A部分：主要目的：评估AZD4547联合替雷利珠单抗治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的安全性与耐受性；确认B部分的临床研究联合疗法的剂量和模式。次要目的：初步评估AZD4547联合替雷利珠单抗治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的抗肿瘤活性；评估AZD4547联合替雷利珠单抗连续给药的PK特征。探索性目的：探索AZD4547的PD特征以及PD与PK的相关性：B部分：主要目的：评估AZD4547联合替雷利珠单抗治疗存在FGFR2/3改变的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的抗肿瘤活性。次要目的：评估AZD4547联合替雷利珠单抗治疗存在FGFR2/3改变的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的其他抗肿瘤活性；评估AZD4547联合替雷利珠单抗治疗存在FGFR2/3改变的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的安全性与耐受性；评估AZD4547的药代动力学特征；探索性目的：探索AZD4547的PD特征以及PD与PK的相关性；抗肿瘤疗效与肿瘤微环境免疫特征和基因组特征之间的关系；探索AZD4547联合替雷利珠单抗治疗存在FGFR2/3改变的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的疗效。

开始日期2022-10-17

申办/合作机构

无锡和誉生物医药科技有限公司

NCT05775874

/ Recruiting临床2期

A Sigle-arm，Open Label，Multicenter Study of AZD4547 Combination With Tislelizumab for Patients With Metastatic or Locally Advanced Urothelial Carcinoma (mUC) Harboring Fibroblast Growth Factor Receptor Alterations

This trial is an open, phase II clinical study. The study is divided into two parts: A and B, and the part A evaluate the safety and tolerability of AZD4547 combined with Tislelizumab in patients with locally advanced or metastatic urothelial cancer, determine the recommended dose of midoral AZD4547 combined with Tislelizumab in a Chinese patient population. Part B study will evaluate the efficacy of this recommended dose combined with Tislelizumab in patients with locally advanced or metastatic urothelial cancer with FGFR2 / 3 alterations , and will also further evaluate the safety, tolerability, and PK and PD characteristics of AZD4547 in combination with Tislelizumab.

开始日期2022-09-30

申办/合作机构

上海和誉生物医药科技有限公司

CTR20210782

/ Recruiting临床1/2期

评价AZD4547在实体瘤患者中的安全性、耐受性及对存在FGFR2/3基因改变的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者有效性的Ib/II期临床研究

Ib期：主要目的： 1) 评估AZD4547治疗晚期实体瘤的安全性与耐受性，确定最大耐受剂量 2) 确认II期临床研究推荐剂量次要目的： 1) 评估AZD4547单次给药及连续给药的药代动力学特征 2) 评估AZD4547治疗晚期实体瘤的抗肿瘤活性 II期：主要目的： 1) 评估AZD4547治疗存在FGFR2/3基因改变（包括突变和/或融合）的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的客观缓解率次要目的： 1) 评估AZD4547治疗存在FGFR2/3基因改变的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的抗肿瘤活性 2) 评估AZD4547治疗存在FGFR2/3基因改变的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的安全性与耐受性 3) 评估AZD4547治疗存在FGFR2/3基因改变的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的总生存期 4) 评估AZD4547的药代动力学特征

开始日期2021-06-16

申办/合作机构

上海和誉生物医药科技有限公司

100 项与 Fexagratinib 相关的临床结果

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100 项与 Fexagratinib 相关的转化医学

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100 项与 Fexagratinib 相关的专利（医药）

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259

项与 Fexagratinib 相关的文献（医药）

2025-01-01·British Journal of Pharmacology

Anti‐inflammatory and remyelinating effects of fexagratinib in experimental multiple sclerosis

Article

作者: Bhushan, Sudhanshu ; Böttiger, Gregor ; Berghoff, Martin ; Rajendran, Ranjithkumar ; Stadelmann, Christine ; Karnati, Srikanth ; Shirvanchi, Kian ; Ergün, Süleyman ; Rajendran, Vinothkumar ; Megalofonou, Fevronia‐Foivi ; Gurski, Fynn

Abstract:

Background and Purpose:

FGF, VEGFR‐2 and CSF1R signalling pathways play a key role in the pathogenesis of multiple sclerosis (MS). Selective inhibition of FGFR by infigratinib in MOG35‐55‐induced experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) prevented severe first clinical episodes by 40%; inflammation and neurodegeneration were reduced, and remyelination was enhanced. Multi‐kinase inhibition of FGFR1‐3, CSFR and VEGFR‐2 by fexagratinib (formerly known as AZD4547) may be more efficient in reducing inflammation, neurodegeneration and regeneration in the disease model.

Experimental Approach:

Female C57BL/6J mice were treated with fexagratinib (6.25 or 12.5 mg·kg−1) orally or placebo over 10 days either from time of EAE induction (prevention experiment) or onset of symptoms (suppression experiment). Effects on inflammation, neurodegeneration and remyelination were assessed at the peak of the disease (Day 18/20 post immunization) and the chronic phase of EAE (Day 41/42).

Key Results:

In the prevention experiment, treatment with 6.25 or 12.5 mg·kg−1 fexagratinib prevented severe first clinical episodes by 66.7% or 84.6% respectively. Mice treated with 12.5 mg·kg−1 fexagratinib hardly showed any symptoms in the chronic phase of EAE. In the suppression experiment, fexagratinib resulted in a long‐lasting reduction of severe symptoms by 91 or 100%. Inflammation and demyelination were reduced, and axonal density, numbers of oligodendrocytes and their precursor cells, and remyelinated axons were increased by both experimental approaches.

Conclusion and Implications:

Multi‐kinase inhibition by fexagratinib in a well‐tolerated dose of 1 mg·kg−1 in humans may be a promising approach to reduce inflammation and neurodegeneration, to slow down disease progression and support remyelination in patients.

2024-10-14·CARDIOVASCULAR RESEARCH

Macrophage-derived FGFR1 drives atherosclerosis through PLCγ-mediated activation of NF-κB inflammatory signalling pathway

Article

作者: Luo, Wu ; Gao, Li ; Shi, Yifan ; Wu, Baochuan ; Han, Xue ; Zhang, Suya ; He, Lu ; Nie, Xiaoyan ; He, Chaoyong ; Wang, Lintao ; Zhang, Junsheng ; Liang, Guang ; Xu, Biao ; Hu, Chenghong

Abstract:

Aims:

Atherosclerosis (AS) is a leading cause of cardiovascular morbidity and mortality. Atherosclerotic lesions show increased levels of proteins associated with the fibroblast growth factor receptor (FGFR) pathway. However, the functional significance and mechanisms governed by FGFR signalling in AS are not known. In the present study, we investigated fibroblast growth factor receptor 1 (FGFR1) signalling in AS development and progression.

Methods and results:

Examination of human atherosclerotic lesions and aortas of Apoe−/− mice fed a high-fat diet (HFD) showed increased levels of FGFR1 in macrophages. We deleted myeloid-expressed Fgfr1 in Apoe−/− mice and showed that Fgfr1 deficiency reduces atherosclerotic lesions and lipid accumulations in both male and female mice upon HFD feeding. These protective effects of myeloid Fgfr1 deficiency were also observed when mice with intact FGFR1 were treated with FGFR inhibitor AZD4547. To understand the mechanistic basis of this protection, we harvested macrophages from mice and show that FGFR1 is required for macrophage inflammatory responses and uptake of oxidized LDL. RNA sequencing showed that FGFR1 activity is mediated through phospholipase-C-gamma (PLCγ) and the activation of nuclear factor-κB (NF-κB) but is independent of FGFR substrate 2.

