Fexagratinib

1. 目前胃癌的治疗方法 即使化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗和其他治疗方式不断进步，手术仍然是胃肠道的唯一根治性治疗方法。该手术的目标是完成根治性切除，这意味着相关的局部淋巴结被消除，并且切削刃是无肿瘤的。两种最常见的外科手术是远端胃切除术和全胃切除术后食管与小肠吻合术。适合手术的患者的手术类型取决于肿瘤的各个临床 TNM （cTNM） 分期（图 1）。根据患者的身体状况，对无法接受手术的患者进行个体化护理。 图1. 目前基于分期的胃癌疗法。不同阶段的GC治疗干预由图标说明。列出了化疗、靶向治疗和免疫治疗等主要使用的药物或方案。EMR内镜黏膜切除术，ESD内镜黏膜下剥离术。 然而，两项研究表明，包含术前新辅助治疗和术后辅助化疗的围手术期治疗可有效提高GC患者的5年生存率。根据RESOLVE和PRODIGY临床试验的结果，术前新辅助治疗不仅具有良好的安全性，而且在不增加术后并发症或死亡风险的情况下，可显著提高肿瘤缓解率、R0切除率和5年生存率。此外，JACCROGC07 和 ARTIST-II 两项临床试验的结果表明，术后辅助化疗可以诱导阳性肿瘤反应，降低肿瘤复发率和转移率，并提高无病生存率 （DFS）。 对于 I 期胃食管，内镜切除术（包括内镜黏膜切除术 （EMR） 和内镜黏膜下剥离术 （ESD））已被证明可成功治疗早期 GC，因此是首选，除非存在重大危险因素，例如淋巴结转移。EMR 和 ESD 的标准已扩大到包括肉眼黏膜内 （cT1a） 分化癌>2 cm 无溃疡和 ≤3 cm 有溃疡，长期生存率没有明显差异。EMR 和 ESD 适用于直径为 <2 cm、分化型且无溃疡的黏膜内癌。ESD 适用于直径 >2 cm 且无溃疡的黏膜内分化癌，或直径 <3 cm 且伴有溃疡的黏膜内分化癌。 对于不符合EMR或ESD标准的患者，可以通过剖腹手术或腹腔镜进行胃切除术联合区域淋巴结清扫术D1或D2。所有胃周淋巴结和左胃动脉淋巴结，转移性GC风险最高，都包括在淋巴结清扫D1的范围内。沿肝总动脉和适当肝动脉的淋巴结、脾门和脾动脉都包含在淋巴结清扫 D2 的范围内。 II 期胃癌通常采用腹腔镜胃切除术联合淋巴结清扫术 D2 进行治疗。腹腔镜手术已成为传统剖腹手术的更好选择。根据来自日本和韩国JCOG0912和KLASS01的大规模前瞻性研究的结果，与传统的剖腹手术相比，腹腔镜手术已被证明是安全的，因此适合用作标准外科手术。为了提高肿瘤缓解率，术后需要使用 XELOX（奥沙利铂加卡培他滨）或 S-1 单药治疗方案进行辅助化疗。由于多项随机对照临床试验表明，增加放疗不会增加胃切除术后的总生存率 （OS），因此不建议术后放疗。 对于III期晚期胃癌，CLASS01和KLASS02两项III期前瞻性随机对照临床试验结果显示，腹腔镜远端胃切除术联合D2淋巴结清扫术比传统剖腹手术更安全，且减少术中失血量，加快胃肠功能恢复，缩短患者住院时间，远期生存率无明显差异。术前新辅助化疗或放化疗以及术后辅助化疗对晚期胃癌患者很重要。术前新辅助化疗可以使用多种方案进行，包括 SOX 方案（奥沙利铂加 S-1）、XELOX（奥沙利铂加卡培他滨）、FOLFOX（亚叶酸加氟尿嘧啶加奥沙利铂）和 FLOT（氟尿嘧啶加亚叶酸、奥沙利铂和多西他赛）方案。DT45~50.4Gy联合铂类或紫杉醇用于术前新辅助放化疗。在大多数情况下，XELOX（奥沙利铂加卡培他滨）或SOX（奥沙利铂加S-1）用于术后辅助化疗。 局部晚期、不可切除的胃肠胃癌需要根据患者的病情进行综合治疗。多项试验显示，在患者正常健康状况良好的情况下，同步放化疗在降低肿瘤切除率和提高缓解率方面比常规化疗或放疗更成功，并且可以延长患者的生存时间。同步放化疗有三种类型：（1）DT45~50.4 Gy联合卡铂和紫杉醇;（2）DT45~50.4 Gy与顺铂或奥沙利铂和5-FU或卡培他滨联用;（3）DT45~50.4 Gy与紫杉醇和5-FU或卡培他滨联用。然而，如果肿瘤已扩散到多个淋巴结，并且患者可能无法耐受同步放化疗，则可以单独使用化疗或放疗。放疗可以改善患者的临床症状，如疼痛缓解和出血减少，以及他们的生活质量。