Cadonilimab

导读 9月8日，世界肺癌大会（WCLC）在美国加利福尼亚盛大召开，多项具有里程碑意义的科研突破为肺癌领域的诊疗实践开辟了新的视野与路径。在主席研讨会中，HARMONi-2研究结果引发了广泛关注，该研究是全球首个且唯一单药对比帕博利珠单抗取得阳性结果的Ⅲ期临床研究，标志着我国肺癌治疗研究迈出了坚实而辉煌的一步。 基于此，本期特邀韩宝惠教授参与访谈，深入解析HARMONi-2研究的临床意义，并对双特异性抗体的作用机制和应用前景进行探讨。现将访谈内容精粹如下。 韩宝惠 教授 中国药科大学附属上海高博肿瘤医院 名誉副院长 上海交通大学附属胸科医院 学科带头人 亚太医学生物免疫学会 副会长及肿瘤分会主任委员中华肺癌学院 执行主席 国家药监局（CFDA） 审评专家 CSCO肿瘤血管靶向专委会 前任主委 CSCO肿瘤非小细胞肺癌专委会 副主委 中国初保基金肿瘤精准诊疗专委会 主委 中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会 副主委 中华医师学会呼吸分会 常委 中国医师学会肿瘤分会 常委 上海市医学会肿瘤靶分子学会 主委 上海市抗癌协会第八届理事会副理事长 山东抗癌协会肿瘤化疗分会 首席顾问 依沃西单抗头对头“K药”， PFS勇创新高 Q1：在今年的WCLC大会中，III期临床研究HARMONi-2以口头报告的形式重磅公布，请问您对这一研究数据有何看法？其对现有的肺癌治疗模式将有怎样的影响或转变？ 韩宝惠 教授 上海交通大学附属胸科医院 首先要祝贺周彩存团队所创造的新的辉煌的成绩。今年世界肺癌大会上，主席研讨会中的第一个口头报道就是由周彩存教授所做的HARMONi-2研究。这个研究最突出的意义，在于它是全球第一个以当前免疫治疗金标准——帕博利珠单抗作为对照组，并且取得阳性结果的Ⅲ期临床研究。 HARMONi-2研究的结果堪称“惊艳”。K药（帕博利珠单抗）组的mPFS是5.82个月，这一数据已在多项研究中得到验证；而依沃西单抗组的mPFS高达11.14个月，HR值是0.51，意味着依沃西单抗为患者降低了49%的疾病进展或死亡的风险。此外，依沃西单抗安全性数据同样可圈可点，并未引入新的安全隐患。这一新型治疗模式，应该成为我们未来一线单药治疗中的优选方案。 回顾当前一线免疫治疗的主流模式，即免疫联合化疗方案，以K药为基础的“KEYNOTE-189模式”（帕博利珠单抗+培美曲塞+卡铂）其mPFS仅有9个月；而HARMONi-2研究中依沃西单抗作为单药治疗，已展现出11.1个月的优异mPFS表现，预示着巨大的治疗潜力。 因此我也更加期待依沃西单抗联合化疗的疗效表现，是否能进一步突破现有的一线免疫治疗记录，迈向12个月、16个月乃至更长的PFS新高度。后续联合疗法的探索有望为临床实践带来革命性的变化，我们拭目以待。 满足“去化疗”临床需求， 探索联合治疗广阔空间 Q2：HARMONi-2研究中采用的是依沃西单抗单药治疗的模式，这一治疗模式当前的临床实际应用中具有怎样的优势？您认为未来还有怎样的探索空间？ 韩宝惠 教授 上海交通大学附属胸科医院 正如大家所知，“去化疗”是众多患者的愿望和诉求。然而，化疗作为具有50余年历史的抗肿瘤治疗手段，在某些阶段和人群中仍然是不可或缺的基础治疗。 所谓“去化疗”策略，实则是针对特定患者群体——例如无法耐受化疗的高龄、基础情况差的患者，或PD-L1高表达的患者。在此情境下，单药免疫治疗或许能够达到与化疗相近的疗效，并且相较化疗进一步提升用药的安全性与患者依从性。对于这类患者，“去化疗”方案或能带来更佳的治疗体验与效果。 因此，从这个意义上看，依沃西单抗单药治疗的数据已充分证明，其疗效可媲美甚至超越某些联合治疗方案，展现出了单药治疗的强大潜力。 