Conclusion:

Our study provides evidence of a new FGFR1–PLCγ–NF-κB axis in macrophages in inflammatory AS, supporting FGFR1 as a potentially therapeutic target for AS-related diseases.

2024-10-09·JOURNAL OF NEUROSCIENCE

Neuritin Controls Axonal Branching in Serotonin Neurons: A Possible Mediator Involved in the Regulation of Depressive and Anxiety Behaviors via FGF Signaling

Article

作者: Kohyama, Kuniko ; Yamagata, Kanato ; Shimada, Tadayuki ; Yoshida, Tomoyuki

Abnormal neuronal morphological features, such as dendrite branching, axonal branching, and spine density, are thought to contribute to the symptoms of depression and anxiety. However, the role and molecular mechanisms of aberrant neuronal morphology in the regulation of mood disorders remain poorly characterized. Here, we show that neuritin, an activity-dependent protein, regulates the axonal morphology of serotonin neurons. Maleneuritinknock-out (KO) mice harbored impaired axonal branches of serotonin neurons in the medial prefrontal cortex and basolateral region of the amygdala (BLA), and maleneuritinKO mice exhibited depressive and anxiety-like behaviors. We also observed that the expression of neuritin was decreased by unpredictable chronic stress in the male mouse brain and that decreased expression of neuritin was associated with reduced axonal branching of serotonin neurons in the brain and with depressive and anxiety behaviors in mice. Furthermore, the stress-mediated impairments in axonal branching and depressive behaviors were reversed by the overexpression of neuritin in the BLA. The ability of neuritin to increase axonal branching in serotonin neurons involves fibroblast growth factor (FGF) signaling, and neuritin contributes to FGF-2-mediated axonal branching regulation in vitro. Finally, the oral administration of an FGF inhibitor reduced the axonal branching of serotonin neurons in the brain and caused depressive and anxiety behaviors in male mice. Our results support the involvement of neuritin in models of stress-induced depression and suggest that neuronal morphological plasticity may play a role in controlling animal behavior.