单独化疗可以提高整体健康状况不佳患者的生存率。目前，5-FU、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇和伊立替康是应用最广泛的化疗药物。一项III期临床试验显示，该组合药物的有效率和中位OS显著增加。 对于 IV 期 GC，此时只能使用全身性抗肿瘤药物来延长患者的生命，因为由于癌细胞的器官转移，手术不再是一种选择。化疗药物、分子靶向治疗和免疫检查点抑制剂是目前应用最广泛的全身性抗肿瘤药物。曲妥珠单抗，一种抗 HER2 药物和雷莫芦单抗（一种抗血管生成途径药物）是两种常用的分子靶向药物。两项临床研究（REGARD和RAINBOW）的结果表明，接受雷莫芦单抗治疗的患者具有更长的中位生存时间和OS率。此外，免疫检查点抑制剂PD-1单克隆抗体，如纳武利尤单抗，可用于治疗难治性癌症。根据 III 期随机研究 ATTRACTION-2，与仅接受安慰剂和支持治疗的患者相比，接受纳武利尤单抗治疗的参与者具有更好的 OS 率。 此外，支持性治疗在晚期胃食管病的治疗中至关重要，因为它可以显着增加患者的营养和心理状况以及他们的生存时间。 2. 胃癌靶向治疗的现状 目前，GC新药的开发主要集中在靶向治疗和免疫治疗。目前的成药靶点反映了与细胞生长相关的EGFR/HER2和c-MET通路、与免疫逃逸相关的免疫检查点通路以及与侵袭和转移相关的细胞粘附和细胞连接信号传导的重要性。 GC 中最成功的靶标是 HER2，它转导生长信号并诱导细胞增殖、运动和侵袭。免疫检查点抑制剂（主要是PD-1抗体）的引入也显著改变了GC治疗方案。GC 中的其他可成药靶点是生长因子受体，如 EGFR、VEGFR、c-MET 和 FGFR2，以及参与表观遗传调控的酶，如 DNMT 和 HDAC。此外，一些在GC细胞中过表达的膜蛋白，包括Claudin18.2、Trop2和Mucin 17（MUC17），也被抗体、ADC、双特异性抗体或CAR-T等策略靶向。这些药物正在快速临床开发中，这可能会在未来几年内改变GC治疗的格局。1. HER2靶向治疗 靶向HER2的药物，包括抗体、抗体-药物偶联物（ADC）和小分子酪氨酸激酶抑制剂，正在开发用于癌症治疗。曲妥珠单抗是第一种针对HER2靶向开发的药物，可以改善HER2阳性乳腺癌患者的预后。在 GC 中，在 HER2 阳性 GC 的标准化疗中加入曲妥珠单抗可增加患者的生存率。 虽然被广泛使用，但HER2抗体治疗未能维持对肿瘤的控制，最终产生了耐药性。HER2 ADC旨在进一步增强HER2抗体的细胞毒性。曲妥珠单抗deruxtecan（DS-8201）是一种ADC，由曲妥珠单抗、一种可降解的基于四肽的接头和一种细胞毒性拓扑异构酶I抑制剂exatecan组成。在一项 II 期试验中，与标准化疗相比，DS-8201 治疗显著改善了 HER2 阳性预处理 GC 患者的反应和 OS。Disitamab vedotin （RC48） 是另一种抗 HER2 ADC，含有通过可切割接头偶联的 hertuzumab 单甲基奥瑞他汀 E （MMAE）。在II期单臂试验中，disitamab vedotin在过表达HER2的晚期胃癌或胃食管结合部癌患者中显示出良好的活性和可控的安全性。 Zanidatamab （ZW25） 是一种双特异性抗体，分别针对曲妥珠单抗和帕妥珠单抗靶向的两个 HER2 结构域。Zanidatamab 在 I 期研究 （NCT02892123） 中对接受过大量预处理的胃食管腺癌患者（包括既往的 HER2 靶向治疗）进行了评估。Zanidatamab 耐受性良好，具有有前景且持久的抗肿瘤活性，无论是作为单一药物还是与化疗联合使用，这可能是曲妥珠单抗耐药 GC 的良好候选药物。 靶向HER2的小分子酪氨酸激酶抑制剂也正在开发中，用于GC治疗。拉帕替尼是首个EGFR和HER2双重抑制剂，于2007年获得美国FDA批准。建议与化疗联合用于治疗HER2过表达乳腺癌。在TRIO-013/LOGiC的III期试验中，拉帕替尼联合化疗治疗HER2阳性胃癌和食管癌。不幸的是，在化疗中加入拉帕替尼并没有增加OS。在另一项研究中，拉帕替尼联合围手术期化疗治疗可切除的 HER2 阳性胃食管腺癌并未改善反应。