FUTURE Platform Trial - A Phase II Platform Trial of Futibatinib in Combination With (Chemo)Immunotherapy in Colorectal Cancer and Other Solid Tumor Entities

The FUTURE trial is a prospective, multicentre, exploratory, open-label phase II platform trial. Its goal is to evaluate the efficacy, feasibility and safety of futibatinib combined with immunotherapeutic, targeted or chemotherapeutic agents in colorectal and other solid tumors and to additionally identify biomarkers that correlate with clinical outcome.

开始日期2025-06-01

申办/合作机构-

NCT06263153

/ Recruiting临床2期IIT

A Phase II Trial of Futibatinib in Combination With Durvalumab (MEDI4736) Administered to Cisplatin-Ineligible Patients With Muscle-Invasive Bladder Cancer Before Cystectomy

This phase II trial tests how well the combination of futibatinib and durvalumab given before cystectomy works in treating patients with muscle-invasive bladder cancer (MIBC) who are ineligible for cisplatin-based therapy. Cisplatin-based therapy is the standard of care for patients with MIBC. However, many patients cannot receive standard therapy due to poor renal function, peripheral neuropathy, poor functional status, or clinically significant heart failure. Futibatinib may stop the growth of tumor cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth. Durvalumab is a monoclonal antibody that may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. Radical cystectomy is a surgery to remove all of the bladder as well as nearby tissues and organs. Giving futibatinib in combination with durvalumab before surgery may be an effective treatment option for patients with MIBC who are ineligible for cisplatin-based therapy.

开始日期2024-12-30

申办/合作机构

Ohio State University Comprehensive Cancer Center

[+1]

CTIS2024-512217-40-00

/ Recruiting临床2/3期

An Open-label, Rollover Study of Futibatinib in Patients Previously Enrolled in an Antecedent Futibatinib Study - TAS-120-404

开始日期2024-10-21

申办/合作机构

Taiho Oncology, Inc.

100 项与福巴替尼相关的临床结果

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100 项与福巴替尼相关的转化医学

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100 项与福巴替尼相关的专利（医药）

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145

项与福巴替尼相关的文献（医药）

2025-09-01·JOURNAL OF PHOTOCHEMISTRY AND PHOTOBIOLOGY A-CHEMISTRY

Adopted green spectrophotometric determination of futibatinib based on diazo coupling with 1-naphthol and assisted computational calculations

作者: Abdelazim, Ahmed H. ; Alaqel, Saleh l. ; Abduljabbar, Maram H. ; Alnemari, Reem M. ; Almalki, Atiah H. ; Alqahtani, Arwa S.

Futibatinib, a potent fibroblast growth factor receptor inhibitor, received US approval on Sept. 30, 2022, for treating breast, esophageal, and lung cancers by reducing cell viability.A new spectrophotometric method has been developed to accurately quantify this drug with the use of computational tools and matching environmentally friendly (green) principles. 1-Naphthol was found to be the best reagent for diazo-coupling of futibatinib based on the d. functional theory calculationsThe exptl. process involves diazo coupling futibatinib with sodium nitrite to produce a diazonium ion, which then interacts with 1-Naphthol to develop a red-colored chromogen complex.At 514 nm, the resultant complex displays defined measurable quant. absorption peaks.A number of elements that affect the diazotization were researched in order to optimize the process.The method exhibited excellent linearity within the range of 1-12 μg/mL (r2 = 0.9996), with limits of detection and quantification at 0.10 μg/mL and 0.30 μg/mL, resp.It also demonstrated high accuracy (99.32 %) and precision (%RSD < 1).The proposed method has a greener profile, scoring 0.69 compared to 0.48 for previously reported UPLC-MS/MS methods, offering reduced waste, shorter anal. times, and lower energy consumption.Addnl., it is more cost-effective and environmentally sustainable, making it a viable choice for both pure and pharmaceutical applications.

2025-07-01·PHARMACOLOGICAL RESEARCH

Orally effective FDA-approved protein kinase targeted covalent inhibitors (TCIs): A 2025 update

Review

作者: Roskoski, Robert

Because aberrations of protein kinase activity play causal roles in several human diseases, this family of enzymes is one of the most important drug targets of the 21st century. Of the 88 protein kinase antagonists that are approved by the FDA, eleven of them form irreversible covalent complexes with their target enzymes. The clinical efficacy of ibrutinib, a Bruton tyrosine kinase blocker, in the treatment of mantle cell lymphoma following its 2013 approval helped to overcome a general bias against the development of irreversible drug inhibitors. Other approved targeted covalent inhibitors include acalabrutinib and zanubrutinib, which also block Bruton tyrosine kinase. Afatinib, dacomitinib, lazertinib, mobocertinib, and osimertinib inhibit members of the epidermal growth factor receptor family (ErbB1/2/3/4) and are used in the treatment of non-small cell lung cancers. Neratinib inhibits ErbB2 and is used in the management of ErbB2/HER2-positive breast cancer. Futibatinib blocks the fibroblast growth factor receptor family and is prescribed for the treatment of cholangiocarcinoma while ritlecitinib, which inhibits JAK3, is used in the management of alopecia areata. The eleven drugs considered in this review have a common mechanism of action involving the addition of a protein cysteine thiolate anion (proteinS:) to an acrylamide or an acrylamide-like derivative producing a thioether. The development of targeted covalent inhibitors is gaining acceptance as a valuable component of the medicinal chemist's toolbox and has made a significant impact on the development of protein kinase antagonists and receptor modulators.