回顾历史，三代EGFR-TKI药物奥希替尼单药的疗效也非常亮眼，而后续在FLAURA2研究中，奥希替尼联合化疗再次提升了治疗效果，对于适合化疗的患者群体，将中位PFS延长至近30个月。 基于以上思路，我认为依沃西单抗在肺癌治疗领域仍然有很大的潜力和拓展空间。未来可进一步探索多学科、多模式的联合治疗方案，这将是优化肿瘤预后、提升治疗效果的关键策略。我期待依沃西单抗能够在单药如此优异的疗效基础上强强联合，锦上添花、好上加好，开创出更多创新的治疗路径，不断刷新更优的疗效记录。 靶免合一，全新机制成就协同优势； 安全共赢，双抗创新突破用药壁垒 Q3：作为全球首个PD-1/VEGF双特异性抗体，依沃西单抗凭借其独特的创新机制引起了广泛关注。请您结合相关数据及用药体会，谈谈您对依沃西单抗在安全性方面的理解和认识。 韩宝惠 教授 上海交通大学附属胸科医院 关于抗血管联合免疫治疗的方案，在早期有过许多探索性研究。例如雷莫芦单抗与帕博利珠单抗（K药）或纳武利尤单抗（O药）的联合治疗，都展现出积极成效；然而，相较于依沃西单抗这一双特异性抗体，这些成果在数据上的阳性表现似乎略显逊色。引发了我们对于单抗与双抗策略优势的深入考量。 双抗设计的精妙之处在于其能集中发挥PD-1与VEGF双靶点的协同优势，避免了单靶点联合治疗可能带来的效力分散。从依沃西单抗目前的研究数据来看，其单药治疗的疗效，相较于免疫联合抗血管生成治疗（如雷莫芦单抗、贝伐珠单抗），具有显著的优势。当然，其背后的确切机制仍需通过实验室研究进一步阐明。 在安全性方面，依沃西单抗作为具有全新机制的双抗新药，同样展现出了令人鼓舞的结果。传统上，若使用贝伐珠单抗行抗血管生成治疗，可能伴随出血及高血压等毒副反应风险；但在HARMONi-2研究中，依沃西单抗与K药（帕博利珠单抗）相比并未显著增加以上风险，安全性表现优异，为临床应用提供了更高的安心保障。 一线治疗适应症优先审评！ 双抗展现强劲竞争力 Q4：基于HARMONi-2研究，依沃西单抗作为单药一线治疗PD-L1表达阳性局晚期或转移性NSCLC的补充新药申请已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的受理，且纳入优先审评名单。依沃西单抗作为双特异性抗体药物，在肺癌治疗领域的应用前景如何？请谈谈您的看法。 韩宝惠 教授 上海交通大学附属胸科医院 首先，祝贺依沃西单抗又一适应症获得国家药监局新药申请的资格，期待依沃西单抗能够早日从后线治疗走向一线治疗。 作为双特异性抗体，依沃西单抗同时具备抗PD-1和抗VEGF的双重作用，若其能够顺利获得一线治疗的适应证，无疑将为免疫联合化疗的治疗方案增添一个全新的选项。目前在PD-1表达阳性的NSCLC人群中，双抗在单药治疗的疗效数据上完全不亚于免疫联合化疗，未来依沃西单抗论是单药治疗或是进一步联合化疗，都将成为极具竞争力的治疗选项。 我们期待这一天早日到来，为更多患者带来福音。 结语 2024年5月24日，依沃西单抗已在国内成功获批上市，联合化疗用于EGFR-TKI耐药后的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗。此前，从2022年9月起，依沃西单抗在肺癌领域的3项适应症先后获得了CDE授予的突破性疗法认定。分别为： ·依沃西单抗联合化疗治疗EGFR-TKI治疗耐药的局晚期或转移性NSCLC。 ·依沃西单抗一线治疗PD-L1表达阳性的局晚期或转移性NSCLC。 ·依沃西单抗联合多西他赛治疗既往PD-1/L1抑制剂和含铂化疗治疗失败的局部晚期或转移性NSCLC。 双特异性抗体作为新型免疫治疗药物，在肺癌领域已经展开了全面布局。