2. EGFR靶向治疗 与HER2一样，EGFR在各种癌症类型中也起着关键作用。与HER2不同，EGFR主要通过突变而不是基因扩增激活。EGFR 基因突变，包括点突变和外显子20 插入，是非小细胞肺癌 （NSCLC） 的驱动突变。然而，包括GC在内的其他肿瘤类型的EGFR突变要罕见得多，其临床意义尚不清楚。西妥昔单抗是一种靶向EGFR的单克隆抗体，可有效治疗结直肠癌。然而，在III期EXPAND试验中，在标准化疗中加入西妥昔单抗并未显示GC患者生存率有任何改善。另一种EGFR抗体帕尼单抗在未经选择的GC患者的III期试验中也失败了。从这些结果中学习，研究人员在EGFR扩增的GC患者中测试了抗EGFR治疗。在一项早期研究中，研究人员在 363 名筛查患者中发现了 19 例 EGFR 扩增的胃食管癌 （5%）。在这一小群患者中，在化疗中加入西妥昔单抗导致肿瘤反应率高。因此，抗EGFR可能对精心挑选的GC患者有效。需要更多的临床试验来证明这一初步结果。3. VEGFR靶向治疗 在GC治疗中已尝试阻断血管生成，但结果各不相同。血管生成主要受 VEGF/VEGFR 信号转导的调节。阻断血管生成信号转导的策略包括用抗体中和VEGF，用抗体阻断VEGF受体，以及用小分子酪氨酸激酶抑制剂抑制VEGF细胞内活性。不幸的是，在GC中靶向VEGF一直没有成功。在AVAGAST的III期研究中，贝伐珠单抗（一种针对VEGF的单克隆抗体）被测试为晚期胃癌的一线治疗药物。贝伐珠单抗联合化疗未能改善患者的OS;然而，贝伐珠单抗治疗与无进展生存期和总缓解率的增加有关。 靶向VEGFR在GC中取得了积极成果。在III期REGARD试验中，VEGFR2抗体雷莫芦单抗在晚期胃癌或胃食管结合部癌中进行了测试。雷莫芦单抗单药治疗在患者中显示出生存获益。阿帕替尼是一种选择性VEGFR2小分子酪氨酸激酶抑制剂，已在中国获批。III期临床试验显示，阿帕替尼单药治疗可增加反复治疗的GC患者的OS。乐伐替尼和瑞戈非尼是具有抗VEGFR活性的多激酶抑制剂。这些药物目前正在早期临床试验中与免疫检查点抑制剂联合测试以治疗GC。已经观察到一些积极的初步结果，最终疗效需要在更大规模的临床试验中得到证实。4. c-MET靶向治疗 利洛尤单抗(Rilotumumab)是一种靶向c-MET的单克隆抗体。在II期试验中，利妥尤单抗在胃癌和胃食管癌中显示出一定的抗肿瘤疗效。不幸的是，在关键的III期RILOMET-1试验中，在化疗中加入利妥尤单抗未能改善胃癌和胃食管癌的预后。目前，c-MET抑制剂药物的研究主要集中在酪氨酸激酶抑制剂上。赛沃替尼是一种选择性c-MET酪氨酸激酶抑制剂，已在中国获批用于治疗MET外显子14跳跃改变的转移性NSCLC。赛沃替尼被分配用于治疗MET扩增患者。总体缓解率为 50% （10/20）。与传统的二线化疗相比，生物标志物分配的治疗队列具有令人鼓舞的反应和生存率。5. FGFR2靶向治疗 靶向FGFR有两种主要策略：使用TKI或抗体。AZD4547 （ABSK091） 是一种 FGFR1/2/3 抑制剂。II期SHINE试验比较了AZD4547与紫杉醇作为FGFR2扩增转移性GC的二线治疗。不幸的是，该试验未能显示这些患者的结局有所改善。 Bemarituzumab 是一种首创的单克隆抗体，可选择性地与 FGFR2b 结合，阻断配体结合并诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 （ADCC）。II期FIGHT试验研究了bemarituzumab在转移性胃癌和胃食管癌患者一线治疗中的疗效。在化疗中加入贝瑞珠单抗可使无进展生存期（PFS） 改善 2 个月，但未能延长 OS。FGFR2b表达较高的患者反应持续时间更长。本研究表明，bemarituzumab 可用于 GC 的一线治疗。6. Claudin18.2靶向治疗 目前，针对Claudin18.2的策略有不同的应用，包括单克隆抗体、双特异性抗体、CAR-T和ADC。Zolbetuximab （IMAB362） 是一种 Claudin18.2 靶向抗体。在化疗中加用 zolbetuximab 可以改善 PFS 和 OS。此外，副作用是可控的。