Cadonilimab

作者：贝壳社5月20日，三生制药发布公告，将其PD-1/VEGF双抗在全球（不包括中国内地）的开发、生产、商业化权利授权给辉瑞，同时辉瑞还将获得中国市场商业化的选择权。根据协议，三生制药将获得12.5亿美元不可退还且不可抵扣的首付款，以及最高可达48亿美元的开发、监管批准和销售里程碑付款。公司还将根据授权地区的产品销售额收取两位数百分比的梯度销售分成。此外，辉瑞将于协议生效日认购三生制药价值1亿美元的普通股股份。据悉，SSGJ-707是三生制药基于CLF2专利平台开发的靶向PD-1/VEGF双特异性抗体，可同时抑制PD-1和VEGF双靶点。Ⅱ期临床阶段性分析数据显示，SSGJ-707在非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗中表现出色，其客观缓解率（ORR）高达70.8%，疾病控制率（DCR）达到100%。无论是作为单药治疗还是与化疗联合使用，SSGJ-707均显示出显著的抗肿瘤活性和良好的安全性，展现出同类最优的潜力。今年4月，SSGJ-707获国家药监局突破性治疗药物认定，适应症为一线治疗PD-L1表达阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。此前，SSGJ-707已获得FDA的IND批准。除了小细胞肺癌之外，SSGJ-707在结直肠癌、妇科肿瘤等领域的临床研究同样正在积极推进。目前，双抗市场正处于一个关键的转型期。自2021年以来，全球范围内获批的双抗数量显著增加，市场规模在2024年已超百亿美元。此外，超600个候选药物正处于临床开发阶段，进一步印证了该领域的蓬勃发展。其中，罗氏的Hemlibra（用于血友病A）和Vabysmo（用于眼科疾病）等药物的商业成功，不仅证明了双抗巨大的市场价值，也极大地激励了行业对该领域的持续投入与竞争。近年来，国产双抗药物热度飙升，交易呈现爆发态势。根据平安证券研报显示，2020年-2023年，国产双抗累计出海交易数量达到14个，累计披露的总金额超过200亿美元，涉及的靶点包括4-1BB、EGFR、CLDN18.2、CD3等。2024年，交易总额一举突破百亿美元大关。目前，百济神州、康方生物、康宁杰瑞、信达生物、复宏汉霖等头部创新药企业都建立了自己的双抗产品管线，并取得了显著进展。康方生物凭借其全球首创的PD-1/CTLA-4双抗新药卡度尼利单抗和PD-1/VEGF双抗新药依沃西单抗，在肿瘤免疫双抗领域占据了重要地位。在肿瘤治疗领域，PD-1/L1、CTLA-4 等靶点备受关注。除了康方生物的PD-1/CTLA-4双抗，多款产品正处于研发阶段。CD3靶点则在自身免疫疾病领域备受瞩目，吸引了强生、罗氏、默沙东等众多跨国制药企业的积极布局。如罗氏的CD3/CD19双抗RG6382和CD3/CD20双抗RG7828（Lunsumio），用于治疗系统性红斑狼疮；默沙东引进的同润生物的CD3/CD19双抗CN201，正在针对血液瘤开展临床试验，未来计划进一步挖掘其在自身免疫领域的治疗潜力。肿瘤治疗将继续是双抗应用的核心领域。同时，随着技术平台的成熟和对药物安全性认知的加深，双抗在自身免疫性疾病、感染性疾病、眼科、神经系统疾病等非肿瘤领域的应用也将加速发展，并可能催生新的重磅产品。往期推荐1医健企业前沿动态2医健行业BD/出海/投融资洞察___*声明：本文仅为作者观点，不构成任何投资建议，且非治疗方案推荐。素材来源官方媒体关于贝壳社贝壳社是国内领先的医健创新创业服务平台，构建了"产业空间+创业教育+投资孵化+资本运作"四位一体服务体系，为医健领域创业企业提供全周期赋能。通过深度挖掘高成长项目、精准匹配产业资源及全球化生态网络，覆盖企业从孵化培育到加速发展的全链路，重点提供包括空间落地、创业培训、资本运作及跨境资源链接服务。贝壳社以加速科学技术成果转化与产业升级为目标，致力于成为医健领域的孵化器、加速器、连接器。