展望未来，我们期待见证更多创新型疗法的诞生，成为改变治疗格局的关键力量，为患者带来更加精准、高效的治疗选择。 转载自：肿瘤资讯 往期推荐 临床 进展 头对头度伐利尤单抗方案，依沃西方案一线治疗胆道肿瘤III期临床完成首例患者入组 临床 进展 全球首个CD47单抗实体瘤III期临床首例入组：依沃西联合莱法利一线治疗HNSCC（对比帕博利珠单抗） 数据发布 卡度尼利一线宫颈癌III期研究成果荣登 《Nature Reviews Clinical Oncology》（影响因子高81.1） 数据发布 IGCS 2024 LBA & 《柳叶刀》主刊，卡度尼利1L宫颈癌III期研究PFS和OS双阳性结果重磅发布 产品动态 一线胃癌全人群获批！康方生物卡度尼利获批第二个适应症 产品动态 获FDA快速通道资格！依沃西国际多中心III期研究HARMONi完成入组，2L+EGFRm NSCLC 数据发布 全球首个对比帕博利珠单抗取得显著阳性结果的随机对照大III期研究——依沃西HARMONi-2重磅研究成果在WCLC发表 临床 进展 康方生物卡度尼利联合方案治疗uHCC的III期临床研究完成首例患者入组 临床 进展 针对PD-1/L1治疗进展晚期胃癌，卡度尼利+普络西（VEGFR-2）联合疗法Ⅲ期临床完成首例入组 产品动态 依沃西1L治疗PD-L1阳性NSCLC的sNDA获NMPA受理，肺癌一线将迎“去化疗”新标准方案！ 数据发布 ASCO Oral & JAMA主刊丨Ⅲ期HARMONi-A研究重磅公布，依沃西疗法有望改变EGFR-TKI进展肺癌全球治疗标准 临床 进展 史无前例！康方依沃西单药对比帕博利珠1L治疗PD-L1阳性NSCLC的III期临床获决定性胜出阳性结果 产品动态 康方生物双抗卡度尼利一线治疗晚期宫颈癌全人群的sNDA获CDE受理 临床 进展 国际多中心注册性III期研究HARMONi-3中国启动：依沃西单抗联合化疗对比帕博利珠单抗联合化疗1L治疗sq-NSCLC 临床 进展 《卡度尼利联合化疗对比替雷利珠联合化疗1L治疗PD-L1表达阴性NSCLC的III期临床首例入组》 产品动态 高达50亿美金！康方生物与Summit就PD-1/VEGF双抗依沃西达成合作和许可协议 产品动态 全球首个肿瘤免疫治疗双抗——开坦尼®（PD-1/CTLA-4双抗，卡度尼利）获批上市

胰腺癌由于恶性程度高，且一直缺少有效药物治疗，素有“癌症之王”的称号。但是研发界对于攻克该癌种的努力从未停止。 近日，恒瑞医药宣布伊立替康脂质体（Ⅱ）联合治疗晚期胰腺癌Ⅲ期研究结果登载于Nature子刊《信号转导与靶向治疗》上，研究结果表明，伊立替康脂质体联合方案相较于对照组，胰腺癌患者死亡风险降低了37%。 化疗之外的下一个时代，或许ADC药物将成为抗击胰腺癌的主力军。例如信达生物以cluadin18.2为靶点的ADC与乐普生物以EGFR为靶点的ADC各有惊喜，在胰腺癌的缓解率上都展现了具有突破性的疗效。 此外，康方也在免疫疗法上对胰腺癌进行突破，探索双抗联用对胰腺癌的治疗。 癌症之王这道口子，正在被越撕越大。 >01< 胰腺癌与创新化疗 “癌症之王”胰腺癌的预后极差，生存期非常短，5年生存率约为10%，该癌种早期无明显症状，发现即晚期，晚期的治疗方式也非常有限。 根据中国临床肿瘤学会（CSCO）发布的诊疗指南，对于晚期胰腺癌而言，无论一线还是二线，治疗的主要手段都是化疗。一线而言，较为主要的疗法是吉西他滨联用白蛋白紫杉醇，二线是纳米脂质体伊立替康。 目前在该癌种上，PD-1等免疫检查点抑制剂还没有获批，各类大分子疗法的推进遇到了非常大的障碍，这与胰腺癌本身的一些特性密切相关。 