项与 Fexagratinib 相关的新闻（医药）

2025-01-14

·ioncology

70余项中国研究入选2025年ASCO GU大会，邀您畅享全国泌尿肿瘤最新进展（尿路上皮癌篇）

点击蓝字，关注我们编者按：2025年美国临床肿瘤学会泌尿男生殖系肿瘤分会（ASCO GU 2025）年会将于当地时间2月13日~15日在美国旧金山举行，将展示该领域最具创新性的科学进展，并探讨泌尿男生殖系肿瘤未来的治疗方向。近年来，中国泌尿肿瘤领域的研究及临床实践发展迅速，本次ASCO GU大会更是有70余项的中国专家研究入选。《肿瘤瞭望-泌尿时讯》特将入选大会的相关研究进行汇总，将分为前列腺癌篇、尿路上皮癌篇、肾癌篇等3部分进行展示。本期为入选的30余项尿路上皮癌相关研究（分为口头报告、壁报和进展中研究3个部分），如有遗漏或错误，欢迎广大读者提醒及指正。尿路上皮癌时间：2月14日（当地时间）口头报告地点：Level 3, Ballroom 研究壁报地点：Level 1, West Hall 口头报告摘要号：665 英文标题：Neoadjuvant treatment with disitamab vedotin plus perioperative toripalimab in patients with muscle-invasive bladder cancer (MIBC) with HER2 expression：Updated efficacy and safety results from the phase II RC48-C017 trial. 中文标题：对于HER2表达的肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者，使用维迪西妥单抗新辅助治疗，联合特瑞普利单抗围术期治疗：II期RC48-C017试验的最新疗效和安全性结果讲者：盛锡楠教授北京大学肿瘤医院口头报告时间：08:57-09:07（当地时间）摘要号：657 英文标题：Nectin-4 targeted ADC, SHR-A2102, in patients with advanced or metastatic urothelial carcinoma: A phase 1 study 中文标题：Nectin-4靶向的ADC药物SHR-A2102，用于治疗晚期或转移性尿路上皮癌患者的1期研究讲者：唐碧霞教授北京大学肿瘤医院口头报告时间：13:36-13:46（当地时间）研究壁报摘要号：673 英文标题：Postoperative adjuvant treatment of HER2 overexpression in upper urinary tract urothelial carcinoma with the combination of disitamab vedotin and toripalimab：A real-world retrospective study. 中文标题：维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗用于HER2过表达上尿路尿路上皮癌术后辅助治疗：一项真实世界回顾性研究讲者：张顺教授南京鼓楼医院摘要号：688 英文标题：Predictive value of neoadjuvant therapy combined with VI-RADS re-scoring in bladder preservation for muscle-invasive bladder cancer. 中文标题：新辅助治疗联合VI-RADS重新评分对肌层浸润性膀胱癌患者保留膀胱的预测价值讲者：袁方教授重庆大学附属肿瘤医院摘要号：703 英文标题：Intravesical gemcitabine and docetaxel combined with intravenous tislelizumab as a durable strategy for high-risk non–muscle-invasive bladder cancer. 中文标题：膀胱内注射吉西他滨和多西他赛联合静脉注射替雷利珠单抗作为高危非肌层浸润性膀胱癌的持久治疗策略的分析讲者：xiaobao chen教授福建医科大学附属协和医院摘要号：710 英文标题：Effectiveness and safety of RC48-ADC in combination with toripalimab as neoadjuvant treatment in HER2-positive muscular invasive urothelial bladder cancer patients. 中文标题：RC48-ADC联合特瑞普利单抗用于HER2阳性肌层浸润性尿路上皮膀胱癌患者新辅助治疗的有效性和安全性讲者：李成龙教授武汉大学人民医院摘要号：713 英文标题：First-line therapies analysis in advanced/metastatic urothelial carcinoma：Prognostic insights with propensity score analysis and RNA-seq. 中文标题：晚期/转移性尿路上皮癌的一线治疗分析：倾向评分分析和RNA测序的预后分析讲者：王晶晶教授中南大学湘雅二医院摘要号：721 英文标题：Modified transurethral resection of bladder tumors：A comparison study of chemotherapy-enhanced endoscopic submucosal en bloc dissection versus conventional resection. 中文标题：改良经尿道膀胱肿瘤电切术：化疗增强内镜黏膜下整块切除术与传统切除术的对比研究讲者：Xi Liu教授辽宁省肿瘤医院摘要号：726 英文标题：Efficacy and safety of disitamab vedotin combined with toripalimab as neoadjuvant treatment for patients with locally advanced muscle-invasive bladder cancer：A mono-institutional retrospective study. 中文标题：维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗新辅助治疗局部晚期肌层浸润性膀胱癌的疗效和安全性：一项单机构回顾性研究讲者：Geng Zhang教授西京医院（第四军医大学附属医院）摘要号：729 英文标题：Survival impact of concomitant squamous differentiation in upper tract urothelial carcinoma patients receiving adjuvant chemotherapy. 中文标题：辅助化疗对伴鳞状分化的上尿路上皮癌患者的生存影响讲者：Jianjun Ye教授四川大学华西医院摘要号：733 英文标题：A retrospective real-world study of disitamab vedotin combined with tislelizumab versus chemotherapy in patients with previously untreated metastatic urothelial carcinoma. 中文标题：一项关于维迪西妥单抗联合替雷利珠单抗治疗既往未接受治疗的转移性尿路上皮癌患者疗效的回顾性真实世界研究讲者：Han Se教授包头医学院摘要号：763 英文标题：Phase Ib/II clinical trial of oncolytic virus intravesical irrigation for preventing recurrence after TURBT in patients with recurrent high-risk NMIBC. 中文标题：对于TURBT治疗后的高危NMIBC患者，一项Ib/II期临床试验探索了膀胱灌注溶瘤病毒疗法的预防复发效果讲者：关有彦教授中国医学科学院肿瘤医院摘要号：767 英文标题：PUNCH01：Interim results from a phase II study of intra‑arterial chemotherapy (IAC) combined with tislelizumab and bacillus Calmette-Guerin (BCG) in high-risk non-muscle-invasive bladder cancer (HR NMIBC). 中文标题：PUNCH01：动脉化疗（IAC）联合替雷利珠单抗和卡介苗（BCG）治疗高危非肌层浸润性膀胱癌（HR NMIBC）的II期研究的中期结果讲者：王宗任教授中山大学附属第一医院摘要号：772 英文标题：Impact of adjuvant intraarterial chemotherapy on survival for patients with stage IIIA-IIIB bladder urothelial carcinoma after radical cystectomy：An open-label, prospective, randomized clinical trial. 中文标题：根治性膀胱切除术后辅助动脉化疗对IIIA-IIIB期膀胱尿路上皮癌患者生存的影响：一项开放、前瞻性、随机临床试验讲者：Zhaohui Zhou教授中山大学肿瘤防治中心摘要号：775 英文标题：Preliminary efficacy and safety of disitamab vedotin (DV) combined with bacillus Calmette-Guérin (BCG) in the treatment of high-risk non-muscle invasive bladder cancer with HER2 expression：A prospective, open label, single-center study. 中文标题：维迪西妥单抗（DV）联合卡介苗（BCG）治疗HER-2表达的高危非肌层浸润性膀胱癌的初步疗效和安全性：一项前瞻性、开放标签、单中心研究讲者：沈益君教授复旦大学附属肿瘤医院摘要号：784 英文标题：Efficacy and safety of tislelizumab (T) combined with gemcitabine and cisplatin (GC) for patients with localized muscle-invasive bladder cancer (MIBC) after radical transurethral resection of bladder tumor/partial cystectomy：A prospective, phase II study. 中文标题：对于经尿道根治性切除术/膀胱部分切除术后的局限性肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者，替雷利珠单抗（T）联合吉西他滨和顺铂（GC）治疗的疗效和安全性：一项前瞻性、II期研究讲者：曹明教授上海交通大学医学院附属仁济医院摘要号：786 英文标题：Long-term results of a phase 2 study of neoadjuvant chemotherapy combined with tislelizumab followed by radiotherapy for bladder-preserving treatment in selected high-risk/locally advanced muscle invasive urothelial bladder cancer (HOPE-02). 