2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于5月30日至6月3日在美国芝加哥麦考密克广场举行。会议摘要的标题已发布，摘要具体内容将在2025年5月22日发布，Late-breaking 摘要内容将在会议当天发布。本次会议，抗体类药物依然备受瞩目。本文特别整理了今年ASCO年会值得关注的双抗、双抗ADC、三抗、多抗等，如强生的靶向EGFR/MET的双抗埃万妥单抗、康方生物的靶向PD-1/ CTLA-4的双抗卡度尼利单抗和靶向PD-1/VEGF的双抗依沃西单抗、百利天恒的靶向EGFR/HER3双抗ADC药物BL-B01D1、艾伯维的靶向PSMA/STEAP1 ADC药物ABBV-969以及强生的靶向CD3/BCMA/GPRC5D的三抗JNJ-79635322等（图1）。图1. 2025 ASCO上的双抗、双抗ADC、三抗、四抗和双载荷ADC药物代表性药物  01  双抗：Amivantamab埃万妥单抗Amivantamab（Rybrevant）是由强生公司旗下杨森制药公司通过组合筛选方法，从不同的EGFR和MET单克隆抗体中衍生出一系列双特异性抗体（BsAb），以选择最优的双特异性分子得到的靶向EGFR和c-Met的双抗药物，通过多种机制发挥作用，包括阻断EGFR和MET的配体结合、诱导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP），从而抑制肿瘤细胞的生长（图2）[1]。 图2. Amivantamab的结构与发现过程2020年3月9日，FDA基于I期CHRYSALIS研究授予Amivantamab突破性疗法认定（Breakthrough Therapy Designation），用于治疗携带EGFR外显子20插入突变的转移性NSCLC患者，这些患者的疾病在含铂化疗期间或之后进展，随后同年9月，CDE也授予Amivantamab突破性疗法资格（图3）[2]。2021年5月21日，FDA基于CHRYSALIS研究的临床数据，加速批准Amivantamab用于治疗铂类化疗期间或之后进展的EGFR外显子20插入突变的NSCLC患者。2024年3月1日，FDA批准Amivantamab联合卡铂和培美曲塞用于EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗。2024年8月，FDA批准Amivantamab与三代EGFR-TKI药物lazertinib联合用于一线治疗携带敏感EGFR突变的NSCLC患者。2024年9月，FDA批准Amivantamab联合化疗用于二线及后续治疗携带敏感EGFR突变且对奥希替尼耐药的NSCLC患者。 图3. Amivantamab的发展历程2025年2月11日，Amivantamab在国内获批上市，与卡铂和培美曲塞联合给药，一线治疗用于经检测确认携带表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。随后4月25日，Amivantamab在国内获批第二个肺癌适应症，与卡铂和培美曲塞联合给药，适用于治疗携带表皮生长因子受体（EGFR）19号外显子缺失或21号外显子L858R 置换突变且在EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗期间或之后疾病进展的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC成人患者。今年ASCO会议，强生带来Amivantamab多项研究进展，包括OrigAMI-1、OrigAMI-2、OrigAMI-3和MARIPOSA-2等研究结果。OrigAMI系列试验旨在评估Amivantamab在转移性结直肠癌（mCRC）患者中的疗效和安全性。MARIPOSA和MARIPOSA-2都是临床3期试验，MARIPOSA试验旨在评估Amivantamab联合拉泽替尼与奥希替尼在治疗EGFR突变晚期NSCLC患者中的疗效和安全性，MARIPOSA-2试验旨在评估Amivantamab联合化疗（卡铂和培美曲塞）±拉泽替尼在奥希替尼治疗后疾病进展的EGFR突变晚期NSCLC患者中的疗效和安全性（图4）。图4. Amivantamab的部分临床试验方案2025年美国临床肿瘤学会胃肠癌症研讨会，Raghav等人报道了Amivantamab联用或不联用化疗在右侧转移性结直肠癌中的应用的临床1b/2期OrigAMI-1研究的最新结果：在第三线及以后的治疗中，Amivantamab单药治疗的ORR为22%（5/23），疾病控制率（DCR）为78%（18/23），其中1例患者达到完全缓解；在第二线治疗中，Amivantamab与FOLFOX或FOLFIRI联合治疗的ORR为43%（3/7），DCR为86%（6/7）（图5）。