺癌的治疗中逐渐展现出重要作用，尤其适用于高复发风险和新辅助治疗后未达到病理完全缓解的患者。该策略通过延长治疗周期、引入新药物或采用多重治疗手段，进一步降低疾病复发风险，提高治愈率。近年来，三阴性乳腺癌、激素受体阳性乳腺癌和人表皮生长因子受体阳性乳腺癌的强化治疗方案，如卡培他滨、周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂及双靶治疗等，显示了良好的临床疗效和可控的安全性。此外，针对乳腺癌遗传易感基因突变患者的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的应用也获得了积极成果。未来，随着治疗策略的不断优化，辅助强化治疗将为早期乳腺癌患者带来更多获益。本文将综述不同分子分型早期乳腺癌，如三阴性乳腺癌、激素受体阳性乳腺癌、人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌以及其他特殊类型的乳腺癌的辅助强化治疗策略，期望有助于提高临床对早期乳腺癌治疗效果。关键词：乳腺癌；早期；辅助强化治疗；不同分子分型早期乳腺癌的治疗策略随着对肿瘤生物学特征的深入了解和临床试验的推进不断演变。辅助强化治疗指的是在标准治疗(新辅助治疗及辅助治疗)基础上，通过增加药物剂量、延长治疗周期、添加新型药物或多种药物联合等更积极的治疗手段，进一步降低疾病复发风险、提高治愈率的治疗策略。该方法通常应用于具有高复发风险，以及对新辅助治疗反应不佳的患者群体。近年来，辅助强化治疗在降低复发风险、改善患者预后方面显示出显著的潜力。本文将综述不同分子分型早期乳腺癌，包括三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)、激素受体(hormone receptor，HR)阳性乳腺癌、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)阳性乳腺癌以及其他特殊类型的乳腺癌的辅助强化治疗策略。1三阴性乳腺癌的强化策略由于缺乏雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)和HER2，TNBC往往具有较差的预后[1]。新辅助治疗通过减少肿瘤负荷、降低肿瘤分期，能进一步提高保乳率和根治性切除率，同时还能预测肿瘤对药物的敏感性。新辅助治疗能显著改善局部晚期乳腺癌患者的无病生存(disease free survival，DFS)期和总生存(overall survival，OS)期，已成为其主要治疗手段。新辅助治疗后达到病理完全缓解(pathological complete response，pCR)的通常显示出良好的预后，而未达到pCR的患者往往面临着更高的复发风险和较差的预后，尤其是在TNBC和HER2阳性乳腺癌中[2,3]。由于初诊分期晚、有淋巴结转移及新辅助治疗后未到达pCR的TNBC具有高复发风险[4]，其术后辅助治疗如何做加法也是一直被探索的临床问题。卡培他滨作为一种口服化疗药物，在多项临床试验中已被证实能够显著改善TNBC患者的预后。无论是基于标准治疗的联合应用，还是在标准治疗完成后作为强化治疗，卡培他滨都展现出降低复发风险、提高生存率的潜力[5,6,7]。CREATE-X是一项Ⅲ期随机对照临床试验，该研究纳入接受标准新辅助化疗后未达到pCR的TNBC乳腺癌患者，给予卡培他滨(1000 mg/m2体表面积，2次/d，连续服用14d，休息7d，共21d为1个周期)强化辅助治疗6～8个周期，评估是否能改善生存。研究结果显示，与安慰剂对照组相比，卡培他滨组的DFS率(69.8%比56.1%)和OS率(78.8%比70.3%)均得到了显著改善[6]。