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以“医药健康产业的变革与新生”为主题，汇聚行业领袖，聚焦创新药械和消费医疗，探讨产业变革，交流商业保险与AI技术带来的机遇，助力行业新生。火热报名中那个行业巨擘，杀回来了。最近半个月，恒瑞医药达成了两笔海外授权交易：3月25日，将小分子Lp(a)抑制剂HRS-5346大中华区以外的全球权益授权给默沙东，将获得潜在总交易额高达约20亿美元（其中首付款达2亿美元）：4月7日，将辅助生殖领域口服GnRH拮抗剂SHR7280中国大陆商业化权益授权给德国默克，将获得首付款1500万欧元（约合人民币1.2亿元），以及有望收取一定的里程碑付款和销售分成。去年10月，恒瑞医药副总经理张连山在接受媒体采访时表示，“海外战略上我们有所调整，任何一个产品，在任何临床阶段，都会寻求跟海外合作开发。”确实，恒瑞一直在用行动践行“借船出海”策略，并且带来了正反馈：2024年交出了“营收净利均创新高”的靓丽成绩单。这不仅得益于国内创新药销售放量，也离不开创新药出海的推动（收到了2笔对外许可首付款）。可见，恒瑞加大海外攻势的路子走对了，而且正在慢慢变强大。1“医药一哥”之争蛰伏多年，终于爆发。经受一番“寒彻骨”后，恒瑞医药终于获得“扑鼻香”：2024年实现总营收达279.85亿元，同比增长22.63%，归母净利润为63.37亿元，同比增长47.28%，其中总营收、净利双双创下历史新高。这一靓丽的成绩单，一方面得益于公司创新药销售收入逆势增长30.6%至138.92亿元（含税，不含对外许可收入），驱动收入增长；另一方面，创新药出海取得成效，成为业绩增长的第二引擎，分别收到了德国默克和Kailera Therapeutics支付的1.6亿欧元、1亿美元对外许可首付款。值得一提的是，2024年恒瑞创新药收入占比已突破50%，完成了从仿制药龙头到创新药企的蜕变，而仿制药收入仍略有下滑。可见，创新药对业绩的贡献起着至关重要的作用。尤其是密集的海外授权交易，让恒瑞快速回笼资金、增厚业绩。据2024年财报显示，自2018年以来，恒瑞与全球合作伙伴进行了13笔对外许可交易，涉及16个分子实体，潜在总交易额约140亿美元，首付款总额约6亿美元，极大地提升了公司的全球影响力和业界认可度。如果算上最新达成的两笔BD交易，目前恒瑞已完成15项创新药海外授权交易，是国内企业中最多的。国内药企创新药许可交易数量TOP10图源：医药魔方高频的BD，反映出恒瑞正在加大海外攻势。毕竟，与恒瑞展开“医药一哥”争霸赛的百济神州，已在短时间内展现出惊人的业绩爆发力，正是有赖于泽布替尼和替雷利珠单抗在全球市场遍地开花。得益于上述两款大单品实现强劲增长，百济在2024年实现总营收同比增长55%至38亿美元（约277亿人民币，按汇率1美元≈7.2862人民币计算），归母净利润亏损收窄至6.45亿美元。值得一提的是，2020年百济的总营收仅有21.2亿元，而彼时恒瑞总营收高达277.35亿元。然而，短短4年时间，百济便如一匹脱缰的野马一路狂飙，大幅缩小了与恒瑞的营收差距，几乎并驾齐驱。此外，百济还给出了自上市以来的首次财务指引：2025年全年总收入指引为49亿至53亿美元，预计全年实现GAAP经营利润为正、经营活动产生正现金流。而随着百济透露出今年有望上岸的信息，A股总市值超越了恒瑞医药，夺下了“医药一哥”的宝座。正是有百济“珠玉在前”，恒瑞通过“借船出海”策略频频达成BD交易，以求在全球市场结出丰收的硕果。2BD狂潮要想变得更强大，就得剑指全球市场。这是百济神州带来的启示。这点可以从双方的创新药销售对比中得到印证。2024年，恒瑞医药10多款创新药合计贡献收入138.92亿元（含税，不含对外许可收入）。而同期百济的泽布替尼全球销售额达26亿美元（约合189.4亿元人民币），仅一款创新药的收入就超过恒瑞全年数据。可见，打造一款能面向全球市场的重磅炸弹药物至关重要。正因如此，恒瑞一直在通过“借船出海”践行这一策略。2015-2022年，恒瑞总共只完成6笔对外授权交易，且交易总金额都在1亿美元上下。到了2023年，恒瑞一口气达成了5笔BD合作，交易总金额合计达34.3亿美元。