图5. Amivantamab的OrigAMI-1试验结果  02  Cadonilimab（卡度尼利单抗，AK104）康方生物是一家创新药企业，公司涉及肿瘤、自身免疫、炎症、代谢疾病等多个治疗领域，拥有独特的双特异性抗体开发技术（Tetrabody）和丰富的研发管线，今年ASCO会议，康方生物带来其核心产品卡度尼利单抗和依沃西单抗的研发进展（图6）。图6. 康方生物的研发管线目前的临床研究显示，抗细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）和抗PD-1抗体的联合疗法对于某些难治性癌症类型（如肾细胞癌、胃癌和小细胞肺癌）可以显著提高疗效，但其应用受到严重毒性的限制，因此需要发现新的靶向CTLA-4和PD-1的疗法。卡度尼利单抗是一种靶向PD-1和CTLA-4的人源四价双特异性IgG1抗体，具有对称的IgG单链变异片段（scFv）结构，采用Fc缺失设计以消除抗体依赖的细胞毒性（ADCC）、抗体依赖的细胞吞噬（ADCP）、补体依赖的细胞毒性（CDC）和细胞因子释放。Fc受体介导的效应功能可能会消灭或损伤表达PD-1和CTLA-4的淋巴细胞，从而减少抗肿瘤活性（图7）。图7. 基于肿瘤组织中PD-1和CTLA-4共同表达的四价抗PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利单抗的设计2022年6月29日，卡度尼利单抗获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的批准，用于治疗既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者，成为全球首个获批的PD-1/CTLA-4双特异性抗体，具有里程碑意义。2024年9月30日，卡度尼利单抗联合奥沙利铂和卡培他滨的方案获得NMPA批准，用于一线治疗不可手术切除的局部晚期、复发或转移性胃或胃食管结合部腺癌。除获批适应症之后，卡度尼利单抗在临床上开展多个适应症，如鼻咽癌和非小细胞肺癌等。卡度尼利单抗的一项临床2期临床试验（COMPASSION-06）显示：卡度尼利单抗单药治疗在既往接受过治疗的复发或转移性鼻咽癌患者中，ORR为26.1%，中位无进展生存期（PFS）为3.71个月，12个月总生存率（OS）为79.7%，且安全性可控（图8）[4]。 图8. 卡度尼利单抗的COMPASSION-06试验结果卡度尼利单抗的一项多中心回顾性观察研究显示，卡度尼利单抗在对PD-1/PD-L1抗体耐药的晚期NSCLC患者中显示出中等的抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）为4.3%，疾病控制率（DCR）为39.1%，且具有可接受的安全性（图9）[5]。图9. 卡度尼利单抗治疗NSCLC效果今年ASCO会议上，康方生物将报道卡度尼利单抗的多项进展，包括卡度尼利单抗联合阿昔替尼（axitinib）用于晚期或转移性非透明细胞肾癌的一线治疗的临床Ib/II期研究；卡度尼利单抗联合仑伐替尼（lenvatinib）用于早期肾细胞癌的诱导治疗，适应症为部分肾切除术但手术风险高的一项临床2期试验；卡度尼利单抗在晚期、复发和转移性宫颈癌患者中的现实世界疗效和安全性以及卡度尼利单抗联合化疗早期或局部晚期三阴性乳腺癌辅助治疗的临床2期试验（CABIN 研究）。依沃西单抗是康方生物基于其Tetrabody技术设计的人源化抗PD-1/VEGF双抗药物，可阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，并同时阻断 VEGF与VEGFR的结合。其抗 PD-1端采用派安普利单抗的结构，抗VEGF 端则采用贝伐珠单抗结构。2024年5月24日，依沃西单抗首次获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，联合化疗（培美曲塞+卡铂）用于治疗EGFR突变且经TKI治疗进展的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（nsq-NSCLC）。