2025-04-01·MOLECULAR DIVERSITY

Targeting AFP-RARβ complex formation: a potential strategy for treating AFP-positive hepatocellular carcinoma

Article

作者: Dev, Radul R ; Soman, Sowmya ; Banjan, Bhavya ; Raju, Rajesh ; Vishwakarma, Riya ; Kalath, Haritha ; Rehman, Niyas ; Revikumar, Amjesh ; Kumar, Pankaj ; Abhinand, Chandran S ; Ramakrishnan, Krishnapriya

Alpha-fetoprotein (AFP) is a glycoprotein primarily expressed during embryogenesis, with declining levels postnatally. Elevated AFP levels correlate with pathological conditions such as liver fibrosis, cirrhosis, and hepatocellular carcinoma (HCC). Recent investigations underscore AFP's intracellular role in HCC progression, wherein it forms complexes with proteins like Phosphatase and tensin homolog (PTEN), Caspase 3 (CASP3), and Retinoic acid receptors and Retinoid X receptors (RAR/RXR). RAR and RXR regulate gene expression linked to cell death and tumorigenesis in normal physiology. AFP impedes RAR/RXR dimerization, nuclear translocation, and function, promoting gene expression favoring cancer progression in HCC that provoked us to target AFP as a drug candidate. Despite extensive studies, inhibitors targeting AFP to disrupt complex formation and activities remain scarce. In this study, employing protein-protein docking, amino acid residues involved in AFP-RARβ interaction were identified, guiding the definition of AFP's active site for potential inhibitor screening. Currently, kinase inhibitors play a significant role in cancer treatment and, the present study explores the potential of repurposing FDA-approved protein kinase inhibitors to target AFP. Molecular docking with kinase inhibitors revealed Lapatinib as a candidate drug of the AFP-RARβ complex. Molecular dynamics simulations and binding energy calculations, employing Mechanic/Poisson-Boltzmann Surface Area (MM-PBSA), confirmed Lapatinib's stability with AFP. The study suggests Lapatinib's potential in disrupting the AFP-RARβ complex, providing a promising avenue for treating molecularly stratified AFP-positive HCC or its early stages.

项与福巴替尼相关的新闻（医药）

2025-06-27

·PRNewswire

TransThera Publishes Translational Studies of Tinengotinib (TT-00420) against Cholangiocarcinoma on Annals of Oncology

NANJING, China and GAITHERSBURG, Md., June 27, 2025 /PRNewswire/ -- TransThera Sciences Inc. ("TransThera") announced that the translational studies of tinengotinib in CCA with acquired resistance to FGFR inhibitors were published in Annals of Oncology (IF 56.7). Dr. Peng Peng, Vice President at TransThera, serves as the co-first author. CCA is an aggressive bile duct cancer often driven by FGFR2 fusion and rearrangement, which are targetable with inhibitors like pemigatinib and futibatinib. However, resistance frequently develops due to acquired FGFR2 mutations. In this paper, multimodal analyses led to a model characterizing the biology of acquired resistance, informing the rational design of next-generation FGFR inhibitors. Novel FGFR inhibitors should be small, high-affinity, and capable of binding to active form of FGFR. The article discloses for the first time the co-crystal structure of tinengotinib with the FGFR2 kinase domain of its unique binding mode, in addition to kinetic studies to illustrate its higher affinity compared to first-generation FGFR inhibitors, in vitro and in vivo activities against clinically acquired FGFR2 resistance mutations, as well as a case report to demonstrate its clinical efficacy. These data demonstrated that tinengotinib is a second-generation FGFR inhibitor meeting all the aforementioned criteria. Dr. Lipika Goyal, the Director of Gastrointestinal Oncology at the Stanford Cancer Center, who is the principal investigator of the study and correspondence author of the paper, stated, "The study represents a comprehensive analysis of acquired resistance to FGFR inhibitors using circulating tumor DNA, biopsy, rapid autopsy, pharmacokinetic, and in vitro and in vivo data, It represents the largest collection of primary patient data on acquired FGFR resistance, with analysis of nearly 500 clinical samples. Research in rare cancers like CCA relies on the collective efforts of numerous teams working together, and we highly appreciated the translational studies of tinengotinib by TransThera, which validated the principles of developing next-generation FGFR inhibitors highlighted in this publication. We believe this study will be a substantial contribution to the field that will advance our understanding of acquired resistance to FGFR inhibitors." "We are delighted that TransThera's discovery be part of the fundamental research in the field of overcoming FGFR refractory. Currently tinengotnib is undergoing a pivotal phase 3 study globally and we hope to bring novel treatment option to CCA patients", commented by Dr. Peng from TransThera. About Tinengotinib Tinengotinib is an internally discovered, global phase III multi-kinase inhibitor that exerts antitumor effects by targeting FGFRs and VEGFRs, mitotic kinases Aurora A/B and Janus kinases (JAK). Ongoing clinical trials in the US and China have revealed the potential of tinengotinib to be efficacious in various solid tumors. It was granted the Orphan Drug Designation(ODD) and Fast Track Designation(FTD) by the FDA for the treatment of CCA, the Breakthrough Therapy Designation (BTD) by NMPA in China, the Orphan Drug Designation(ODD) for the treatment of biliary tract cancer by EMA. About TransThera TransThera is a clinical demand-oriented, registrational clinical-stage biopharmaceutical company focusing on discovering and developing innovative small molecule therapies for oncology, inflammatory and cardiometabolic diseases. Further aided by in-depth study of translational medicine and drug design, TransThera aims to develop first-in-class or best-in-class drug candidates strategically positioned to meet urgent clinical needs on a global scale. For more information, please visit Forward-looking statements This news contains forward-looking statements that involve risks, uncertainties, and assumptions. If risks or uncertainties ever materialize or the assumptions prove incorrect, our actual results may differ from those expressed or implied by such forward-looking statements. All statements other than statements of historical facts could be deemed forward-looking, including, but not limited to, any statement of the plans, strategies, and objectives of management for future operations, including but not limited to our clinical development and commercialization plans; any projections of financial information; any statements about historical results that may suggest trends for our business; any statements of expectation or belief regarding future events, potential markets or market size, technology developments, our product pipeline, clinical data, results or practices or the implications thereof, enforceability of our intellectual property rights, competitive strengths or our position within the industry; and any statements of assumptions underlying any of the items mentioned. SOURCE TransThera Sciences (Nanjing) Inc. 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孤儿药快速通道临床3期突破性疗法