2024年，尽管只有2笔BD合作（涉及4款创新药），但交易总金额大幅提升（合计超过70亿美元）。从目前情况来看，创新药出海已成为恒瑞业绩增长的第二引擎，表明“借船出海”策略已经得到了正反馈。路子对了，就该趁热打铁、加大攻势力度。于是乎，今年恒瑞的BD节奏明显加快，半个月完成了2项海外授权交易，交易总金额合计近20亿美元。其中，今年3月与默沙东就小分子Lp(a)抑制剂HRS-5346达成的合作，首付款达2亿美元，刷新了恒瑞近年来对外BD的首付款最高纪录。注：恒瑞与Incyte在2015年9月2日就SHR-1210达成的合作已在2018年2月14日终止，不统计在内。恒瑞已达成的海外授权交易（亿美元）；图源：医药魔方从交易演变看，恒瑞的BD策略呈现四大进化：合作阶段从临床后期前移至早期，合作对象从中小型Biotech升级为跨国药企，交易结构不局限于单纯授权，非肿瘤项目正成为BD合作的新热点。这种能力跃迁，是恒瑞为提升海外市场收入占比所做的努力。眼下，恒瑞海外市场收入占比仍然较低，2024年仅有2.56%。相较之下，百济海外市场收入占比从2020年不足6%飙升至2024年上半年约60%，带动整体业绩实现了惊人的爆发力。恒瑞正是深谙全球市场的重要性，近年来频繁达成BD交易，并且宣布赴港上市募资，目的是为了以更强劲的势头猛攻全球市场。或许就在不久的将来，恒瑞的海外市场收入也有望迎来狂飙之日。纵观2018年以来达成的BD交易不难发现，恒瑞的BD交易模式已经从偶发性合作转向系统性布局。当百济凭借泽布替尼等单品的全球化突破实现弯道超车时，恒瑞则以管线厚度对抗单品爆发，通过多笔BD交易构建组合式出海矩阵。特别是，恒瑞的后续管线中还有不少具备BD预期的潜在重磅药物。3未来，还得看出海通过多年持续保持高额的研发投入，恒瑞还有90多个在研项目已处于临床研究阶段，未来三年（2025-2027年）预计共有47个创新产品及适应症获批上市，研发实力可谓相当强悍。恒瑞医药疾病领域及主要管线布局图源：2024年财报值得关注的是，恒瑞拥有不少具备BD预期的管线。例如，恒瑞构建的“ADC舰队”正成为出海战略的核心资产，10余款已进入临床的新型、差异化ADC分子形成梯度储备，包括SHR-A1811（HER2 ADC）、SHR-A1921（TROP-2 ADC）、SHR-A2009（HER3 ADC）、SHR-A2102（Nectin-4 ADC）、SHR-A1912（CD79b ADC）等。其中，除CD79b ADC外，其他管线的同类竞品都达成过BD交易，带来了不错的想象空间。尤为值得一提的是，目前恒瑞已有两款ADC药物成功出海，分别为2023年以超15亿美元授权给德国默克的SHR-A1904（CLDN18.2 ADC），以及去年12月以超10亿美元授权给美国IDEAYA Biosciences公司的SHR-4849（DLL3 ADC）。另外，还有一些ADC管线也存在BD预期，包括：具备差异化优势的SHR-A1921，针对的适应症为卵巢癌，不同于其他竞品主要获批三阴性乳腺癌，目前国内尚无TROP2 ADC获批治疗卵巢癌；SHR-A2102所在的Nectin-4 ADC赛道，竞争较为缓和，目前全球仅有安斯泰来/Seagen（已被辉瑞收购）的维恩妥尤单抗获批上市（2024年销售额近16亿美元），国内主要竞品为进度同处于Ⅲ期阶段的迈威生物9MW2821。SHR-A2009已进入III期临床，针对EGFR TKI治疗失败的EGFR突变晚期或转移性非小细胞肺癌。目前，全球尚无HER3 ADC药物获批上市，进度最快的是第一三共/默沙东的HER3-DXd（patritumab deruxtecan）（有望2025年获批上市）。此外，还有一些管线也可能成为新的出海增长极，包括治疗膀胱癌的SHR-1501（IL-15融合蛋白）、治疗多发性骨髓瘤的SHR-9539（BCMA/CD38/CD3三抗）、治疗小细胞肺癌的SHR-7787（DLL3/CD3双抗）、针对晚期实体瘤的SHR-1826（c-Met ADC）等。