zolbetuximab 和化疗的联合治疗通常可耐受。Zolbetuximab目前正在III期试验中进行评估（NCT03653507，NCT03504397）。 这一初步成功引起了人们对针对Claudin18.2的策略的更多关注，尤其是CAR-T。CT041是一种Claudin18.2靶向CAR-T药物。在一项针对既往接受过消化系统癌症治疗的患者的临床试验的I期临床试验中，CT041显示出可接受的安全性和令人鼓舞的总缓解率（ORR）以及6个月的总生存率。这些初步结果表明，CT041在治疗GC方面具有良好的疗效。7. Trop2靶向治疗 2020年，美国FDA批准Sacituzumab govitecan作为同类首创的抗Trop2抗体-药物偶联物（ADC），用于转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的三线治疗。目前正在进行临床试验，以扩大sacituzumab govitecan在包括GC在内的多种实体瘤中的应用。在几个癌症队列中观察到疗效，这表明 Trop-2 可能是实体瘤的广泛靶点。不幸的是，本研究仅纳入了 5 名 GC 患者，无法确定疗效。需要更多的研究来验证 sacituzumab govitecan 在 GC 中的疗效。 3. 胃癌免疫治疗的现状 免疫疗法是过去十年癌症治疗的突破。GC的免疫治疗也进展非常迅速。癌症免疫疗法主要包括检查点抑制剂、过继免疫细胞疗法和癌症疫苗。检查点抑制剂已被批准用于治疗各种类型的实体瘤。其他适应性免疫细胞疗法和癌症疫苗仍在实体瘤中进行临床研究。 根据TCGA分类，MSI或EBV亚型的GC具有高度免疫原性，免疫检查点表达高，这使其成为癌症免疫治疗的良好候选者。目前，PD-1抑制剂已成功应用于GC治疗。III期ATTRACTION-2研究评估了PD-1抑制剂纳武利尤单抗对反复治疗的晚期胃癌和胃食管交界处（G/GEJ）的疗效。根据2年的随访结果，无论肿瘤PD-L1表达如何，纳武利尤单抗组的OS都显著延长。在III期KEYNOTE-062试验中，PD-1抑制剂帕博利珠单抗单独或联合化疗作为晚期胃肠道的一线治疗进行了测试。该试验发现，帕博利珠单抗并不劣于化疗，且观察到的不良事件较少。同样，在III期CheckMate 649试验中，纳武利尤单抗也被测试为晚期胃癌、胃食管交界处癌和食管腺癌的一线治疗药物。与单独化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗可显著改善 PD-L1 CPS 为 5 或以上的患者的 OS。PD-1 抑制剂也可能有益于 HER2 阳性 GC。在III期KEYNOTE-811研究中，帕博利珠单抗被添加到标准曲妥珠单抗联合化疗中，用于治疗HER2阳性胃癌或胃食管结合部癌。根据中期分析，帕博利珠单抗的加入显著减小了肿瘤大小，并显著提高了客观缓解率。 CTLA-4是另一个重要的检查点。CTLA-4抑制剂伊匹木单抗(ipilimumab)已被批准用于黑色素瘤治疗。不幸的是，在GC中靶向CTLA-4一直没有成功。在一项针对预处理晚期胃食管的 II 期试验中，伊匹木单抗并不优于支持性治疗。还尝试了联合PD-1和CTLA-4抑制剂的新策略。Cadonilimab（AK104）是由中国生物技术公司开发的同类首创PD-1/CTLA-4双特异性抗体。它于2022年获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的上市许可，用于治疗宫颈癌。在一项 Ib/II 期研究中，评估了 AK104 联合化疗用于 G/GEJ 癌症的一线治疗 （NCT03852251）。AK104显示出有希望的活性和可控的安全性。AK104联合化疗作为G/GEJ癌症一线治疗的III期研究正在进行中（NCT05008783）。 LAG-3 是另一个抑制检查点，可以被抗体 relatlimab 阻断。relatlimab 和 PD-1 抗体纳武利尤单抗的组合已被证明在黑色素瘤中是安全有效的。Relatlimab联合纳武利尤单抗目前正在一项II期临床试验中进行测试，用于G/GEJ癌症（NCT03662659）患者的一线治疗。