2025-06-26

·汇聚南药

药捷安康，药界南哥

“苏超”联赛正如火如荼地进行着，人们津津乐道地讨论着谁才是真正的“南哥”，谁会成为“十三妹”。在今年的另一个赛场上，港股18A的IPO也是不逞多让，截至今年6月份，已有6家生物科技公司通过18A的规则登陆港股，打破了去年全年4家的数量。而在这6家生物科技公司里，全球总部位于南京的药捷安康，以IPO当天高达78.71%的涨幅，成为小分子企业里涨幅最高的企业，是当之无愧的“南哥”。 “南哥”药捷安康取得如此佳绩，靠的是遍布全球的开发足迹、扎实的理论基础、全球性的创新能力以及具有非凡潜力的市场空间。1. 遍布全球2. 扎实创新3. 潜力非凡4. 结语遍布全球作为药捷安康首款进入到关键性临床和注册性临床的候选药物，多靶点激酶抑制剂Tinengotinib/TT-00420的3期国际多中心临床试验地点遍布亚太和欧美地区，包括美国、韩国、英国、欧盟八国及台湾。只有对自身产品竞争力具有很强烈的信心，才会去美国那边开展3期临床试验。而美国高额的支付能力也让药企具有丰厚的回报。同样在美国那边开展3期临床试验的中国小分子企业，如百济神州、和黄医药、亚盛医药、和誉医药等，他们后续通过自建商业化团队或BD的方式，将自身产品的商业价值最大化，同时也给公司的股价带来不错的回馈。除此之外，拥有出色自研能力的药捷安康，也受到来自亚太地区其他药企的青睐。2020年8月，药捷安康将处于临床前阶段VAP-1抑制剂TT-01025的全球权益（除大中华区和日本）license out给韩国LG Chem公司；2020年10月，与日本的帝人公司就苗头/先导化合物进行合作开发，全球权益共同承担（除大中华区和日本）；2023年7月，与日本EA Pharma公司就炎症和代谢疾病领域的新靶点进行合作开发。扎实创新硬核的产品竞争力和备受同行青睐的研发能力，离不开药捷安康新颖的基础研究、扎实的临床研究和全球领先的开发能力。Tinengotinib是药捷安康基于内部识别出的一种新型分子骨架而开发出来的药物，这种全新药物没有任何可供参考的开发路径，与FGFR具有独特的结合模式和高亲和力，能够克服多重抗药突变。新颖的机制。Tinengotinib结构中不含infigratinib、futibatinib和pemigatinib共有的庞大的二甲氧基苯基部分。FGFR2的共晶体结构证实其不会延伸至后口袋。Tinengotinib与FGFR2的铰链区产生3个氢键（上一代FGFR抑制剂则产生1-2个），从而促成与FGFR的更高亲和力。相较于infigratinib，Tinengotinib表现出快速结合和非常缓慢解离的结合动力学，与靶点的结合强度较上一代FGFR抑制剂高近两个数量级。Tinengotinib的作用机制（来源：药捷安康招股书）扎实的临床研究。截止2023年9月26日，共有350名实体瘤患者接受Tinengotinib单药治疗，包括295名美国患者及55名中国患者。大量的早期临床积累的患者数据让Tinengotinib开展3期注册性临床试验时会更加从容，并且还有大量的美国患者，更加真实地反映美国地区情况，降低在美国开展3期临床的风险。最为关键的是，如此扎实的临床研究，在对外BD谈判的时候会掌握更多的话语权，杜绝了买方对China-only药物数据的担忧。全球领先的开发能力。Tinengotinib在胆管癌领域，是世界首个且唯一已进入注册临床阶段治疗FGFR抑制剂复发或难治性胆管癌患者的研究药物；在mCRPC（转移性去势抵抗性前列腺癌）领域，Tinengotinib是全球首个和唯一一个可能同时抑制FGFR/JAK通路，且针对mCRPC有临床疗效证据的研究药物。其他管线的差异化竞争优势，如AXL/FLT3抑制剂TT-00973、非共价可逆BTK抑制剂TT-01488、S1P1调节剂TT-01688、PDE9抑制剂TT-00920和VPA-1抑制剂TT-01025等，归纳总结在下面这张表格里。药捷安康管线布局（丰硕创投整理）潜力非凡Tinengotinib——进度领先，BD价值上限高2024年12月，Relay Therapeutics公司以5亿美元的总价格把FGFR2抑制剂Lirafugratinib的全球权益卖给了Elevar Therapeutics，Lirafugratinib最领先的适应症是FGFR2驱动的胆管癌。2023年，Leerink Partners曾预测Lirafugratinib非胆管癌的销售峰值约为11亿美元。