SYSUCC-001研究进一步证实，在接受标准辅助治疗的早期乳腺癌中，与对照组相比，卡培他滨(650 mg/m2体表面积，2次/d)维持治疗1年，5年DFS率绝对值提高了10%[5]。该研究采用的是低剂量、高频次的节拍化疗给药方式，这项研究中超过90%的患者按计划完成了1年的给药。而且不良反应发生率较传统给药方式显著降低，主要不良事件为手足综合征，但以1～2级为主[5,6]，患者的高依从性也从侧面证实了治疗的相关不良反应耐受性良好。目前国内外指南推荐，不同分子分型乳腺癌的新辅助或辅助化疗，均选择含蒽环类和/或紫杉类药物为主的方案[8,9]。蒽环和紫杉类药物能促进甲状腺素磷酸化酶(thymidine phosphorylase，TP)表达上调，而TP能进一步促使卡培他滨转化成具有活性的5-氟尿嘧啶，从而提高卡培他滨的疗效[10]。此外，氟尿嘧啶类抗代谢药物的半衰期短，具有时间依赖性，持续静脉输注或口服给药抗肿瘤作用更强。因此，在标准治疗基础上，卡培他滨持续给药辅助强化治疗能进一步改善具有高复发风险及新辅助治疗未达到pCR的TNBC患者的预后。免疫治疗在实体瘤治疗中的应用近年来取得了显著进展，在TNBC的新辅助和辅助强化治疗中也显示出一定的潜力。KEYNOTE-522研究结果显示，帕博利珠单抗联合化疗的pCR率达到64.8%，且在术后继续进行免疫辅助强化治疗能进一步改善DFS，帕博利珠单抗联合化疗组的3年DFS率可达到84.5%，显著高于单独化疗组的76.8%[11,12]。亚组分析结果提示，帕博利珠单抗联合化疗在不同亚组中均显示出良好的治疗效果，但在淋巴结阳性和PD-L1阳性人群中获益更明显[11,12]。2激素受体阳性乳腺癌的强化策略辅助内分泌治疗是HR阳性HER2阴性早期乳腺癌术后的标准治疗方法，能显著降低复发和死亡风险，但仍有约20%的患者会出现复发转移 [13]。因此，针对高复发风险的HR阳性HER2阴性早期乳腺癌，如何优化辅助治疗策略，以进一步降低复发风险是亟待解决的临床问题。目前已有研究证实，内分泌辅助强化治疗，包括标准内分泌治疗联合周期蛋白依赖性激酶4(cyclin-dependent kinase 4，CDK4)/周期蛋白依赖性激酶6(cyclin-dependent kinase 6，CDK6)抑制剂，以及延长内分泌治疗给药时间能降低复发转移风险和改善预后[14,15,16]。5年常规标准辅助内分泌治疗后是否需要延长治疗时间以及延长的时间范围一直是存在争议的。ATLAS研究[14]、aTTom研究[15]和MA.17R研究[17]证实，他莫昔芬或芳香化酶抑制剂辅助治疗时间延长至10年可提高DFS率。但也有研究显示，延长内分泌治疗至10年没有进一步获益，反而增加不良反应的发生风险。IDEAL研究[18]显示在标准5年内分泌标准治疗后，来曲唑治疗5年与2.5年相比，并不能改善DFS期和OS期，在所有亚组中均没获得阳性结果。ABCSG-16研究是一项前瞻性多中心、随机、对照、开放标签Ⅲ期临床试验[19]。这项研究显示，在绝经后、HR阳性乳腺癌患者中，完成5年内分泌治疗后，延长2年阿那曲唑辅助治疗与延长5年阿那曲唑治疗的DFS和OS相当，但延长5年阿那曲唑骨折风险增加40%[19]。大多数指南推荐高复发风险的患者延长内分泌治疗的时长，但基于目前的循证医学证据显示，7～8年的内分泌治疗能给高复发风险人群带来最大的获益，同时能减少不良反应事件的发生。卵巢功能抑制(ovarian function suppression，OFS)在HR阳性乳腺癌辅助强化治疗中的作用已被多项临床试验证实。SOFT研究对比了单独使用他莫昔芬与他莫昔芬联合OFS治疗，结果显示联合OFS能显著降低复发风险和延长OS期[20]，特别是在年龄小于35岁的高危患者中表现尤为突出[21]。TEXT研究进一步验证了OFS联合依西美坦的优越性，其DFS期显著优于单独使用他莫昔芬或OFS联合他莫昔芬的治疗方案[22]。