一些小分子管线也值得关注，包括治疗乳腺癌的HRS-6209（CDK4抑制剂）、HRS-8080（口服SERD）和HRS-1358（ER PROTAC），以及针对前列腺癌的HRS-5041（AR PROTAC）、可与多种药物联用的HRS-2189（KAT6抑制剂）等。可见，这种梯度布局既保证短期收益，又储备长期价值增长点。正如张连山在接受采访时所说，“恒瑞的海外临床试验更多是为BD产生更多的数据，去支持BD团队的拓展机会。”这或许预示着，未来恒瑞还将涌现出更多BD交易。— 结语 —  BD交易已成为恒瑞业绩增长的关键杠杆，今年还将收到多笔对外许可首付款增厚收入。近年来，恒瑞密集达成BD交易，不仅验证了创新管线的国际竞争力，更通过权益让渡快速回笼研发资金，形成“研发-变现-再投入”的正向循环。与默沙东等全球制药巨头的绑定，既规避了单打独斗的出海风险，又借助国际伙伴的临床资源加速产品全球化进程，标志着恒瑞从本土龙头向全球创新药企的战略蜕变。可以肯定地说，恒瑞正在慢慢变强大。参考资料：1.各家公司的财报、公告、官微2.《恒瑞高频BD的背后》，医药魔方，2025年4月10日3.《恒瑞医药登陆“新大陆”》，药渡Daily，2025年4月8日

恒瑞医药玩头对头，好像有点上瘾了。近日恒瑞医药在clinical trials登记了一项CD79b ADC药物SHR-A1912联合利妥昔单抗、吉西他滨、奥沙利铂（后三者联合被称为R-GEMOX化疗方案）头对头R-GEMOX方案治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL）患者的三期临床，入组人数为280例。这不仅是恒瑞医药进入三期临床的第六款ADC药物，也是公司2年内的第三项头对头三期临床。在继HER2 ADC管线SHR-A1811之后，恒瑞医药再次用“头对头”临床设计，宣告市场除了SHR-A1811之外，SHR-A1912也有能力成为血液瘤的重磅炸弹。01r/r DLBCL的治疗迭代血液病可以分为白血病（约占36%）、多发性骨髓瘤（13%）和淋巴瘤（51%），其中淋巴瘤是血液瘤中最常见的亚型，而非霍奇金淋巴瘤（NHL）由淋巴组织产生的异质性恶性肿瘤组成，其约占淋巴瘤总体的90%。NHL又可以按癌细胞的来源进行区分（可分为B细胞、T细胞和其他类型淋巴瘤），其中B细胞来源展85%以上，最常见亚型包括DLBCL、CLL/SLL及FL。经历了层层区分，DLBCL依旧在整体NHL有着很大的比例（全球/中国DLBCL存量患者占NHL总数的37.1%/41.1%），据弗若沙利文统计，2020年DLBCL存量患者人数全球/中国分别为95.4/21.1万人。值得注意的是，DLBCL复发概率较高，尤其在患者治疗后的前两年内，约30%-40%的DLBCL患者在初次治疗后出现复发。在DLBCL复发一旦进入二线治疗阶段，目前治疗方案存在极大的迭代需求，仅20%-30%的患者可以实现再缓解。从目前2025年更新的DLBCL指南看，不适合自体干细胞移植（ASCT）治疗患者的二线治疗有多种方案可以选择，包括R-GEMOX化疗方案、Glofit-GemOx（格菲妥单抗+吉西他滨+奥沙利铂）、Pola-BR（维泊妥珠单抗+苯达莫司汀+利妥昔单抗）、R-GDP（利妥昔单抗+吉西他滨+顺铂+地塞米松）等。以前述的R-GEMOX化疗方案为例，其已用于r/r DLBCL近20年，尤其适用于不适合ASCT的患者，同时在2024年CSCO淋巴瘤诊疗指南中R-GEMOX列为R/R DLBCL的二线治疗I级方案，2025年更新的NCCN指南被列为其他推荐（2A类）方案。过往汇总研究（含183例r/r DLBCL患者），所有接受R-GEMOX治疗的患者中，ORR为45%，CR率为29%，中位OS为13.5个月。不难看出，R-GEMOX方案对于r/r DLBCL治疗有一定疗效，但患者缓解率较低，总生存期更有改善空间，大多数患者需要后续治疗，亟待更好的新治疗方案出现。02 两大竞争对手：ADC和双抗r/r DLBCL治疗领域，罗氏CD20/CD3双抗格菲妥单抗和CD79b ADC维泊妥珠单抗是在治疗指南中出现频率最高的两款新型治疗的靶向药物，这代表了其治疗潜力和给患者带来更好的潜在临床获益。