从这两则消息看出，在胆管癌和mCRPC适应症上都具有领先性的Tinengotinib，它未来的BD价值和商业化价值已经具备一定可预见性了，相信随着临床工作的进一步推进，离兑现那一天也不远了。而且在mCRPC适应症上，Tinengotinib与目前已获批的用于治疗mCRPC的小分子靶向疗法，如雄激素受体拮抗剂、雄激素受体抑制剂或PARP抑制剂都不一样，Tinengotinib通过抑制FGFR/JAK通路，破坏并逆转前列腺癌的谱系可塑过程，阻断谱系可塑性已成为mCRPC治疗的焦点，使得药捷安康成为“谱系重塑第一股”。最后必须重点提出来的是，Tinengotinib联合康方生物的卡度尼利/依沃西治疗晚期肝癌，是有望让Tinengotinib实现弯道超车，拿下并成为潜在最佳的肝细胞癌一线疗法。在晚期肝细胞癌系统治疗中，靶向+免疫联合治疗逐渐成为主流，且多靶点联合是突破靶向+免疫联合治疗瓶颈的重要思路。此前探索性研究中，卡度尼利和依沃西相关疗法治疗肝细胞癌均展现了优于PD-1/PD-L1单抗疗法的研究数据。药捷安康与康方生物的这项联合疗法合作始于2025年3月份，并且这一轮IPO的基石投资者里有康方生物，反映了康方生物对这项合作，对药捷安康的长期看好。TT-01488——高选择性低毒性，市场空间巨大对于非共价可逆BTK抑制剂TT-01488，同类进度最快的竞品Pirtobrutinib于2023年获得美国FDA批准上市，上市后第二年2024年的销售达到了3.37亿美元，最新的2025年第一季度的销售为0.92美元，同比增长85%，处于高速增长阶段，GlobalData团队在2024年预测其在白血病领域的销售峰值或可达到30亿美元，市场空间巨大。TT-01488最新的初步临床数据显示，在7名MCL/WM/MZL的患者中，ORR为100%（7/7），以及其对EGFR和Tec家族蛋白的高选择性所带来的潜在更好的耐受性，相信其在未来如此大的市场空间里，能够占据不小的份额。TT-01688——高活性高选择性低毒性，潜在国内10亿品种作为国内首款潜在用于治疗炎症性肠病的伊曲莫德，中国药监局于2024年12月受理了上市申请，云顶新耀公司估计其销售峰值为20亿人民币。而拥有更高活性、更高选择性、更低毒性、低药物相互作用且进度排在国内第二梯队的TT-01688，在国内市场空间超过20亿元的前提下，是有可能成为10亿元品种的。TT-01688的选择性（来源：药捷安康招股书）结语成立于2014年的药捷安康，在当时正处于中国创新药黄金发展的1.0阶段，每隔1到2年就能完成一轮融资，平均每年有2个推进到IND阶段的管线，更是在2021年7月份完成了D轮融资，融资额达到了6.43亿人民币，投后估值去到了43.29亿人民币。然而中国创新药的行情在2021年下半年开始急转直下，进入了漫长的4年熊市阶段，药捷安康也开启了4年4次申报IPO之旅。分别于2021年8月申报港交所，2022年10月筹备科创板，2024年6月申报港交所以及这次在2024年12月成功申报港交所。这次药捷安康成功登陆港交所，并在IPO首日拿下不错的涨幅，港股IPO行情逐渐有起色是一个原因，但更大的驱动因素还在于药捷安康在过去4年资金紧张的熊市期间，狠修“内功”，Tinengotinib于2023年7月获得了中国药监局的突破性疗法认定，接着陆陆续续在全球各地获批开展3期临床试验，包括台湾、韩国、欧洲以及美国。无人扶我青云志，我自踏雪至山巅。试问一下，有几家港股18A生物科技公司，在IPO的时候，就已经独立在美国开展3期临床试验了？而且Tinengotinib的全球权益仍在药捷安康的手上，具有十分强烈的BD催化剂，在目前投资者翻遍全网去寻找潜在创新药BD漏网之鱼的时候，恰巧药捷安康是其中一条大鱼。喜欢我们文章的朋友点个“在看”和“赞”吧，不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~免责声明“汇聚南药”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请在留言栏及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。信息来源：丰硕创投往期推荐本平台不对转载文章的观点负责，文章所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示暗示的保证。