中文标题：新辅助化疗联合替雷利珠单抗，再序贯放疗进行综合保膀胱治疗高危/局部晚期肌层浸润性膀胱癌的II期临床研究（HOPE-02）的长期结果讲者：沈亚丽教授四川大学华西医院摘要号：787 英文标题：Safety and efficacy of intravesical bacillus Calmette-Guerin instillation for superficial recurrence following bladder-sparing therapy of muscle invasive bladder cancer. 中文标题：肌层浸润性膀胱癌患者保膀胱治疗后浅表复发时使用膀胱内灌注卡介苗治疗的安全性和有效性讲者：Gan Du教授中国医学科学院肿瘤医院摘要号：789 英文标题：Efficacy and safety of fexagratinib (Fexa) in combination with tislelizumab (T) in a phase II study of patients (pts) with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (mUC) harboring FGFR alterations (FGFRa). 中文标题：对于伴FGFR改变（FGFRa）的局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）患者，II期临床研究分析了fexagratinib联合替雷利珠单抗治疗的疗效和安全性讲者：卞晓洁教授复旦大学附属肿瘤医院摘要号：790 英文标题：Efficacy and safety of fexagratinib (Fexa) in Chinese patients (pts) with metastatic or unresectable urothelial carcinoma (mUC) harboring FGF receptor (FGFR) genetic alterations. 中文标题：fexagratinib治疗转移性或不可切除的尿路上皮癌（mUC）伴FGFR基因突变的中国患者的疗效和安全性讲者：卞晓洁教授复旦大学附属肿瘤医院摘要号：791 英文标题：Kidney-sparing approach for selected localized high-risk upper tract urothelial carcinoma：A pilot study combining endoscopic thulium laser ablation with perioperative disitamab vedotin and immune checkpoint inhibitors. 中文标题：局限性高危上尿路尿路上皮癌的保肾治疗：铥激光消融联合围术期维迪西妥单抗和免疫检查点抑制剂的初步研究讲者：Jianjun Ye教授四川大学华西医院摘要号：794 英文标题：Comprehensive modalities of kidney-sparing treatment in a carefully selected cohort of localized high-risk upper tract urothelial carcinoma：A potential paradigm shift. 中文标题：一组特定的局限性高危上尿路尿路上皮癌患者综合性保肾治疗：一种潜在的范式转变讲者：Zeyu Chen教授四川大学华西医院摘要号：795 英文标题：A multi-center phase Ib/II study of RC48-ADC combined with tislelizumab as neoadjuvant treatment in patients with HER2 positive locally advanced muscle-invasive urothelial bladder cancer (Hope-03). 中文标题：RC48-ADC联合替雷利珠单抗作为HER2阳性局部晚期肌层浸润性尿路上皮膀胱癌患者的新辅助治疗的多中心Ib/II期研究（Hope-03）讲者：张朋教授四川大学华西医院摘要号：796 英文标题：Efficacy and safety of sacituzumab tirumotecan monotherapy in patients with advanced urothelial carcinoma who progressed on or after prior anti-cancer therapies：Report from the phase 1/2 MK-2870-001 study. 中文标题：芦康沙妥珠单抗单药治疗既往抗肿瘤期间或之后出现疾病进展的晚期尿路上皮癌患者的疗效和安全性：1/2期MK-2870-001研究分析讲者：叶定伟教授复旦大学附属肿瘤医院摘要号：805 英文标题：Safety and efficacy of bladder preservation therapy for very high-risk non-muscle-invasive bladder cancer：A single-center, single-arm prospective study (CIP-1). 中文标题：极高危非肌层浸润性膀胱癌保留膀胱治疗的安全性和有效性：单中心、单组前瞻性研究（CIP-1）讲者：袁方教授重庆大学附属肿瘤医院摘要号：812 英文标题：Neoadjuvant combined chemotherapy and immunotherapy for upper tract urothelial carcinoma：Preliminary results from a phase II study. 中文标题：上尿路尿路上皮癌新辅助联合化疗和免疫治疗：Ⅱ期临床研究初步结果讲者：毕新刚教授中国医学科学院肿瘤医院摘要号：829 英文标题：Comprehensive investigation of CPSF3's role in the progression of bladder cancer. 中文标题：综合分析CPSF3在膀胱癌进展中的作用讲者：Zhiyang Ma教授上海瑞金医院摘要号：837 英文标题：Changes in circulating tumor cells (CTCs) and HER2 expression in evaluating the efficacy of neoadjuvant disitamab vedotin plus toripalimab treatment in patients with muscle-invasive bladder cancer (MIBC). 中文标题：循环肿瘤细胞（CTC）和HER2表达的变化在评估新辅助维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗治疗肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者疗效中的作用讲者：曹煜东教授北京大学肿瘤医院摘要号：839 英文标题：Discordance in HER2 expression in primary and recurrent/metastatic lesions of upper tract urothelial carcinoma：A study focusing on temporal heterogeneity. 中文标题：上尿路尿路上皮癌原发灶与复发/转移灶中HER2表达的差异：一项以时间异质性为重点的研究讲者：Jianjun Ye教授四川大学华西医院摘要号：841 英文标题：Pathological subclassification of T3 upper tract urothelial carcinoma：Complementary evidence for existing guidelines. 中文标题：T3上尿路尿路上皮癌的病理亚分类：现有指南的补充证据讲者：Lei Zheng教授四川大学华西医院摘要号：844 英文标题：Use of urinary cell-free DNA methylation assay to identify tumor fraction for early detection and recurrence monitoring in urothelial carcinoma. 中文标题：使用尿液游离DNA甲基化检测来识别肿瘤，以便早期检测和监测尿路上皮癌复发讲者：Huan Zhao教授中国医学科学院北京协和医学院摘要号：846 英文标题：Use of urinary cell-free DNA fragmentomics in urothelial carcinoma diagnosis. 中文标题：尿液游离DNA片段组学在尿路上皮癌诊断中的应用讲者：Huan Zhao教授中国医学科学院北京协和医学院摘要号：852 英文标题：Protein analysis of urachal carcinoma tissue based on different antibody-drug conjugate therapeutic targets. 中文标题：不同靶点的抗体偶联药物治疗脐尿管癌的组织蛋白质分析讲者：Tian Han教授中国医学科学院北京协和医学院摘要号：854 英文标题：Impact of loss of PRLHR on aneuploidy and initiation of bladder cancer. 中文标题：PRLHR缺失对膀胱癌非整倍性及膀胱癌发生的影响讲者：郑曦教授南京鼓楼医院摘要号：868 英文标题：A prognostic model for survival of patients with metastatic upper tract urothelial carcinoma with first-line systemic therapy. 中文标题：接受一线全身治疗的转移性上尿路尿路上皮癌患者的生存预后模型讲者：JINCHANG WEI教授北京大学肿瘤医院进展中的研究摘要号：TPS894 英文标题：Formula-01：A phase Ⅱ study of disitamab vedotin (RC48) intravenous injection combined with BCG intravesical instillation in high-risk non-muscle invasive bladder cancer with HER2 high expression. 中文标题：Formula-01：维迪西妥单抗（RC48）静脉注射联合BCG膀胱灌注治疗HER2高表达的高危非肌层浸润性膀胱癌的Ⅱ期临床研究讲者：Xingliang Tan教授中山大学肿瘤防治中心摘要号：TPS895 英文标题：A clinical trial evaluating the efficacy and safety of disitamab vedotin plus tislelizumab combined with re-TURBT in the treatment of HER-2-high expression (2+-3+) non-muscle invasive bladder cancer at high-risk and very high-risk. 中文标题：一项评估维迪西妥单抗联合替雷利珠单抗和re-TURBT治疗高危和极高危HER-2高表达（2+-3+）非肌层浸润性膀胱癌的疗效和安全性的临床试验讲者：Jianhui Chen教授福建医科大学附属协和医院会议官网：https://meetings.asco.org/meetings/2025-asco-genitourinary-cancers-symposium/326/program-guide/scheduled-sessions （来源：《肿瘤瞭望-泌尿时讯》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