格菲妥单抗在2023年获批上市，2024年全球销售额达到1.7亿瑞士法郎（约2.08亿美元）。值得注意的是，在2025年NCCN指南更新时，正是格菲妥单抗+GEMOX（Glofit-GEMOX）挤掉了R-GEMOX，成为r/r DLBCL二线首选方案（1类推荐）。格菲妥单抗的三期STARGLO研究（治疗不符合移植条件且既往接受过≥1种治疗的r/r DLBCL患者）显示，Glofit-GEMOX的中位OS为25.5个月，而R-GEMOX12.9个月（HR=0.62）；Glofit-GEMOX组的CR率为58.5%，显著高于R-GEMOX组的25.3%。研究结果表明，Glofit-GEMOX方案对比R-GEMOX不仅能够延长患者总生存期接近翻倍，并且能够显著提高患者的完全缓解率。维泊妥珠单抗（Polivy）同样是恒瑞SHR-A1912未来强劲的对手，其在2019年就获得美国FDA批准，2024年全球销售额高达约13亿美元。（图源：天风医药）Polivy如此亮眼的表现不仅因为首发适应症r/r DLBCL，2023年4月Polivy联合R-CHP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+泼尼松）获批治疗一线治疗DLBCL患者，这也是近20年来获FDA批准一线治疗DLBCL的首款新疗法。据数据统计，Polivy在美国已占据一线DLBCL市场26%的份额，全球范围内经Polivy一线治疗的患者已累计约3万例‌。先看首发适应症“至少经过两种方法治疗的r/r DLBCL”，GO29365研究数据显示：Polivy+BR方案（苯达莫司汀+利妥昔单抗）和BR组的完全缓解（CR）率分别为40%和18%，维泊妥珠单抗+BR组中获得CR或PR的患者中，DOR≥6个月的占64%，DOR≥1年的占48%，而BR组中这两个指标分别为30%和20%。再看重点的一线治疗数据，在2021 ASH大会公布的POLARIX研究显示，Polivy+R-CHP方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、泼尼松）相比R-CHOP疾病进展、复发或死亡的相对风险显著降低了27%，Polivy+R-CHP治疗组2年PFS率为76.7%，R-CHOP治疗组为70.2%，Polivy+R-CHP无事件生存期（EFS）和无疾病生存期（DFS）更优，总生存期无差异，且两组安全性相似。（图源：UmabsDB数据库）03 恒瑞SHR-A1912能否承袭前辈们的荣光？同为CD79b ADC，可以理解SHR-A1912旨在成为Polivy的Me-better，恒瑞医药通过采用DAR优化提升毒素释放效率使得其安全性提升（神经毒性风险低）。SHR-A1912在2024 ASCO大会公布的治疗B-NHL的I期临床数据显示，在DLBCL亚组中治疗组ORR 51.9%（最高3.6mg/kg剂量组ORR为77.8%），6个月持续缓解率62.7%，以及≥3级TRAE发生率40.8%（最常见为中性粒细胞减少）。SHR-A1912在早期数据中，确实让人看到了比较客观的疗效数据以及不错的安全性表现。再从本次SHR-A1912三期的临床设计出发，其仍然聚焦二线DLBCL治疗，头对头R-GEMOX方案是目前2024年CSCO指南r/r DLBCL一级推荐方案，考虑到该临床以完全缓解率 (CRR) 和总生存期 (OS)为主要终点，预计最快2027年读出数据。虽说这是“头对头”，但这样的临床设计也有一些隐忧，在格菲妥单抗+GEMOX成为2025年NCCN指南r/r DLBCL二线首选方案背景下，R-GEMOX方案地位的降低，也可能影响未来SHR-A1912的临床三期数据的说服力，不过只要SHR-A1912的疗效和安全性数据能够兑现过去I期的表现或者超预期，或许问题将迎刃而解。结语：恒瑞医药在过去几年里似乎有意通过频繁在国内开启头对头三期临床来“证明”自家药物的优势和打出品牌，但市场对其对照药物的“最优性”（是否为当前最佳疗效的药物）有所保留，期待一哥未来能够开启一个最硬气的头对头三期，来展示自家创新药真的是“Best in class”。即便如此，也是难能可贵的。