根据综述《PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗胰腺癌研究进展》，大多数类型的胰腺癌被认为属于静态免疫或耐药的肿瘤，因为PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗胰腺癌的临床效果和敏感性高度依赖肿瘤免疫微环境和PD-L1的表达水平。 但是发挥免疫作用的细胞主要分布于瘤周间质，而肿瘤内实质分布非常少，而胰腺恶性肿瘤的间质组织血管化差，肿瘤间质中成纤维细胞丰富，含有大量的促结缔组织增生基质。 这样的情况下，别说T细胞等免疫相关细胞难以从间质进入肿瘤实质，就连大分子药物也难以进入，从而导致PD-1单抗难以发挥出其满意的功效。 对化疗小分子药物剂型的创新，加强药物对肿瘤内部的渗透，是前些年发展胰腺癌疗法的重要方向。伊立替康脂质体注射液ONIVYDE最早由Academic Medical Center与HERMES BioSciences开发，后来，中国台湾的智擎生技（Pharma Engine）引进了亚洲区域权益。而近期，恒瑞在原研方的基础上进行改进，开发出了创新型的伊立替康脂质体——HR070803。 该脂质体在前人基础上进一步突破，使其药物释放更加具有持久性，不易被网状内皮系统吸收，通过增加在血液循环的时间，来提高对肿瘤组织渗透的可能性。与原研药物相比，该药的差异化优势在于分子粒径更小（ONIVYDE分子直径超过100nm，而该分子的直径为80-90nm），更加利于向肿瘤内部进行渗透。 根据恒瑞该药III期临床数据，治疗组的OS为7.4个月，而安慰剂组的OS为5个月，HR值达到了0.63，治疗组的患者显著获益。 图片来源：https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41392-024-01948-4 无进展生存期的获益则更加明显：治疗组的mPFS为4.2个月，安慰剂组的mPFS为1.5个月，HR达到了0.36。 图片来源：https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41392-024-01948-4 恒瑞在该药上，可以说是大获成功的。 >02< 胰腺癌与IBI343 ADC是化疗的延续，依靠着旁观者效应，也许ADC药物能够对该癌种起到意想不到的治疗效果。 信达的claudin18.2靶向ADC——IBI343已经公布了初步疗效，令人惊喜。 信达的IBI343目前结构是较为清晰的，其抗体是HB37A6，抗体亲和力比Zolbetuximab（IMAB362，claudin18.2单抗）高一个数量级，linker用的是synaffix糖基定点偶联技术，其平台的核心差异化在于linker的亲水性，这是目前ADC发展的主要方向，增加亲水性有助于延长ADC药物的血液循环时间，有助于延长药物起效时长，和上文的脂质体剂型创新类似，都是为了增加ADC药物到达肿瘤的可能性。 payload方面，IBI343用的是exatecan，和DXD一样，二者都是喜树碱毒素的衍生物，结构差异主要在于烷环上氨基和酰胺＋羟基结构的差异，当然，喜树碱类毒素的主要活性结构在于最下面的内酯环和羟基的手性结构。结构上的差异使得二者毒性上有差异，Exatecan的毒性是比DXD强上许多的，这使得二者的DAR值设计上会有差异，信达的IBI343的DAR值为4，而第一三共以DXD为payload的ADC药物DAR值，例如DS-8201为8。这是为了提升IBI343的安全性，扩大治疗窗口。 IBI343由于糖基定点偶联，可以说强在它的稳定性，但在旁观者效应的杀伤上，或许不如Dxd，各有优劣。 