IPO引进/卖出临床3期

2025-05-15

·精准药物

共价药物典型药代动力学特征及案例分享

前言共价药物（covalent drug）是一类通过与靶标（通常是酶或受体）形成共价结合，从而抑制其生物功能的一类化合物。许多早期的共价药物是偶然发现的，它们通过结合活性位点来抑制酶的活性[1]。这些药物往往都含有丙烯酰胺、β-内酰胺等官能团，能与靶蛋白中特定的氨基酸残基形成共价键，发生不可逆或可逆的化学反应。因其特殊的作用机制，共价药物在某些方面表现出与传统小分子药物不同的药效学和药代动力学特征。共价药物因能与靶蛋白发生非平衡的共价结合，从而克服内源性底物的竞争，能够靶向不可成药靶点，延长药物的作用时间等多方面的优点而倍受关注，并已取得了巨大成功。如表1不完全统计，自2011年来，至少已有30款共价药物已被批准用于治疗癌症、胃肠道疾病、心血管疾病、感染等不同的疾病，引领了小分子药物研发的前沿。已上市及在研的共价药物主要靶向EGFR、BTK、FGFR2、KRAS及JAK3蛋白等。由于共价作用特殊的机制，其在药代动力学方面也表现出了与其他常规小分子药物不一样的特点，本文总结了共价药物这些特殊的药代特征，供研发人员参考。表1. 2011-2024年已上市共价药物（下滑查看更多）*于2024年4月退市注：共价弹头以红色标出。共价药物与蛋白发生共价结合共价药物与靶蛋白共价结合是发生药效的关键。除了与靶蛋白，共价药物还可能与其他蛋白发生共价结合，包括血液系统中的蛋白和组织蛋白如肝脏蛋白等。从而影响药物在体内的分布、代谢及可能产生的毒性。1共价药物与血清白蛋白（HSA）发生共价结合共价药物进入体内血液循环系统后，可能与血清白蛋白（HSA）发生共价结合。Wang等人[2]使用液相色谱-质谱联用（LC-MS）技术分析了来那替尼（neratinib，HKI-272）与HSA的结合产物并确定了结合位点。研究表明HSA的Lys190残基与来那替尼共价结合，发生迈克尔加成形成了来那替尼-HSA加合物。此外，当来那替尼-HSA加合物在pH 7.4的磷酸盐缓冲液中重新孵育18小时，来那替尼会逐渐游离出来，证明了来那替尼与HSA的共价结合具有缓慢的可逆性。图1. 来那替尼与血清白蛋白发生可逆的共价结合Paul A. Dickinson等人[3]发现奥希替尼（osimertinib）会与HSA发生不可逆的共价结合。不同浓度的奥希替尼（0.1、1、10和100 μM）分别与不同种属的血浆在37℃下孵育6小时以评价奥希替尼的稳定性。实验发现，与小鼠血浆、大鼠血浆、犬血浆、人血浆、HSA以及人源α1-酸性糖蛋白（AGP）相比，奥希替尼在人血浆和HSA的中的剩余百分比非常低（分别小于1%和15%，表2）。10 μM 14C标记的奥希替尼在37℃下与雄性大鼠血浆、人类（男性，n=3）血浆、磷酸盐缓冲液中的HSA（40 mg/mL）中进行孵育。在所有样品中，初始时间点测得的共价结合量≤1 pmol eq/mg蛋白质。随着时间的推移，蛋白共价结合物逐渐增加，在6小时孵育后，大鼠血浆、人类血浆和HSA的共价结合物的量分别达到159、196和158 pmol eq/mg蛋白，并且这些共价结合具有不可逆性，不同种属的血清白蛋白由于结构差异，形成共价结合物的程度不一样。表2. 在37℃孵育6小时后，不同浓度的奥希替尼在小鼠血浆、大鼠血浆、犬血浆、人血浆、HSA和人α1-酸性糖蛋白（AGP）中剩余百分比（%）索托拉西布（sotorasib）是一种首创的靶向KRASG12C的共价抑制剂，Upendra P. Dahal等人[4]通过与大鼠血液或血浆与索托拉西布体外共孵育实验，利用蛋白质组学技术证明了索托拉西布会与大鼠的血清白蛋白或大鼠血红蛋白发生共价结合形成共价结合物。Irene Vuu等人[5]对索托拉西布给药后的人体内血浆样品进行了蛋白质组学分析。结果表明，索托拉西布的会与HSA的137位的赖氨酸残基（lysine-137）发生共价结合。而布鲁替尼、来那替尼和奥希替尼与HAS的共价结合为190位的赖氨酸（lysine-190）残基。与血浆蛋白发生共价结合的直接影响是使用常规平衡透析实验测试血浆蛋白结合率的时候，获得低的回收率，进而导致游离分数fu值的可靠性低。除此以外，与血浆蛋白共价结合，很可能是某些共价药物的在体内的消除途径之一，具体在本文的2.2部分讨论。2共价药物与肝脏蛋白发生共价结合用3H标记的奥希替尼与人肝细胞共孵育，0和4小时与肝细胞蛋白形成共价结合物的量分别为16.7和693 pmol eq/mg蛋白[6]。3H标记的奥希替尼与大鼠肝细胞共孵育后，0和4小时与肝细胞蛋白形成共价结合物的量分别为10.9和228 pmol eq/mg蛋白（表3）。3H标记的奥希替尼与人肝细胞和大鼠肝细胞共同孵育后，共价结合分数分别为0.29和0.02。肝脏作为人体的主要代谢和解毒器官，与肝脏蛋白的共价结合可能导致肝脏毒性或免疫毒性。但迄今为止，在临床或临床前研究中没有发现表明奥希替尼或其代谢物与蛋白的共价结合与任何毒性相关，包括特异性肝脏毒性或免疫介导的毒性。表3. 奥希替尼在体外与人肝细胞和大鼠肝细胞形成共价结合物的情况共价药物的代谢和消除共价药物的代谢和消除与常规小分子药物有很多相似之处，比如都会发生CYP450介导的一相代谢。带有丙烯酰胺弹头的共价药物会与谷胱甘肽（GSH）或半胱氨酸形成共价结合物。会随着血清白蛋白共价加合物的新陈代谢而发生体内消除。01与谷胱甘肽/半胱氨酸形成加合物作为体内重要消除途径福巴替尼（futibatinib）是一种选择性、不可逆的成纤维细胞生长因子受体1-4（FGFR1-4）抑制剂，最近已获批用于治疗FGFR2重排阳性的胆管癌。I期临床研究评估了14C-福巴替尼在健康参与者（n=6）中单次口服20毫克剂量的物质平衡和代谢特征[7]。研究显示，血浆中最主要的代谢物是与半胱氨酸甘氨酸形成的结合物，占循环放射活性（CRA）的13%。在人体肝细胞的体外孵育实验中，14C-福巴替尼的代谢物包括去甲基福巴替尼的葡萄糖苷酸结合物和硫酸盐结合物，同时也包括与谷胱甘肽和半胱氨酸形成的结合物。