ASCO会议临床结果抗体药物偶联物临床1期

2024-12-21

·ioncology

年度盘点丨Kohei Shitara教授盘点胃肠肿瘤热门靶点研究进展和方向

点击蓝字关注我们年度盘点微专辑扫描二维码可查看更多内容年度盘点 2024 编者按：近年来胃肠道肿瘤治疗领域新药新靶点不断涌现，为患者治疗带来了新的希望。在2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA 2024）上，日本国立癌症中心医院Kohei Shitara教授针对胃肠道肿瘤的新兴靶向药物进行了精彩的报告。《肿瘤瞭望消化时讯》在会议现场邀请Kohei Shitara教授对胃肠道肿瘤治疗新靶点的研发情况以及面临的问题进行了盘点。一致癌基因相关的热门治疗靶点 1 FGFR2[1~4] 在胃癌中，大约有3%~5%患者存在FGFR2高水平扩增，其与组织学扩散和不良预后相关。FGFR2抑制剂相关研究结果如下：在Shine研究中AZD4547与PTX对比，结果显示两组的PFS无统计学差异。Futibatinib治疗FGFR2扩增（拷贝数>10）的胃癌患者，ORR为18%。Infigratinib治疗FGFR阳性胃癌患者的ORR为25%。研究人员对FGFR靶向治疗耐药问题进行探索时发现脱靶效应或旁路机制会使缓解持续时间（DoR）缩短。 2 染色体外DNA（ecDNA）[5~7] 染色体外发现的环状DNA携带有原癌基因，其产生于染色体断裂或断裂-融合-桥接循环。可通过驱动遗传异质性、快速基因组改变（使用超级增强子）和抗性基因扩增产生肿瘤耐药。一项在HER2阳性肿瘤患者的研究显示，ecDNA的HER2拷贝数增加，化疗联合HER2治疗可延长PFS。靶向ecDNA的治疗研究方向包括：氟、奥沙利铂能否增加复制压力、DNA损伤、破坏ecDNA的灵活性；NCT05827614研究正验证检测点激酶1（CHK1）抑制剂靶向复制压力的有效性；PARP/DNA-PK抑制剂能否破坏其结构完整性。 3 FGFR2b[8~11] FGFR2的剪接变异体有FGFR2b（上皮型）、FGFR2c（间质型），大约30%的胃癌中有FGFR2b表达。一项抗FGFR2b单抗Bemarituzumab研究显示，单药治疗ORR为18%；相比TKI很少有电解质异常，但存在可逆的角膜毒性。 FIGHT试验在胃/胃食管交界处腺癌对比了FOLFOX6联合Bemarituzumab或安慰剂的疗效，中位PFS（ITT人群：9.5 vs. 7.4个月，HR 0.72）、中位OS（ITT人群：19.2 vs. 13.5个月，HR 0.77）均有延长。两项Ⅲ期研究（NCT05052801、NCT05111626）和一项篮子试验正在进行中。针对Bemarituzumab耐药的研究集中于FGFR2c和上皮间质转换（EMT）。FGFR2c增高与较差的OS相关。 4 EGFR[12~16] 在食管鳞癌（ESCC）中主要为EGFR1异常（胃癌为EGFR2），EGFR-TKI与抗PD-1联合研究已显示初步疗效。化疗联合EGFR抑制剂联在MET、EGFR、HER2、融合突变富集的结直肠癌患者中显示出一定疗效，但在胃癌、食管癌中却为阴性结果，在RAS/RAF突变较少的患者或在EGFR扩增或高表达的患者亚组中提示有获益。 Amivantamab是一种EGFR、MET双特异抗体，在抗-EGFR治疗后的CRC患者中显示出初步疗效。不良事件（AE）主要有输注反应、皮肤毒性、低白蛋白血症。在胃癌、食管鳞癌中，Amivantamab与化疗联合，在靶标高表达的患者中显示出高的治疗活性。 5 MET[12~16] ABBV-400（Telisotuzumab Adizutecan）是种靶向MET的ADC，在MET扩增的胃癌患者和CRC患者两项Ⅰ期研究中观察到了初步疗效。 6 胃癌全外显子（WES）的其他基因拷贝数改变[17~20] CCNE1扩增，在研药物有CDK2抑制剂INCB123667、Wee1抑制剂Adavosertib。MYC扩增，在研药物有MYC抑制剂OMO-103。KRAS扩增，在研药物有BI 3706674。 7 MTAP缺失[21~22] MTAP缺失可增加肿瘤对MAT2A/PRMT5轴的依赖。普遍存在染色体9p21的CDKN2A共缺失。肿瘤中MTAP缺失约占10~15%，在胰腺导管腺癌（PDAC）、胆道癌（BTC）、ESCC和胃癌中均有检出。MTAP缺失患者对PRMT5、MAT2A抑制剂敏感。 8 TP53[23~24] TP53 Y220C突变位点在DNA结合域，约3%的卵巢癌患者，0.5%~1.5%的胃肠癌（胰腺导管腺癌或胃癌）患者存在此突变。在研新药Rezatapopt（PC14586）可重激活TP53的转录活性。在PYNNACLE研究中，PC14586在野生型RAS肿瘤患者中取得了30%的ORR和7个月的DOR。不良事件有恶心、呕吐、腹泻和肌酐升高。二非致癌基因相关的热门治疗靶点 1 Claudian[25~33] Claudian家族是种紧密连接的膜蛋白，有防御和调节通透性的作用。正常情况下，Claudian18.1在肺组织中高表达，Claudian18.2在胃粘膜中高表达。Claudian在胃癌、胃食管交界处肿瘤持续表达，在胰腺等恶性肿瘤中呈异位表达。首个针对Claudian18.2靶点的单克隆抗体Zolbetuximab已成功上市，该药物是一种纯IgG1单克隆抗体，本身没有显示出任何细胞阻断活性。其疗效主要依赖于抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC），而非Claudian18.2的直接作用。在SPOTLIGHT和GLOW研究的人群中，大于75%的患者免疫组化Claudian18.2呈2+或3+，Zolbetuximab联合化疗取得了PFS和OS的显著提高。研究者正筹备开展进一步的随机对照研究。目前有大于30个靶向Claudian18.2的制剂正在进行临床试验，这些产品有增强型单抗、ADC、双特异药物、CAR-T等。 Osemitamab（TST001或ASKB589）是一种高亲和性Claudian18.2单抗。在早期实体瘤研究中与CAPOX联合用药ORR达到67%，与CAPOX、抗PD-1联合用药ORR达到80%。Osemitamab联合纳武利尤单抗和CAPOX作为晚期胃或胃食管结合部腺癌一线治疗的Ⅰ/Ⅱa期研究在开展中。 CT041（satri-cel）是种靶向Claudian18.2的CAR-T细胞，在Ⅰ期Claudian18.2阳性晚期胃肠道肿瘤研究中，总ORR为39%，胃癌ORR为55%，胰腺导管腺癌ORR为20%。97%的患者发生1~2级细胞因子释放综合征（CRS），没有3级CRS。恶心发生率67%，呕吐发生率53%。 C-CAR031是一种磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（GPC3）特异的、TGFβRIIDN装备的CAR-T细胞。在22例肝细胞癌患者中，ORR为50.0%（GPC3 CAR-T为15%）。中位DOR为7.4月。92%患者出现CRS，4 %（1例）患者出现3级CRS。 IM96是种靶向鸟苷酸环化酶2C（GUCY2C）的CAR-T。在19例结直肠癌中ORR为26%，常见不良事件有腹泻（55%）、皮疹（70%）、黏膜炎（35%）。 CLDN/CD3双特异性T细胞Engager（BITE），同时结合表达在肿瘤细胞上的肿瘤相关抗原Claudian18.2和表达在 T 细胞上的CD3，将癌细胞与免疫系统的T细胞连接起来，促进T细胞识别并杀死癌细胞。IBI研究中，胃癌患者ORR为31%，PDCA患者ORR为11.1%。QLS31905患者的ORR为11.1%。主要不良事件为CRS，胃肠道毒性。 