2025年4月25日，依沃西单抗单药用于PD-L1阳性（TPS≥1%），且EGFR、ALK基因突变阴性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的新适应症获得NMPA批准今年ASCO会议上，康方生物将报道依沃西单抗的多项进展，包括依沃西单抗联合HAlC用于不可切除肝细胞癌（uHCC）一线治疗的一项临床2期研究；依沃西单抗在复发性胶质母细胞瘤中的1/2期试验；依沃西单抗加化疗与pembrolizumab加化疗一线治疗转移性非小细胞肺癌疗效比较的临床3期研究（HARMONi-3）；卡度尼利单抗与依沃西单抗和化疗联合用于晚期胃(G)或胃食管交界腺癌(GEJA)患者的一线(1L)治疗。  03  双抗ADC：BL-B01D1BL-B01D1是由百利天恒自主研发的全球首创的EGFR/HER3双抗ADC。它通过靶向肿瘤细胞表面的EGFR和HER3，释放其携带的新型TOP1抑制剂ED04（一种喜树碱衍生物），从而抑制肿瘤细胞的DNA和RNA合成，诱导肿瘤细胞死亡（图10）[6]。图10. BL-B01D1的结构在2024年ESMO会议上，研究人员报告了BL-B01D1在局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中的安全性和疗效数据。在2.2 mg/kg剂量下，客观缓解率为40.7%，疾病控制率为96.3%，中位无进展生存期尚未达到（图11）。图11. BL-B01D1的临床结果2024年5月，BL-B01D1的一项在局部晚期或转移性实体肿瘤患者中的临床1期研究结果发表在柳叶刀上。该1期试验共纳入195名患者，包括113名非小细胞肺癌（NSCLC）、42名鼻咽癌、13名小细胞肺癌、25名头颈部鳞状细胞癌、1名胸腺鳞状细胞癌患者。在174名可评估疗效的患者中，中位随访时间为6.9个月（四分位数范围4.5-8.9），有60名（34%；95% CI 27-42）患者有客观反应，中位PFS为5.7个月（图12）[7]。图12. BL-B01D1的1期临床结果截至2025年4月，BL-B01D1已开展超过40项临床研究，包括8个单药后线疗法3期注册临床，覆盖非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、尿路上皮癌、食管癌、鼻咽癌等多个适应症。今年ASCO会议上，BL-B01D1的两项研究被报道，中山大学肿瘤防治中心杨云鹏教授带来的BL-B01D1针对局部晚期或转移性小细胞肺癌（SCLC）患者的1期临床研究，以及中山大学肿瘤防治中心黄岩教授带来的BL-B01D1在具有经典EGFR突变以外驱动基因改变（GA）的局部晚期或转移性NSCLC的1期研究。  04  ABBV-969ABBV-969是艾伯维研发的一种靶向PSMA和STEAP1的新型ADC药物，通过接头将双可变域免疫球蛋白（DVD-Ig）和专有拓扑异构酶-1（Top1）抑制剂偶联而得（图13）。图13. ABBV-969结构与作用机制今年AACR会议上，艾伯维首次揭露ABBV-969有效载荷结构，该有效载荷为具有 Top1i 活性的喜树碱类似物，通过可被组织蛋白酶切割的 BrAc-Val-Ala 连接子与抗体偶联，药物-抗体比（DAR）为 2（图14）[8]。 图14. 2025 AACR会议首次展示的12种新结构ABBV-969 显示出良好的药物特性、药代动力学，并对来源于去势耐药性前列腺肿瘤的患者衍生异种移植模型具有疗效，比针对STEAP1或PSMA的标准ADC具有更广泛的活性。此外，ABBV-969在食蟹猴中耐受良好，其骨髓和胃肠道毒性与其他 Top1 抑制剂ADC常见的毒性相似。ABBV-969目前正在进行1期临床研究（NCT06318273）的剂量递增[9]。今年ASCO会议上，强生将报道ABBV-969在转移性去势抵抗性前列腺癌患者中首次临床1期结果。  05  三抗：JNJ-79635322JNJ-79635322是由强生研发的一种三特异性抗体，由抗CD3结合域、抗BCMA结合域和抗GPRC5D结合域组成，BCMA和GPRC5D在多发性骨髓瘤患者样本中的浆细胞和浆母细胞上高度表达。