这些数据表明，福巴替尼的主要代谢途径为O-去甲基化和谷胱甘肽结合。索托拉西布（sotorasib）的人体内代谢涉及非酶促的谷胱甘肽结合、γ谷氨酰转移酶（GGT）介导的谷胱甘肽加合物的水解，以及CYP450介导的氧化反应。健康男性受试者在服用单次口服720 mg剂量（含约1 μCi的[14C]-索托拉西布）后，检测器血浆中的代谢物[8]。研究表明，在血浆提取物中，半胱氨酸加合物和药物原型分别占总放射性的31.6%和22.2%。在血浆中检测到的索托拉西布-白蛋白加合物作为一种次要成分。另外，在人肝S9体外研究中表明，谷胱甘肽加合物的形成主要是通过非酶促迈克尔加成进行的。使用人肾S9并结合GGT酶特异性抑制剂的体外研究表明，GGT酶是将谷胱甘肽加合物转化为半胱氨酸加合物的主要酶。具体代谢途径如图2所示。图2. 索托拉西布在人体内的代谢途径[8]02共价药物随着白蛋白结合物的新陈代谢而清除在一项健康志愿者单次口服20 mg（0.037 MBq） [14C]-奥希替尼的临床试验中[6]，给药84天后，放射性总回收率占给药剂量的82%，粪和尿的回收率分别是67.8%和14.2%，表明奥希替尼主要通过粪便途径排泄。血浆中奥希替尼消除半衰期为61.2小时，而血浆总放射性半衰期是474小时，如图3所示。血浆总放射性的消除延迟是由于奥希替尼与人血浆蛋白发生共价结合所致。此外，从血浆中提取的放射性物质（8%）远低于粪便（70%），考虑到粪便样本中约有30%的放射性物质未被提取，推测这30%来自于血浆中奥西替尼与白蛋白的结合物或其代谢物，因此通过形成蛋白加合物排泄到粪便中是奥希替尼在体内的主要清除途径之一。图3. 健康男性志愿者单次口服[14C]-奥希替尼20mg后，血浆中奥希替尼的浓度-时间曲线图和血浆放射性-时间曲线图[6]表4总结了几个共价药物的体内主要代谢和清除途径[9]。来那替尼、吡咯替尼、达克替尼、依鲁替尼与常规小分子一样，其体内的主要清除途径是经过CYP450酶的代谢，阿法替尼与奥希替尼类似，其体内主要清除途径也是与血浆蛋白发生共价结合而消除。表4. 6个共价药物在人体内的主要清除途径[9]NR: 未报道。共价药物对CYP450酶的时间依赖性抑制据报道，大多数共价药物至少是一种人CYP酶的时间依赖性抑制剂[10]。Moghaddam MF等人对10个共价药物（阿比特龙、阿法替尼、波塞普韦、卡奈替尼、卡非佐米、达可替尼、来那替尼、依鲁替尼、特拉匹韦以及氨己烯酸）在5 μM浓度下对7种CYP酶（包括CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4/5）的可逆抑制和时间依赖性抑制（TDI）进行测试。实验结果显示，大多数共价药物对至少一种CYP酶亚型表现出时间依赖性抑制的潜力。根据已上市药物的申报资料披露情况，表5列出了近年获批的共价药物的TDI情况，9个共价药物均至少对某一亚型有TDI效应。药明康德DMPK已发表的公众号文章：共价药物体外时间依赖性抑制（TDI）数据分析和解读中详细分析了29个已上市的共价药物对CYP酶的TDI研究结果，并对体外TDI风险评估方法和数据解读提供了相关建议，欢迎参阅。对于具有潜在TDI效应的共价药物，在研发早期通过体外研究明确药物主要抑制的CYP450酶并获得相应的动力学参数，并结合人体PK数据可有效预测临床TDI的风险。表5. 近年上市的共价药物对人CYP酶的时间依赖性结果“Y”表示体外实验显示有TDI。“-”表示体外实验未显示TDI。共价药物的PK/PD关系对于传统小分子药物而言，需要将血药浓度维持在一定水平以维持药效作用。而共价药物与靶蛋白共价结合后，持续占据靶标活性位点而发挥药效，靶标活性的恢复周期取决于新的靶标蛋白合成所需的时间，而与血浆中药物的半衰期关联不大。如下以一款不可逆BTK抑制剂CC-292的PK/PD关系为例阐述其与常规小分子的不同[11]。在一项临床研究中，六名健康成年受试者接受了一次口服2.0 mg/kg剂量的CC-292并在一段时间内连续收集血样，以确定CC-292的血浆浓度与BTK靶点蛋白占位之间（PK-PD）的关系。所有受试者均在给药后24小时内，血浆浓度下降至接近或低于检测下限（0.1 ng/mL），终末消除半衰期为1.9小时。在CC-292给药后8至24小时内，所有六名受试者均维持了完全或接近完全的BTK靶点占有率，而此时血浆中药物浓度已降低至低水平或接近定量下限。在给药后48至72小时BTK靶点占有率接近50%。而这一数值与BTK靶点蛋白的再生半衰期48至72小时相吻合（图4）。这些数据表明共价药物的药代动力学（PK）与药效（PD）之间的脱钩。因此，共价药物不需要像常规小分子一样优化血浆消除半衰期或血浆暴露量。共价药物在短时间内达到与靶标结合的浓度后，靶点蛋白的再生速率将决定药物作用的持续时间。图4. CC-292在健康人群血浆中药物浓度—时间曲线图与靶点占有率—时间曲线图[11]结语本文主要总结了共价药物区别于传统小分子药物的典型药代动力学特征，包括与体内蛋白发生的共价结合影响药物在体内的分布和代谢、与谷胱甘肽/半胱氨酸共价结合、可能对CYP450酶的时间依赖性抑制以及PK/PD关系的特殊性。这些复杂的药代特征也为药物的研究和开发带来了新的挑战。通过了解共价药物这些独特的药代动力学特征，可以协助研发人员拨开迷雾。药明康德DMPK已针对共价药物建立了专属的药代动力学平台，点击“阅读原文”即可查看，致力于助力客户更快、更高效地开发共价药物。参考文献：[1] De Cesco S, Kurian J, Dufresne C, Mittermaier AK, Moitessier N. Covalent inhibitors design and discovery. Eur J Med Chem. 2017,138, 96-114. [2] Wang J, Li-Chan XX, Atherton J, Deng L, Espina R, Yu L, Horwatt P, Ross S, Lockhead S, Ahmad S, Chandrasekaran A, Oganesian A, Scatina J, Mutlib A, Talaat R. Characterization of HKI-272 covalent binding to human serum albumin. Drug Metab Dispos. 