上述研究表明，内分泌联合OFS治疗能进一步改善HR阳性乳腺癌的预后。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在晚期乳腺癌中也展现出良好的疗效，实现了HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌一线治疗的中位无进展生存时间超过24个月。因此，研究者们也探索了其在早期乳腺癌辅助强化治疗中的潜力。MonarchE研究是首个Ⅲ期临床证实了CDK4/6抑制剂联合标准内分泌治疗对高危HR阳性、HER2阴性早期乳腺癌辅助治疗价值的研究[16]。研究表明，与单纯内分泌治疗相比，阿贝西利的加入显著延长了患者的无浸润性疾病生存时间(invasive disease free survival，iDFS)[16]。NATALEE研究(NCT03701334)评估了瑞波西利联合内分泌治疗在HR阳性、HER2阴性早期乳腺癌患者中的疗效，该研究结果显示，瑞波西利显著延长了iDFS，尤其是在高危亚组患者中[23]，进一步验证了CDK4/6抑制剂在早期乳腺癌辅助强化治疗中的潜力。但在PALLAS研究中，哌柏西利联合内分泌治疗在Ⅱ～Ⅲ期HR阳性HER2阴性乳腺癌中的应用未能显示出显著的iDFS获益[24,25]。当然，这与MonarchE、NATALEE和PALLAS研究对高危人群的定义存在差异有关。MonarchE研究纳入人群为≥4枚阳性腋窝淋巴结或1～3枚阳性腋窝淋巴结并具有以下情况之一：组织学分级3级、肿瘤大小≥5 cm、Ki-67增殖指数≥20%。而NATALEE研究入组人群相对更加广泛，其中包括全部的N 1期患者和部分合并高危因素的N 0期患者(G3，或G2伴以下高危因素之一：Ki-67增殖指数≥20%或基因检测为高风险)。这也导致对CDK4/6抑制剂辅助强化治疗的适用人群存在争议，尤其是对于N 0期合并有其他复发高危因素的患者。但我们可以从NATALEE分层分析结果中看到，在Ⅱ期(包括所有N 0期和部分N 1期)患者中，瑞波西利组较安慰剂组的iDFS并没有显著差异。而PALLAS研究的亚组分析显示，无论是ⅡA期还是ⅡB～Ⅲ期的乳腺癌患者，哌柏西利并未改善这些患者的结局[24]。整体而言，对于N 0期或N 1期不合并其他危险因素的患者选择CDK4/6抑制剂进行辅助强化治疗获益有限，需要慎重考虑。此外，辅助强化治疗的疗效，不仅受治疗药物本身特性影响，入组人群、治疗周期、用药模式也很关键。因此，一项临床试验要取得阳性结果，研究设计要综合权衡上述因素。此外，OlympiA研究还纳入了淋巴结转移数量≥4枚或临床和病理分期加上ER和核分级评分>3分的HR阳性HER2阴性乳腺癌患者，亚组结果显示奥拉帕利较安慰剂组同样有iDFS和OS获益趋势[26]。随着医学技术发展，HR阳性乳腺癌的辅助强化治疗手段越来越多，但不同治疗方案缺乏头对头比较，如何取舍将是未来研究的重点。3人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌的强化策略HER2阳性乳腺癌由于其较高的侵袭性和复发率，一直是预后不良的亚型。各种创新靶向药物的研发上市用于临床治疗，尤其是联合治疗策略的应用，显著降低了HER2阳性乳腺癌复发的风险。APHINITY研究确立了曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶治疗成为高复发风险早期HER2阳性乳腺癌患者标准治疗方案的地位，尤其对伴有淋巴结转移的患者能带来DFS显著获益[27]。奈拉替尼作为一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，能够在曲妥珠单抗治疗后的维持阶段提供额外的疗效[28]，但是伴随着双靶向治疗的使用，奈拉替尼是否能进一步获益还需要探索。