在另一项 Ib 期研究中，relatlimab 联合纳武利尤单抗在可手术的 E/GEJ 癌症患者 （NCT03044613） 同步放化疗前进行了诱导治疗。 靶向TIGIT的单克隆抗体可有效恢复T细胞功能，发挥抗癌作用。Tiragolumab 是一种有效的 TIGIT 抑制剂，已进入临床试验。研究表明，替拉戈利单抗可以增强PD-L1抗体阿替利珠单抗在非小细胞肺癌中的作用。在一项 II 期单臂研究中，Tiragolumab 还与阿替利珠单抗和化疗联合进行测试，用于一线治疗 HER2 阴性、不可切除、复发或转移性 G/GEJ 癌症 （NCT04933227）。 过继免疫细胞疗法是免疫疗法中另一个快速发展的领域。CAR-T疗法是过继免疫细胞疗法的核心。CAR-T疗法在治疗造血肿瘤方面非常有效，有时可导致肿瘤完全缓解。到目前为止，几种CAR-T疗法已在全球范围内获得批准。然而，CAR-T疗法在治疗实体瘤方面的表现不那么令人印象深刻，也没有CAR-T疗法被批准用于实体瘤。如前所述，Claudin18.2靶向CAR-T正处于GC的快速药物开发阶段。肿瘤疫苗仍处于早期临床开发阶段，其在癌症治疗中的潜力有待大力检验。 4. 胃癌早期临床研究下的靶向治疗 其他几个靶点正在临床前或早期临床研究中，这些靶点有可能在未来改变GC的治疗。例如，FAK抑制剂，一种调节细胞粘附和细胞存活的非受体酪氨酸激酶，目前正在进行早期临床研究。许多FAK抑制剂已经在各种癌症类型中进行了测试，但结果令人失望。IN10018是一种FAK抑制剂，在铂类耐药复发性卵巢癌患者中显示出强大的疗效。IN10018正在一项针对既往接受过治疗的局部晚期或转移性 G/GEJ 腺癌 （NCT05327231） 的 I 期试验中进行评估。有趣的是，最近的一项体内研究表明，具有RHO-A突变的弥漫性胃癌对FAK抑制剂特别敏感。 酪氨酸受体激酶 （TRK） 受体由神经营养受体酪氨酸激酶 （NTRK） 基因编码，主要在神经元组织中表达。NTRK基因的融合是一种驱动突变;然而，这种突变在GC中很少见（<0.4%）。TRK抑制剂恩曲替尼在美国和欧洲获批用于治疗表达NTRK基因融合的某些类型实体瘤患者。NTRK 融合的 GC 患者也可以作为 NTRK 抑制剂治疗的候选者，但TRK抑制剂治疗GC的疗效需要进一步验证。 DKN-01 是一种靶向 DKK1 蛋白的人源化单克隆抗体，可调节 Wnt/β-catenin 信号传导，是预测晚期 GC 患者肿瘤复发和生存的关键预后因素。FDA授予DKN-01孤儿药资格，用于治疗G/GEJ癌症患者。在一项III期研究中，DKN-01正在与PD-1抗体替雷利珠单抗联合治疗局部晚期或转移性G/GEJ癌症患者（DisTinGuish研究;NCT04363801）。 AMG 199 是靶向 CD3 和 MUC17 的双特异性抗体，旨在将 CD3 T 细胞与 MUC17 阳性 G/GEJ 癌细胞结合，介导重定向肿瘤细胞裂解，并诱导 T 细胞活化和增殖。正在进行一项 I 期临床试验，以在 MUC17 阳性 G/GEJ 癌症 （NCT04117958） 患者中测试 AMG 199。 靶向 DNA 甲基化和组蛋白修饰治疗 GC 的策略主要集中在抑制 DNMT 和 HDAC。DNMT抑制剂（如5-阿扎胞苷和地西他滨）和HDAC抑制剂（如曲古抑菌素A和丙戊酸）都可以重建抑癌基因的表达，特别是那些参与程序性细胞死亡和治疗耐药性的基因。这使它们在GC治疗中通过与化疗和放疗相结合来克服耐药性的巨大潜力。在一项 I 期试验中，DNMT 抑制剂 5-阿扎胞苷被添加到胃癌的新辅助化疗中。该治疗耐受性良好，具有显着的临床和表观遗传反应。5-阿扎胞苷可能值得在更多的临床试验中进一步研究。在一项 2 期试验中，HDAC 抑制剂伏立诺他被添加到标准卡培他滨-顺铂化疗中，用于 GC 的一线治疗。客观缓解率为42%，尚可;然而，与氟嘧啶-铂双峰方案的历史数据相比，观察到更多的不良事件。由于缺乏选择性和对这些HDAC抑制剂的药理学了解不完全，副作用是主要考虑因素。在HDAC抑制剂进行临床试验之前，需要在临床前模型中进行全面测试。 图2. 胃癌靶向治疗和免疫治疗概述。描述了GC中的代表性治疗靶点以及已进入临床研究的相应靶向或免疫治疗药物。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