Givastomig是种Claudian18.2 / 41BB双特异抗体，Q1802是种CLDN18.2 / PD-L1双特异抗体，已开展首次人体试验。 Claudian18.2 ADC主要有：CMG901或AZD0901是Claudian18.2单抗与微管抑制剂MMAE的偶联物；SHR-A1904是Claudian18.2单抗与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（topo1）的偶联物；IBI343是Claudian18.2单抗与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂exatecan的偶联物，已进入Ⅱ期或Ⅲ期临床试验。以上研究Claudian18.2表达使用了不同的cut-off水平，并使用多种分层标志物，如肿瘤相关标志物MMR、HER2、CLDN18.2、FGFR2b、CPS等；免疫相关生物标志物包括PD-1、CD3、CD4、CD8、CD163、FOXP3、CCR8、CTLA4、TIGIT等。 2 TROP-2[34-36] Trop-2是一种在多种肿瘤中异常表达的糖蛋白。目前针对这一靶标的ADC有sacituzumab tirumotecan (sac-TMT)，已完成Ⅰ期研究。在TROP-2 ADC治疗中，Trop2表达可作为生物标志物。在TROP-2 ADC药物Dato-DXd研究中，自动成像分析标准化膜比例[膜Trop2 /总Trop2（膜+细胞浆）]可反映其表达，比例降低（细胞浆染色更多）者预后较好。 3 CEA[37~39] CEACAM5是一种与细胞粘附分化相关的细胞表面糖蛋白。在结直肠癌、胃癌、非小细胞肺癌中高表达。针对这一靶标的ADC有Tusamitamab ravtansine (SAR408701)、M9140。 4 B7-H3[40~41] B7-H3是种I型跨膜糖蛋白，和免疫检测点抑制分子同属B7家族。针对这一靶标的ADC有DS7300 (I-DXd)、YL201。 5 组织因子（TF）[42] TF在宫颈癌中高表达，针对这一靶标的ADC药物Tisotumab已经上市。ADC产品的研发也产生了新的问题，如耐药性。目前的研究主要集中于联合用药，如与免疫检查点抑制剂或CD47抑制剂联合用药、与受体酪氨酸激酶（RTK）治疗联合用药、与Weel或EZH1/2抑制剂联合用药、制备双特异ADC、ADC与ADC联合。研究者说目前在胃癌、结直肠癌、胆管癌等消化道肿瘤领域有许多新兴靶点以及相对应的靶向药物，例如，HER2靶点，当前靶向其治疗的ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd），其在抗肿瘤活性已经明确。KRAS和组织因子（TF）也是令人惊喜的靶点，不仅针对结直肠癌有效，对其他类型的肿瘤也显示出潜力。当前TF和其他靶点的联合用药已经在结直肠癌等临床试验中得到了验证。对于p53突变型结直肠癌，KRAS和Trop靶点的检出推动了化疗与靶向治疗的联合用药研究。此外，在胰腺癌中，KRAS抑制剂也展现出显著的疗效。除了述药物外，还有许多针对新靶标的药物正处于研发阶段，这标志着该领域正在蓬勃发展。同时，上消化道肿瘤的其他靶点，如靶向Claudian18.2的药物——Zolbetuximab已上市，针对该靶点的CAR-T、高特异性药物、ADC药物等也正在各类患者中进行研究。对于HER2扩增，即使不是过表达，也可以作为靶标，目前已有多个相关试验正在进行。此外，肿瘤中MTAP缺失约占10%~15%，在PDAC、BTC、ESCC和胃癌中均有检出，这也是一个令人惊喜的靶标，其对PRMT5、MAT2A抑制剂表现出高度敏感。最后，TROP-2、CCR家族、B7-H3及组织因子等许多分子也被确认为新的治疗靶标。总之，我们期望针对上消化道靶标的创新疗法能够显著提升患者的治疗效果，为患者带来更佳的预后。参考文献（上下滑动可查看） [1]JOGO T ,et al.CCR 2020 [2]Calenacci DVT et al. ASCO 2021 [3]Gastric Cancer 2021; [4]an Clsem E, etal Arnab of0nel2017; DoiT, et al. Cancer Science 2022 [5]Huang Q, et al Heliyon 2024 [6]Tang J, et al. Nature 2024 [7]Tshai C, et al ASCO 2024 [8]Tumer N, et al Nat Rev Cancer, 2010 [9]Powers J, et al.AACR 2016 [10]Kaloh M, et al, Nature Revie Clinical Oncol 2024 [11]Wainberg ZA, et al Lancet Oncol 2022,ESMO-G1 2023 [12]Nakamura Y ,Shitara K JCO PO 2020 [13]Oberstein PE, et al ASC0-G1 2024 [14]Kotani D, et al. ASCO-G1 2024 [15]Shama MR, et al ASCO 2024 [16]Strickler JH, et al.ESMO 2024 [17]Garralda E, et al. EORTC-NCI-AACR 2022 [18]Wee S,et al. EORTC-NCI-AACR 2022 [19]Garralda E, et al. Nature Med 2024 [20]Simoneli M, et al. ESMO 2024 [21]Rodon J, et al. EORTC-NCI-AACR 2023 [22]Seguchi K et al. ESMO 2024 [23]Dumbrava EE, et al ASCO 2022 [24]Schram A, et aL AACR-NCLEORTC 2023 [25]Nakayama l, Shitara K et al Nature Revise Clinical Oncol. 2024 [26]Shitara K, et al. N EnglJ Med 202 [27]Nakayama l, Shitara K. et al. Nature Revise Clinical Oncol 2024 [28]Guo W et al.ASCO GI2023 [29]Zhang M et al.ASCO GI 2023; [30]chare Q et al.ASCO 2023 [31]Shen et al. ASCO 2023 [32]PengZ,et al. ASCO GI 2024 [33]zhang X, et al. ASCO 2024 [34]Bardia A, et al. Annals of Oncol 2021 [35]Kobitzsch B, et al. ESMO Gastroinestinal Oncol 2024 [36]Wainberg ZA, et al. AACR 2024 [37]Decary S, et al. CCR2020 [38]Gazzah A, et al. Annals of Oncol 2022 [39]Kopetz S, et al. ASCO 2024 [40]Doi T. et al. ESMO 2023 [41]Zhao H, et al. ESMO 2024 [42]Park W, et al. ASCO 2024 （来源：肿瘤瞭望消化时讯）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