恩美曲妥珠单抗(trastuzumab emtansine，T-DM1)是首个获批应用于晚期乳腺癌的抗体药物偶联物，KATHERINE研究[29]对T-DM1辅助强化治疗HER2阳性乳腺癌进行了探索。该研究比较了新辅助治疗后仍有残留浸润性病灶的早期HER2阳性乳腺癌患者随机接受T-DM1与曲妥珠单抗的辅助治疗的疗效，结果显示T-DM1组在IDFS方面有显著改善，复发或死亡风险降低了50%。该试验重新定义了对于新辅助治疗后未达到pCR的HER2阳性乳腺癌患者的辅助治疗策略。4其他特殊类型的强化策略乳腺癌遗传易感基因(breast cancer susceptibility gene，BRCA)致病或可能致病胚系突变在乳腺癌整体人群中的频率约占5%，但合并乳腺癌家族史、TNBC或早发性乳腺癌的人群突变频率会明显提高[30]。携带BRCA突变的乳腺癌患者在聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(polyADP-ribose polymerase，PARP)抑制剂获批上市前，只能通过常规随访检查进行监测，并没有针对性的辅助强化治疗策略降低此类患者的复发转移和对侧乳腺癌发生风险。OlympiA Ⅲ期临床试验显示，HER2阴性、BRCA胚系突变的高复发风险早期乳腺癌患者，在完成(新)辅助治疗以及局部治疗后，接受奥拉帕利治疗1年，与安慰剂相比可以显著延长iDFS，分别为85.9%和77.1%，奥拉帕利还能降低32%的死亡风险[26]。OlympiA研究展示了PARP抑制剂在基因突变相关的早期乳腺癌辅助治疗中的潜力，进一步强调了精准治疗在高风险患者中的重要性。但对于新辅助治疗未达到pCR的TNBC，同时合并BRCA，如何去选择后续辅助强化治疗目前仍存在争议。但对于术前使用免疫治疗的患者，可以考虑免疫治疗与卡培他滨或奥拉帕利联合使用。对于免疫治疗、PARP抑制剂以及卡培他滨的选择，可根据患者新辅助或辅助治疗阶段的治疗疗效及不良反应，结合患者的个体情况，多因素权衡评估，尽可能在降低复发风险的同时，把控好治疗相关的不良反应，以提高用药依从性及改善患者的生活质量。5正在研究中的辅助强化临床试验近年来，随着乳腺癌治疗模式的不断进步，越来越多的强化治疗方案开始进入临床试验阶段，特别是结合新兴的分子靶向药物和免疫治疗策略。这些临床试验入组的人群主要为具有高复发风险或新辅助治疗未达到pCR的患者，且覆盖了不同分子分型的乳腺癌，如靶向滋养层细胞表面抗原2的Dato-DXd联合度伐利尤单抗治疗新辅助治疗后未达到pCR的TNBC患者的Ⅲ期临床试验(TROPION)、高风险早期TNBC术后辅助治疗阶段加入吉西他滨和顺铂的联合治疗(BCTOP-T-A01)、口服选择性ER降解剂在HR阳性乳腺癌辅助治疗中的应用(CAMBRIA-1)、吡咯替尼在HER2阳性乳腺癌中的辅助强化治疗(PERSIST)，以及德曲妥珠单抗对比T-DM1新辅助治疗后未达到pCR的HER2阳性乳腺癌患者的研究(DESTINY-Breast05)。期待上述研究会有更多的阳性结果，可以进一步降低乳腺癌复发风险，提高早期乳腺癌治愈率。6总结早期乳腺癌的辅助强化治疗正在迅速发展，涵盖了从TNBC到HR阳性、HER2阳性等不同分子分型，以及针对特定基因改变的个体化治疗。随着乳腺癌分子生物学研究的深入和抗肿瘤新药的加速上市，早期乳腺癌的辅助强化治疗将迎来更多创新的药物和策略。个体化治疗的未来将更加注重根据肿瘤特征和患者情况制定最优的治疗方案，以期进一步提高患者的生存率和生活质量。参考文献[1] 李嘉琪，栾瑾微，张玉等. 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