前言成纤维细胞生长因子（FGF）通过FGF受体（FGFR1-4）发出信号，协调胎儿发育，有助于组织和全身稳态，但FGFR基因的融合、重排或突变也可能促进肿瘤发生。FGFR融合可分为I型（非受体型，由融合伴侣的N端置换引起，如BCR-FGFR1和ZYM2-FGFR1）、IIa型（受体型，也由融合伴侣N端置换产生；如FN1-FGFR1、KLK2-FGFR2）或IIb型（受体型，由融合伴侣C端置换产生；如FGFR2-BICC1、FGFR3-TACC3）。在实体瘤中检测到的FGFR变化包括非小细胞肺癌中的FGFR1扩增（20%）、乳腺癌中的FGFR 1/2扩增（7-23%）、尿路上皮癌中的FGFR3突变（10-60%）或FGFR3融合（6%）、肝内胆管癌中的FGFR2融合（10-20%）、子宫内膜癌中的FGFR2突变（12%）和胃癌中FGFR2的扩增（5-10%）。在约7.0%的未经选择的癌症患者中可以检测到FGFR基因的改变。目前，已经开发出了多种FGFR靶向药物，包括泛FGFR抑制剂（erdafitinib和futibatinib）、FGFR1/2/3抑制剂（infigratinib和pemigatinib），以及一系列更具特异性的药物，其中一些已进入临床使用。Erdafitinib已被批准用于携带FGFR2/3突变的尿路上皮癌患者，futibatinib和pemigatinib被批准治疗携带FGFR2融合或重排的胆管癌患者。这些药物的临床益处在一定程度上受到高磷血症的限制，这是由于FGFR1的脱靶抑制以及FGFR基因中耐药性突变的出现。下一代小分子抑制剂，如lirafugratinib和LOXO-435，以及FGFR2特异性抗体bemarituzumab，有望降低高磷血症的风险，并有能力克服某些耐药性突变。FGFR的结构和信号通路FGFs由具有球状或非典型β三叶结构的保守核心结构域组成，可分为典型FGFs（FGF1-10、FGF16-18、FGF20和FGF22）、内分泌型FGF（FGF19/FGF15、FGF21和FGF23）以及FGF同源因子（FGF11-14）。全长FGF受体（FGFR1-4）是I型跨膜蛋白，具有三个细胞外免疫球蛋白样结构域和一个胞内酪氨酸激酶结构域。典型的FGF与硫酸乙酰肝素辅因子一起通过FGFR传递信号，而内分泌型FGF与klotho共受体（KLA和KLB）和硫酸乙酰肝素辅助因子一起通过FGFR传递信号。FGF–FGFR信号传导参与细胞存活、增殖、代谢、迁移和分化，包括生理作用，如协调胎儿发育和维持组织和/或全身稳态。这些受体也可以驱动肿瘤的发展。FGFR中配体依赖性二聚化或病理改变通过自身抑制机制释放而导致内源性激酶激活。FGFR激活导致FRS2依赖性激活PI3K–AKT、RAS–ERK和磷脂酶Cγ（PLCγ）依赖性二酰基甘油（DAG）–PKC和IP3–Ca2+信号。癌症患者的FGFR改变通过异常的FGFR信号传导促进肿瘤发生：FGFR扩增导致FGFR过度表达和下游信号通路过度激活；FGFR融合或重排导致融合伴侣介导的FGFR二聚化、磷酸化改变和异常的下游信号传导；细胞外区或跨膜结构域中的FGFR突变通过改变对FGF配体的特异性或亲和力，以及配体非依赖性二聚化来激活FGFR；酪氨酸激酶结构域中的FGFR突变由于自身抑制机制的破坏而结构性性地激活FGFR。小分子FGFR抑制剂几种小分子FGFR抑制剂已被开发用于治疗具有FGFR改变的癌症患者，如尿路上皮癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、肺癌、卵巢癌和宫颈癌。能够与酪氨酸激酶结构域的ATP结合位点结合的FGFR抑制剂通常分为多激酶FGFR抑制剂或选择性FGFR抑制剂。Derazatinib、dovitinib、tasurgratinib、lenvatinib、lucitanib、nintedanib和ponatinib都是多激酶FGFR抑制剂，对FGFR以外的多种RTK具有活性。然而，由于其广泛的活性，与选择性FGFR抑制剂相比，多激酶FGFR抑制剂的作用机制和不良反应都很复杂。