临床结果临床3期

2024-10-03

·药渡

浅谈：FGFR靶向治疗的临床进展

前言成纤维细胞生长因子（FGF）通过FGF受体（FGFR1-4）发出信号，协调胎儿发育，有助于组织和全身稳态，但FGFR基因的融合、重排或突变也可能促进肿瘤发生。FGFR融合可分为I型（非受体型，由融合伴侣的N端置换引起，如BCR-FGFR1和ZYM2-FGFR1）、IIa型（受体型，也由融合伴侣N端置换产生；如FN1-FGFR1、KLK2-FGFR2）或IIb型（受体型，由融合伴侣C端置换产生；如FGFR2-BICC1、FGFR3-TACC3）。在实体瘤中检测到的FGFR变化包括非小细胞肺癌中的FGFR1扩增（20%）、乳腺癌中的FGFR 1/2扩增（7-23%）、尿路上皮癌中的FGFR3突变（10-60%）或FGFR3融合（6%）、肝内胆管癌中的FGFR2融合（10-20%）、子宫内膜癌中的FGFR2突变（12%）和胃癌中FGFR2的扩增（5-10%）。在约7.0%的未经选择的癌症患者中可以检测到FGFR基因的改变。目前，已经开发出了多种FGFR靶向药物，包括泛FGFR抑制剂（erdafitinib和futibatinib）、FGFR1/2/3抑制剂（infigratinib和pemigatinib），以及一系列更具特异性的药物，其中一些已进入临床使用。Erdafitinib已被批准用于携带FGFR2/3突变的尿路上皮癌患者，futibatinib和pemigatinib被批准治疗携带FGFR2融合或重排的胆管癌患者。这些药物的临床益处在一定程度上受到高磷血症的限制，这是由于FGFR1的脱靶抑制以及FGFR基因中耐药性突变的出现。下一代小分子抑制剂，如lirafugratinib和LOXO-435，以及FGFR2特异性抗体bemarituzumab，有望降低高磷血症的风险，并有能力克服某些耐药性突变。 FGFR的结构和信号通路 FGFs由具有球状或非典型β三叶结构的保守核心结构域组成，可分为典型FGFs（FGF1-10、FGF16-18、FGF20和FGF22）、内分泌型FGF（FGF19/FGF15、FGF21和FGF23）以及FGF同源因子（FGF11-14）。全长FGF受体（FGFR1-4）是I型跨膜蛋白，具有三个细胞外免疫球蛋白样结构域和一个胞内酪氨酸激酶结构域。典型的FGF与硫酸乙酰肝素辅因子一起通过FGFR传递信号，而内分泌型FGF与klotho共受体（KLA和KLB）和硫酸乙酰肝素辅助因子一起通过FGFR传递信号。FGF–FGFR信号传导参与细胞存活、增殖、代谢、迁移和分化，包括生理作用，如协调胎儿发育和维持组织和/或全身稳态。这些受体也可以驱动肿瘤的发展。 FGFR中配体依赖性二聚化或病理改变通过自身抑制机制释放而导致内源性激酶激活。FGFR激活导致FRS2依赖性激活PI3K–AKT、RAS–ERK和磷脂酶Cγ（PLCγ）依赖性二酰基甘油（DAG）–PKC和IP3–Ca2+信号。癌症患者的FGFR改变通过异常的FGFR信号传导促进肿瘤发生：FGFR扩增导致FGFR过度表达和下游信号通路过度激活；FGFR融合或重排导致融合伴侣介导的FGFR二聚化、磷酸化改变和异常的下游信号传导；细胞外区或跨膜结构域中的FGFR突变通过改变对FGF配体的特异性或亲和力，以及配体非依赖性二聚化来激活FGFR；酪氨酸激酶结构域中的FGFR突变由于自身抑制机制的破坏而结构性性地激活FGFR。小分子FGFR抑制剂几种小分子FGFR抑制剂已被开发用于治疗具有FGFR改变的癌症患者，如尿路上皮癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、肺癌、卵巢癌和宫颈癌。能够与酪氨酸激酶结构域的ATP结合位点结合的FGFR抑制剂通常分为多激酶FGFR抑制剂或选择性FGFR抑制剂。Derazatinib、dovitinib、tasurgratinib、lenvatinib、lucitanib、nintedanib和ponatinib都是多激酶FGFR抑制剂，对FGFR以外的多种RTK具有活性。然而，由于其广泛的活性，与选择性FGFR抑制剂相比，多激酶FGFR抑制剂的作用机制和不良反应都很复杂。选择性FGFR抑制剂包括泛FGFR、FGFR1/2/3和FGFR2/3抑制剂以及选择性FGFR2、FGFR3或FGFR4抑制剂。泛FGFR抑制剂包括 erdafitinib, futibatinib, rogaratinib和resigratinib；FGFR1/2/3抑制剂包括pemigatinib, infigratinib, fexagratinib和zoligratinib；Lirafugratinib是一种选择性FGFR2抑制剂，LOXO-435是一种选择FGFR3抑制剂，roblitinib和fissotioninib是选择性FGFR4抑制剂。目前，根据在II期试验中观察到的疗效和耐受性，美国食品药品监督管理局（FDA）在这些适应症的二线或更后线的治疗中加速批准erdafitinib、futibatinib、infigratinib和pemiginib。在erdafitinib的临床研究（BLC2001）中，根据FGFR3或FGFR2/FGFR3融合物中至少一种突变的存在，选择局部晚期和/或不可切除的尿路上皮癌患者。整体队列的ORR为40%，中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）分别为5.5个月和13.8个月。46%的患者出现≥3级不良事件，在初步分析中包括低钠血症（11%）、口腔炎（10%）和乏力（7%），以及长期随访的指甲（15%）、口炎（14%）和皮肤事件（8%）。在FIGHT-203的II期研究中，在携带I型FGFR1融合（如ZMYM2–FGFR1或BCR–FGFR2）的MLN患者中测试了pemiginib的药效和安全性。其中77%（24/31）的患者对pemiginib有完全响应。常见的≥3级不良事件包括贫血（18%）、口腔炎和四肢疼痛（均为12%）。2022年8月，FDA批准了pemiginib用于携带FGFR1融合的复发性和/或难治性MLN患者。任何级别的高磷血症都发生在大多数接受泛FGFR抑制剂或FGFR1/2/3抑制剂的患者中。这种不良反应很可能反映了泛FGFR或FGFR1/2/3抑制剂对FGF23信号传导的抑制，因为这种分泌蛋白依赖于与近端小管上皮细胞膜上的FGFR1和klotho的结合。该复合物通过抑制磷酸钠协同转运蛋白（NPT2a/c）调节肾脏中的磷酸盐吸收。FGFR1在这一过程中的作用得到证实，因此，开发FGFR2特异性和FGFR3特异性抑制剂有望避免或降低这种不良反应的发生率。 FGFR抑制性单克隆抗体在靶向FGF/FGFR信号的生物制剂中，bemarituzumab是目前正在III期试验中评估的唯一药物。bemarituzumab是一种人源化抗FGFR2b抗体，其抑制FGF7、FGF10和FGF22的结合，从而抑制癌细胞中配体诱导的FGFR2b信号传导，并且由于修饰的Fc结构域对自然杀伤细胞上的人FcγRIIIA受体的亲和力增加，因此具有诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）的能力。在一项涉及晚期FGFR2b过表达胃和胃食管交界腺癌（GEA）患者的I期试验中，bemarituzumab单药治疗显示出可接受的耐受性，ORR为18%（5/28）。随后，在携带FGFR2扩增或FGFR2过表达的GEA患者的II期FIGHT试验中，将bemarituzumab与mFOLFOX6（包括氟嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂）联合测试。bemarituzumab联合化疗组和安慰剂联合化疗组患者的ORR分别为53%和40%，mPFS分别为9.5个月和7.4个月（P=0.073)。bemarituzumab的其他几项试验，包括评估bemarituzumab联合mFOLFOX6加(NCT0511626) 或不加(NCT050252801) nivolumab在先前未经治疗的晚期GEA患者中的研究正在进行中。新型FGFR靶向疗法蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）、嵌合抗原受体（CAR）T细胞、抗体偶联药物（ADC）、放射免疫偶联物（RICs）和可溶性受体是能够靶向FGF–FGFR信号级联的潜在新治疗模式，其中一些已经或正在临床试验中进行测试。 PROTAC PROTAC具有双重部分，使其能够与靶蛋白和E3泛素连接酶相互作用，从而诱导靶蛋白的泛素化介导的蛋白酶体降解。LC-MB12是一种基于infigratinib的PROTAC，能够优先降解FGFR2，并抑制表达TEL–FGFR2融合的Ba/F3细胞和FGFR2扩增的SNU16癌细胞的增殖。相比之下，DGY-09-192是另一种基于 infigratinib的PROTAC，旨在募集von Hippel–Lindau蛋白（VHL），从而优先降解FGFR1和FGFR2。这些药物目前仍处于临床前开发阶段。 CAR-T细胞由于PAX3–FOXO1的下游作用，FGFR4在儿科横纹肌肉瘤中普遍过表达。然而，N535K和V550L等耐药性突变通常在治疗前出现，这可能会限制小分子抑制剂的有效性。因此，研究人员开发了靶向FGFR4的CAR-T细胞，如RJ154-HL和3A11，具有不同的靶向FGFR4的scFv。目前，靶向FGFR的CAR-T细胞也仍处于临床前开发阶段。基于抗体的药物 Aprutumab是一种全人源抗FGFR2抗体，它识别FGFR2b和FGFR2c亚型共同N末端区域P23、L27和E29周围的表位，并已被证明能诱导这些变体的内化和运输至溶酶体降解。Aprutumab和bemarituzumab在I期临床试验中均显示出良好的安全性和耐受性。目前，bemarituzumab已作为联合疗法进行II期和III期临床试验，而Aprutumab用于开发ADCs和RICs。 Aprutumab ixadotin（前身为BAY-1187982）是具有不可裂解连接子的抗FGFR2 ADC，LY3076226是具有可裂解连接子的抗FGFR3 ADC。然而，测试这两种药物的第一阶段试验(nct22368951)由于耐受性差和活性有限而终止。此外，Aprutumab和抗FGFR3抗体vofatamab分别用于FGFR2靶向的RIC（227Th-Aprutumab，BAY 2304058）和FGFR3靶向的RIC，225Ac-vofatamab（FPI-1966）和111In vofatamab（FPI-1967）。BAY 2304058仍处于临床前开发阶段，而FPI-1966（用于放射免疫疗法）和FPI-1967（用于放射成像）目前正在I/II期试验(NCT05363605)中进行测试，用于表达FGFR3的晚期实体瘤患者。可溶性FGFR受体可溶性FGFR受体，如衍生自FGFR1c的细胞外结构域的FP-1039和衍生自FGFR 3c的细胞外区域的Recifecept，是另一类通过充当诱饵受体来捕获FGFR配体的重组蛋白药物。FP-1039已显示对促有丝分裂FGF配体具有高亲和力，并且在FGFR1扩增的肺癌和FGFR2突变的子宫内膜癌的小鼠异种移植模型中具有抗肿瘤作用。FP-1039在一期试验中具有可接受的耐受性。测试FP-1039与各种化疗联合用药的Ib期试验(NCT01868022) 显示同时接受紫杉醇和卡铂治疗的鳞状非小细胞肺癌患者的ORR为47%，同时接受培美曲塞和顺铂治疗的恶性胸膜间皮瘤患者的ORR为39%。小结目前，小分子FGFR抑制剂和FGFR靶向抗体药物已在临床后期试验中进行开发和测试，其中几种小分子FGFR抑制剂已被批准用于FGFR改变的癌症患者。尽管如此，某些不良事件，如FGFR1脱靶抑制引起的高磷血症和获得性耐药性，仍然限制了这些药物的临床益处。选择性第三代抑制剂，如特异性靶向FGFR2或FGFR3的抑制剂，正在临床开发中，这些药物可能避免或显著降低高磷血症的风险，并可能克服突变介导的耐药性。参考文献： 1.FGFR-targeted therapeutics: clinical activity, mechanisms of resistance and new directions. Nat Rev Clin Oncol.2024 Feb 29 药渡媒体商务合作媒体公关 | 新闻&会议发稿张经理：18600036371（微信同号）点击下方“药渡“，关注更多精彩内容免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇

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100 项与 Fexagratinib 相关的药物交易

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
FGFR阳性胆管癌	临床3期	美国	National Cancer Institute	2014-10-01
FGFR阳性胆管癌	临床3期	加拿大	National Cancer Institute	2014-10-01
FGFR3突变肿瘤	临床3期	美国	National Cancer Institute	2014-10-01
FGFR3突变肿瘤	临床3期	加拿大	National Cancer Institute	2014-10-01
转移性非小细胞肺癌	临床3期	美国	National Cancer Institute	2014-10-01
转移性非小细胞肺癌	临床3期	加拿大	National Cancer Institute	2014-10-01
复发性鳞状细胞肺癌	临床3期	美国	National Cancer Institute	2014-10-01
复发性鳞状细胞肺癌	临床3期	加拿大	National Cancer Institute	2014-10-01
转移性尿路上皮癌	临床2期	中国	无锡和誉生物医药科技有限公司	2022-10-17
局部晚期尿路上皮癌	临床2期	中国	上海和誉生物医药科技有限公司	2022-09-30

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02824133 (CTNI-33, SNO2023)	临床1/2期	FGFR-TACC gene fusion	12	AZD4547 80mg bd	簾簾繭觸鹽繭糧襯觸齋(願顧鬱艱觸願鹹願範蓋) = 窪簾醖獵鹽鏇願繭醖餘窪範淵膚蓋淵夢齋膚艱 (鹹餘淵餘齋齋憲鹹醖淵, 5 ~ 57) 更多	不佳	2023-11-10
NCT05086666 (NEWS) 人工标引	临床2期	恶性上皮肿瘤	13	Fexagratinib (伴有FGFR3变异)	積廠鏇積鬱鑰簾構襯繭(襯鑰齋蓋網範觸淵衊構) = 未报告与药物相关的4级或以上不良反应淵廠簾壓蓋鹽醖構餘鬱 (餘餘築願窪壓鹹獵鹹齋 )	积极	2022-12-08
NCT05086666 (NEWS) 人工标引	临床2期	恶性上皮肿瘤	13	Fexagratinib (FGFR3突变)		积极	2022-12-08
NCT01791985 (RADICAL, CTgov)	临床1/2期	ER阳性乳腺癌	52	AZD4547	築淵簾憲鑰範鑰壓窪廠(鹽鹽製齋鬱齋簾選簾顧) = 衊積壓顧願鑰鏇製衊顧壓構顧鑰獵願齋製鏇願 (壓襯鹽積鏇鹽餘顧鹽獵, 遞鏇觸淵鏇鏇蓋齋顧鹽 ~ 餘淵艱糧願壓積醖繭獵) 更多	-	2022-08-22
NCT01791985 (RADICAL, Pubmed \| Nat Commun) 人工标引	临床1/2期	乳腺癌	52	Anastrozole+Letrozole+AZD4547	鹽齋鬱構夢廠糧製積齋(顧夢積廠願壓積齋淵醖) = 蓋繭網範築淵選齋鏇獵襯齋選構網願顧選醖選 (餘醖選製網窪廠觸遞遞 ) 更多	-	2022-06-10
NCT04439240 (CTgov)	临床2期	难治恶性实体肿瘤 \| 晚期恶性实体瘤 \| 晚期淋巴瘤 ... 更多	52	FGFR Inhibitor AZD4547	糧齋壓艱鹽襯構鹹窪繭(鑰積蓋製夢淵積鏇襯膚) = 鏇衊襯築壓醖觸醖餘觸膚廠廠蓋鹹獵製鑰簾襯 (餘淵餘範網醖醖淵憲顧, 簾顧艱鬱衊夢艱製構積 ~ 選壓鏇衊蓋齋憲觸範憲) 更多	-	2021-06-29
NCT02965378 (SWOG S1400D \| S1400D, CTgov)	临床2/3期	FGFR阳性胆管癌 \| 转移性非小细胞肺癌 \| 复发性鳞状细胞肺癌 ... 更多	43	Laboratory Biomarker Analysis+FGFR Inhibitor AZD4547	繭積選艱鹹觸糧夢範鑰(鹽網艱遞淵壓蓋餘願餘) = 繭遞簾遞鏇醖齋鏇醖餘選膚夢積壓鹹襯鏇網糧 (衊襯壓構獵醖鹹鹽糧醖, 窪觸淵夢鏇餘鬱積鏇顧 ~ 製鹹鬱壓選構鏇膚鏇積) 更多	-	2021-05-27
NCT02465060 (NCI-MATCH \| EAY131, Pubmed \| J Urol \| J Clin Oncol) 人工标引	临床2期	FGFR突变肿瘤 FGFR Mutation	48	AZD4547	獵淵築網壓築繭窪齋糧(獵憲衊願積鹹醖觸鹽壓) = 蓋膚願築顧簾淵遞廠願窪窪齋蓋醖鬱壓憲廠遞 (選鬱願憲夢廠淵鹹醖膚 ) 更多	积极	2020-07-20
	临床2期	FGFR突变肿瘤 FGFR Mutation	48	AZD4547 (patients with tumors harboring FGFR fusions)	築蓋製夢遞淵糧鏇遞觸(範鹽窪鑰膚選製淵餘餘) = 遞廠鬱壓構網觸遞製餘獵網構選鑰齋夢夢壓範 (積築艱壓憲壓憲遞壓鏇, 4.1 ~ 55) 更多	积极	2020-07-20
NCT02965378 (SWOG S1400D, Pubmed \| J Thorac Oncol) 人工标引	临床2期	鳞状细胞肺癌二线 FGFR1 Amplification \| FGFR3 Amplification	27	AZD4547	餘鹹夢構鹽願衊願繭製(製壓觸糧夢廠繭鏇窪築) = 願繭鏇衊遞衊襯鏇鑰鑰鬱鏇築醖積襯夢觸膚願 (鹹壓構構衊網簾膚選壓 ) 更多	不佳	2019-10-01
FRAME Study (WCLC2019)	N/A	恶性胸膜间皮瘤三线	24	AZD4547	艱構構窪範醖鑰簾糧觸(築蓋構廠網網鏇窪積鹽) = 憲顧廠糧顧淵齋糧鏇夢醖鏇構憲淵艱鑰壓夢顧 (願廠窪積襯遞鏇膚鹽襯 ) 更多	不佳	2019-09-10
NCT00979134 (Pubmed \| Clin Cancer Res) 人工标引	临床1期	肺癌	15	AZD4547	糧獵積構鑰鹹鑰築齋憲(醖鹽築觸淵築鑰遞鏇鏇) = 鬱鑰願壓鹽鬱獵觸選鹽選衊餘鹹繭衊衊廠鬱鹹 (選繭鹹遞窪獵製範醖簾 ) 更多	积极	2017-09-15