2010 Jul;38(7):1083-93.[3] Dickinson PA, Cantarini MV, Collier J, Frewer P, Martin S, Pickup K, Ballard P. Metabolic Disposition of Osimertinib in Rats, Dogs, and Humans: Insights into a Drug Designed to Bind Covalently to a Cysteine Residue of Epidermal Growth Factor Receptor. Drug Metab Dispos. 2016 Aug;44(8):1201-12.[4] Dahal UP, Rock BM, Rodgers J, Shen X, Wang Z, Wahlstrom JL. Absorption, Distribution, Metabolism, and Excretion of [14C]-Sotorasib in Rats and Dogs: Interspecies Differences in Absorption, Protein Conjugation and Metabolism. Drug Metab Dispos. 2022 May;50(5):600-612.[5] Vuu I, Dahal UP, Wang Z, Shen X, Rodgers J, Wahlstrom J, Houk B. Absorption, metabolism and excretion of [14C]-sotorasib in healthy male subjects: characterization of metabolites and a minor albumin-sotorasib conjugate. Cancer Chemother Pharmacol. 2022 Oct;90(4):357-367. [6] Dickinson PA, Cantarini MV, Collier J, Frewer P, Martin S, Pickup K, Ballard P. Metabolic Disposition of Osimertinib in Rats, Dogs, and Humans: Insights into a Drug Designed to Bind Covalently to a Cysteine Residue of Epidermal Growth Factor Receptor. Drug Metab Dispos. 2016 Aug;44(8):1201-12.[7] Yamamiya I, Hunt A, Yamashita F, Sonnichsen D, Muto T, He Y, Benhadji KA. Evaluation of the Mass Balance and Metabolic Profile of Futibatinib in Healthy Participants. Clin Pharmacol Drug Dev. 2023 Sep;12(9):927-939. [8] Vuu I, Dahal UP, Wang Z, Shen X, Rodgers J, Wahlstrom J, Houk B. Absorption, metabolism and excretion of [14C]-sotorasib in healthy male subjects: characterization of metabolites and a minor albumin-sotorasib conjugate. Cancer Chemother Pharmacol. 2022 Oct;90(4):357-367.[9] LIU X, CHEN X, ZHONG D. Metabolism and pharmacokinetics of covalent tyrosine kinase inhibitors. Acta Pharmaceutica Sinica, 2019: 432-439. [10] Moghaddam MF, Tang Y, O'Brien Z, Richardson SJ, Bacolod M, Chaturedi P, Apuy J, Kulkarni A. A proposed screening paradigm for discovery of covalent inhibitor drugs. Drug Metab Lett. 2014;8(1):19-30. [11] Evans EK, Tester R, Aslanian S, Karp R, Sheets M, Labenski MT, Witowski SR, Lounsbury H, Chaturvedi P, Mazdiyasni H, Zhu Z, Nacht M, Freed MI, Petter RC, Dubrovskiy A, Singh J, Westlin WF. Inhibition of Btk with CC-292 provides early pharmacodynamic assessment of activity in mice and humans. J Pharmacol Exp Ther. 2013 Aug;346(2):219-28. （下滑查看更多）作者：纪婷婷，高若芳，程起干，侯丽娟，金晶编辑：钱卉娟，富罗娜·克里木设计：倪德伟，张莹莹声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