选择性FGFR抑制剂包括泛FGFR、FGFR1/2/3和FGFR2/3抑制剂以及选择性FGFR2、FGFR3或FGFR4抑制剂。泛FGFR抑制剂包括 erdafitinib, futibatinib, rogaratinib和resigratinib；FGFR1/2/3抑制剂包括pemigatinib, infigratinib, fexagratinib和zoligratinib；Lirafugratinib是一种选择性FGFR2抑制剂，LOXO-435是一种选择FGFR3抑制剂，roblitinib和fissotioninib是选择性FGFR4抑制剂。目前，根据在II期试验中观察到的疗效和耐受性，美国食品药品监督管理局（FDA）在这些适应症的二线或更后线的治疗中加速批准erdafitinib、futibatinib、infigratinib和pemiginib。在erdafitinib的临床研究（BLC2001）中，根据FGFR3或FGFR2/FGFR3融合物中至少一种突变的存在，选择局部晚期和/或不可切除的尿路上皮癌患者。整体队列的ORR为40%，中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）分别为5.5个月和13.8个月。46%的患者出现≥3级不良事件，在初步分析中包括低钠血症（11%）、口腔炎（10%）和乏力（7%），以及长期随访的指甲（15%）、口炎（14%）和皮肤事件（8%）。在FIGHT-203的II期研究中，在携带I型FGFR1融合（如ZMYM2–FGFR1或BCR–FGFR2）的MLN患者中测试了pemiginib的药效和安全性。其中77%（24/31）的患者对pemiginib有完全响应。常见的≥3级不良事件包括贫血（18%）、口腔炎和四肢疼痛（均为12%）。2022年8月，FDA批准了pemiginib用于携带FGFR1融合的复发性和/或难治性MLN患者。任何级别的高磷血症都发生在大多数接受泛FGFR抑制剂或FGFR1/2/3抑制剂的患者中。这种不良反应很可能反映了泛FGFR或FGFR1/2/3抑制剂对FGF23信号传导的抑制，因为这种分泌蛋白依赖于与近端小管上皮细胞膜上的FGFR1和klotho的结合。该复合物通过抑制磷酸钠协同转运蛋白（NPT2a/c）调节肾脏中的磷酸盐吸收。FGFR1在这一过程中的作用得到证实，因此，开发FGFR2特异性和FGFR3特异性抑制剂有望避免或降低这种不良反应的发生率。FGFR抑制性单克隆抗体在靶向FGF/FGFR信号的生物制剂中，bemarituzumab是目前正在III期试验中评估的唯一药物。bemarituzumab是一种人源化抗FGFR2b抗体，其抑制FGF7、FGF10和FGF22的结合，从而抑制癌细胞中配体诱导的FGFR2b信号传导，并且由于修饰的Fc结构域对自然杀伤细胞上的人FcγRIIIA受体的亲和力增加，因此具有诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）的能力。在一项涉及晚期FGFR2b过表达胃和胃食管交界腺癌（GEA）患者的I期试验中，bemarituzumab单药治疗显示出可接受的耐受性，ORR为18%（5/28）。随后，在携带FGFR2扩增或FGFR2过表达的GEA患者的II期FIGHT试验中，将bemarituzumab与mFOLFOX6（包括氟嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂）联合测试。bemarituzumab联合化疗组和安慰剂联合化疗组患者的ORR分别为53%和40%，mPFS分别为9.5个月和7.4个月（P=0.073)。bemarituzumab的其他几项试验，包括评估bemarituzumab联合mFOLFOX6加(NCT0511626) 或不加(NCT050252801) nivolumab在先前未经治疗的晚期GEA患者中的研究正在进行中。