JNJ-79635322通过采用CD3臂设计的三特异性T细胞结合抗体，在浆细胞上进行双抗原识别具有增强肿瘤结合的潜力，这可能导致恶性克隆群体的有效耗竭，并防止肿瘤抗原丢失介导的耐药性（图15）。JNJ-79635322在各种骨髓瘤细胞系中体外诱导了强大的细胞毒性，同时伴有T细胞激活。 图15. JNJ-79635322的作用机制今年ASCO会议上，强生将报道JNJ-79635322针对复发/耐药性多发性骨髓瘤（ RRMM）患者的首次人体研究的初步1期结果。  小结  抗体类药物是一大类药物研发类型，从单抗向双抗、三抗和多抗发展，与单抗相比，双抗等可以同时靶向两个或以上靶点，从而有可以增强活性、减少耐药性等优点。2024年全球双抗市场规模接近130亿美元，罗氏的Hemlibra和Vabysmo凭借其在血友病和眼科领域的独特优势，占据销售额前两名，且仍处于高速增长阶段。近些年，ADC药物研发也非常火热，2024年全球ADC药物市场规模达到130亿美元，同比增长24%，将双抗和ADC强强联合的双抗ADC也锋芒渐露，未来可期。 主要参考文献 1.Joost Neijssen et.al, Discovery of amivantamab (JNJ-61186372), a bispecific antibody targeting EGFR and MET, J. Biol. Chem. (2021) 296 1006412.Danielle Brazel et.al, The User’s Guide to Amivantamab, Targeted Oncology (2025) 20:235–2453.Amivantamab with or without chemotherapy in right-sided metastatic colorectal cancer: Updated results from OrigAMI-1, an open-label, phase 1b/2 study4.Qiuyan Chen, Efficacy and safety of cadonilimab in previously treated recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma(COMPASSION-06): A phase II multicenter study, Oral Oncol. 2024 Apr:151:106723.5.Hongxin Li et.al, The efficacy and safety of a novel PD-1/CTLA-4 bispecific antibody cadonilimab (AK104) in advanced non-small cell lung cancer: A multicenter retrospective observational study, Thorac Cancer. 2024;15:2327–2338.6.ESMO 2024: BL-B01D1-201: BL-B01D1, an EGFR x HER3 Bispecific Antibody-drug Conjugate, in Patients with Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma7.Characterization of JNJ-79635322, a Novel BCMAxGPRC5DxCD3 T-Cell Redirecting Trispecific Antibody, for the Treatment of Multiple Myeloma8.New Drugs on the Horizon sessions provide first look at 12 new therapeutics9.ND03 - ABBV-969: A first-in-class dual-targeting PSMA-STEAP1 drug conjugate for the treatment of metastatic castrate-resistant prostate cancer识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。