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研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
FGFR2融合或重排的胆管癌	日本	Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.	2023-06-26
肝内胆管癌	美国	Taiho Oncology, Inc.	2022-09-30

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
胆道癌	申请上市	日本	Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.	2022-01-30
肿瘤转移	临床3期	美国	Taiho Oncology, Inc.	2024-10-01
肿瘤转移	临床3期	法国	Taiho Oncology, Inc.	2024-10-01
肿瘤转移	临床3期	韩国	Taiho Oncology, Inc.	2024-10-01
肿瘤转移	临床3期	西班牙	Taiho Oncology, Inc.	2024-10-01
肿瘤转移	临床3期	英国	Taiho Oncology, Inc.	2024-10-01
食管腺癌	临床2期	美国	Taiho Oncology, Inc.	2023-07-13
食管腺癌	临床2期	法国	Taiho Oncology, Inc.	2023-07-13
食管腺癌	临床2期	德国	Taiho Oncology, Inc.	2023-07-13
食管腺癌	临床2期	西班牙	Taiho Oncology, Inc.	2023-07-13

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04093362 (FOENIX-CCA3, CTgov)	临床3期	FGFR2融合或重排的胆管癌	10	Futibatinib	鹹願廠艱選網襯廠觸鹽 = 範鏇製廠窪襯糧獵鏇觸築窪製蓋淵製願夢窪觸 (鹽膚蓋範繭鏇餘鏇築遞, 遞淵淵憲艱夢顧壓壓襯 ~ 繭築範觸膚鑰構構鹹憲) 更多	-	2025-02-07
NCT04999761 (ASCO_GI2025) 人工标引	临床1期	转移性食管癌一线	43	Zimberelimab + Futibatinib + cisplatin + fluorouracil	構窪醖築鬱襯鹽構夢構(壓衊簾範鹽廠壓憲遞簾) = DLTs were evaluated in the first three pts, and none were reported. 蓋遞繭觸淵積憲願鬱簾 (鏇壓鑰鹹遞積壓繭壓築 )	积极	2025-01-23
Phase 1b study of futibatinib plus pembrolizumab (ASCO_GI2025)	临床1期	食管癌 CD3+ \| CD4 \| CD8+ ... 更多	18	Futibatinib + Pembrolizumab	壓範餘繭築醖餘窪淵繭(壓築積構餘網糧襯餘襯) = 22.2% 獵鏇淵繭餘積簾壓鹽衊 (襯顧鏇簾鹹範構範範窪 ) 更多	积极	2025-01-23
NCT04601857 (ESMO2024) 人工标引	临床2期	尿路上皮癌一线 FGFR alteration	43	Futibatinib 20 mg PO QD Pembrolizumabzumab 200 mg IV Q3W	鹽積鹹襯壓鹽繭觸鏇醖(淵餘膚鏇網構積醖顧獵) = 繭糧鑰繭襯築獵鹹鹹蓋範衊鑰夢糧願觸淵夢鬱 (願衊壓簾築鬱齋廠鹹製, 23 ~ 72) 更多	积极	2024-09-15
NCT04601857 (ESMO2024) 人工标引	临床2期	尿路上皮癌一线 FGFR alteration	43	Futibatinib 20 mg PO QD+PembrolizumabPembrolizumab 200 mg IV Q3W (without FGFR3 mutations or FGFR1–4 fusion/rearrangements)	鹽積鹹襯壓鹽繭觸鏇醖(淵餘膚鏇網構積醖顧獵) = 蓋鏇願淵膚築齋範衊顧範衊鑰夢糧願觸淵夢鬱 (願衊壓簾築鬱齋廠鹹製, 14 ~ 52) 更多	积极	2024-09-15
NCT02052778 (FOENIX-CCA2, Pubmed \| Future Oncol) 人工标引	临床2期	晚期胆管癌 FGFR2 Fusion	-	Futibatinib	製憲糧範獵簾簾構觸遞(壓齋淵鹹醖醖糧憲淵鹽) = 鑰繭積繭鑰簾衊餘壓糧簾範糧醖顧餘夢構膚鏇 (憲製鬱積衊獵廠鏇繭鏇 ) 更多	积极	2024-06-17
JPRN-jRCT2080224975 (ASCO2024) 人工标引	临床1期	食管癌	-	Futibatinib 2Pembrolizumabembrolizumab 200mg/q3w with chemotherapy	糧鹽鹽獵憲鏇積憲構製(鑰鏇夢鹽築鬱蓋糧膚遞) = 獵選衊範廠網衊繭觸餘顧淵顧糧觸鹹鹽願鏇願 (糧艱積齋廠鬱獵艱餘選, 43.4 ~ 87.4) 更多	积极	2024-05-24
JPRN-jRCT2080224975 (ASCO2024) 人工标引	临床1期	食管癌	-	Futibatinib 20Pembrolizumabmbrolizumab 200mg/q3w without chemotherapy	糧鹽鹽獵憲鏇積憲構製(鑰鏇夢鹽築鬱蓋糧膚遞) = 願糧餘廠艱膚憲獵窪簾顧淵顧糧觸鹹鹽願鏇願 (糧艱積齋廠鬱獵艱餘選, 26.3 ~ 60.6) 更多	积极	2024-05-24
JPRN-jRCT2080224975 (ESMO 12023 \| ESMO 22023) 人工标引	临床1期	食管癌	92	Futibatinib + pembrolizumab (ICI naïve)	獵廠顧繭蓋餘鹹襯淵築(觸築簾顧糧餘餘鬱糧鹹) = 齋壓願齋襯餘廠遞齋窪築蓋醖夢憲顧顧獵獵艱 (窪艱構鏇鹹選積築選構 ) 更多	积极	2023-10-23
JPRN-jRCT2080224975 (ESMO 12023 \| ESMO 22023) 人工标引	临床1期	食管癌	92	Futibatinib + pembrolizumab (ICI refractory)	獵廠顧繭蓋餘鹹襯淵築(觸築簾顧糧餘餘鬱糧鹹) = 餘範憲鹹壓餘壓繭窪積築蓋醖夢憲顧顧獵獵艱 (窪艱構鏇鹹選積築選構 ) 更多	积极	2023-10-23
TAS-120-101 (EMA) 人工标引	N/A	FGFR2融合或重排的胆管癌	103	futibatinib	廠願齋製積製艱衊願遞(膚簾醖餘壓觸齋鬱糧憲) = 築範範憲願範獵衊蓋艱遞齋夢遞範構壓簾鬱製 (網簾窪蓋膚築製醖壓顧, 32 ~ 52) 更多	积极	2023-07-18
NCT04189445 (SO-10, ESMO_GI2023)	临床2期	FGFR2阳性胃食管交界处腺癌 FGFR2 amplification	28	Futibatinib 20 mg	願積繭廠窪簾窪憲繭廠(鹽選範鏇憲鬱壓製築選) = 壓獵鬱鏇鹽淵鬱願構選餘積顧艱選選願夢顧選 (廠簾製鏇選積憲獵繭選, 6.1 ~ 36.9) 更多	积极	2023-07-01
NCT02052778 (FOENIX-CCA2, ESMO_GI2023)	临床2期	FGFR2阳性肝内胆管癌 FGFR2	103	Futibatinib	糧觸積網醖醖遞鬱餘願(齋鏇繭壓艱選積選齋淵) = 觸範遞鹽構鑰衊醖繭淵襯觸齋襯網網糧範醖壓 (衊鏇築蓋淵選繭淵淵築 ) 更多	积极	2023-07-01