新型FGFR靶向疗法蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）、嵌合抗原受体（CAR）T细胞、抗体偶联药物（ADC）、放射免疫偶联物（RICs）和可溶性受体是能够靶向FGF–FGFR信号级联的潜在新治疗模式，其中一些已经或正在临床试验中进行测试。PROTACPROTAC具有双重部分，使其能够与靶蛋白和E3泛素连接酶相互作用，从而诱导靶蛋白的泛素化介导的蛋白酶体降解。LC-MB12是一种基于infigratinib的PROTAC，能够优先降解FGFR2，并抑制表达TEL–FGFR2融合的Ba/F3细胞和FGFR2扩增的SNU16癌细胞的增殖。相比之下，DGY-09-192是另一种基于 infigratinib的PROTAC，旨在募集von Hippel–Lindau蛋白（VHL），从而优先降解FGFR1和FGFR2。这些药物目前仍处于临床前开发阶段。CAR-T细胞由于PAX3–FOXO1的下游作用，FGFR4在儿科横纹肌肉瘤中普遍过表达。然而，N535K和V550L等耐药性突变通常在治疗前出现，这可能会限制小分子抑制剂的有效性。因此，研究人员开发了靶向FGFR4的CAR-T细胞，如RJ154-HL和3A11，具有不同的靶向FGFR4的scFv。目前，靶向FGFR的CAR-T细胞也仍处于临床前开发阶段。基于抗体的药物Aprutumab是一种全人源抗FGFR2抗体，它识别FGFR2b和FGFR2c亚型共同N末端区域P23、L27和E29周围的表位，并已被证明能诱导这些变体的内化和运输至溶酶体降解。Aprutumab和bemarituzumab在I期临床试验中均显示出良好的安全性和耐受性。目前，bemarituzumab已作为联合疗法进行II期和III期临床试验，而Aprutumab用于开发ADCs和RICs。Aprutumab ixadotin（前身为BAY-1187982）是具有不可裂解连接子的抗FGFR2 ADC，LY3076226是具有可裂解连接子的抗FGFR3 ADC。然而，测试这两种药物的第一阶段试验(nct22368951)由于耐受性差和活性有限而终止。此外，Aprutumab和抗FGFR3抗体vofatamab分别用于FGFR2靶向的RIC（227Th-Aprutumab，BAY 2304058）和FGFR3靶向的RIC，225Ac-vofatamab（FPI-1966）和111In vofatamab（FPI-1967）。BAY 2304058仍处于临床前开发阶段，而FPI-1966（用于放射免疫疗法）和FPI-1967（用于放射成像）目前正在I/II期试验(NCT05363605)中进行测试，用于表达FGFR3的晚期实体瘤患者。可溶性FGFR受体可溶性FGFR受体，如衍生自FGFR1c的细胞外结构域的FP-1039和衍生自FGFR 3c的细胞外区域的Recifecept，是另一类通过充当诱饵受体来捕获FGFR配体的重组蛋白药物。FP-1039已显示对促有丝分裂FGF配体具有高亲和力，并且在FGFR1扩增的肺癌和FGFR2突变的子宫内膜癌的小鼠异种移植模型中具有抗肿瘤作用。FP-1039在一期试验中具有可接受的耐受性。测试FP-1039与各种化疗联合用药的Ib期试验(NCT01868022) 显示同时接受紫杉醇和卡铂治疗的鳞状非小细胞肺癌患者的ORR为47%，同时接受培美曲塞和顺铂治疗的恶性胸膜间皮瘤患者的ORR为39%。小结目前，小分子FGFR抑制剂和FGFR靶向抗体药物已在临床后期试验中进行开发和测试，其中几种小分子FGFR抑制剂已被批准用于FGFR改变的癌症患者。尽管如此，某些不良事件，如FGFR1脱靶抑制引起的高磷血症和获得性耐药性，仍然限制了这些药物的临床益处。选择性第三代抑制剂，如特异性靶向FGFR2或FGFR3的抑制剂，正在临床开发中，这些药物可能避免或显著降低高磷血症的风险，并可能克服突变介导的耐药性。参考文献：1.FGFR-targeted therapeutics: clinical activity, mechanisms of resistance and new directions. Nat Rev Clin Oncol.2024 Feb 29声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