信达的IBI343可以说是为消化道肿瘤而生的，claudin18.2这个靶点就是为了应对各类消化道癌症，但上一时代的相关单抗并未突破胰腺癌的桎梏。但目前IBI343展现了希望。 今年ASCO上，IBI343展现了治疗晚期胰腺癌初步的疗效。 患者基线上，入组35名晚期胰腺导管腺癌（PDAC）或胆道癌（BTC）患者，所有受试者既往均接受至少1线治疗，中位治疗线数为2线。也就是说，患者中位数线数上，都接受过伊立替康脂质体的治疗。 治疗效果上，在25例至少接受过1次基线后肿瘤评估的受试者中，7例达到部分缓解(PR)，其中5例为PDAC患者。在6 mg/kg剂量组，CLDN18.2 IHC1/2/3+≥60%的受试者中，13例至少进行了1次基线后肿瘤评估，其中5例受试者达到PR，ORR达到了38.5%。 安全性方面，25.7%受试者发生三级及以上与治疗相关的不良反应时间，对于ADC来说，这个安全性可以接受。 目前，它被FDA授予快速通道资格。 >03< 其他潜力管线 除了上述管线外，胰腺癌目前的探索管线还有相当一部分。 乐普生物靶向TF的ADC管线便是其中非常优异的潜力股。TF靶点的开发热度相比而言并不算高，seagen的唯一一款获批上市的TF靶点ADC药物名为tisotumab vedotin，主要获批治疗宫颈癌。 乐普的管线MRG004A同样使用的是synaffix糖基定点偶联技术，亲水的linker延长在血液中循环的时间。不过它的payload为MMAE，或许毒素会比较general，与tisotumab vedotin的毒素相同，可能是在linker上的改进使得其在治疗潜力上更进一步。 在MRG004A的初步临床试验数据同样在今年ASCO披露，在接受MRG004A 2.0mg/kg单药治疗12名可评估的胰腺癌患者中，客观缓解率（ORR）达33.3%（4/12），疾病控制率（DCR）高达83.3%（10/12）。5例组织因子高表达（TF≥50%）且前线治疗线数2线以内的胰腺癌患者之中，4名患者达到了部分缓解（PR），1例疾病稳定（SD），ORR达到了80%，DCR达到了100%。 此外，安全性数据目前来看也可以接受，总的63名实体瘤患者中，仅7.9%（5/63）的患者出现严重不良事件。 目前，乐普生物的MRG004A获得了FDA授予的在胰腺癌适应症上的孤儿药认定。 除了ADC外，康方致力于在抗体疗法上撕开一道口子，用双抗的联用打破ICIs疗法无法用于胰腺癌的魔咒。根据clinical trial网站的检索，其在今年10月开展了AK104联合AK112治疗胰腺癌的Ib/II期试验，编号为NCTO6646055。 结果如何，静候佳音。 结语：胰腺癌被称为“癌王”不是没有缘由，但“癌王”终会被新型疗法战胜，ADC作为化疗的延续，将会在胰腺癌治疗上打出如何出色的战绩，将会在接下来的III期大型试验中进一步展现。 参考来源： 1.汝继轩,吴川林,张占田,等.PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗胰腺癌研究进展[J].中华胰腺病杂志,2021,21(2):143-147.DOI:10.3760/cma.j.cn115667-20200108-00003. 2.https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41392-024-01948-4 3.AACR摘要集 4.CSCO诊疗指南 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文 转载开白 | 马老师 18996384680（同微信） 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