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*仅供医学专业人士阅读参考“一切皆有可能”，这句经典广告语放到今天的癌症科研里可太好用了，像是癌细胞和免疫细胞斗智斗勇时的各种怪招，又比如科研人员去挖掘已有药物的全新使用维度，就都一直在呈现全新的可能性。不过有时候出现的180度转弯，哪怕以奇点糕的阅历也得消化消化才能接受，比如说——用传统“免疫抑制剂”增强免疫治疗的效果？真没打错字吗？没错，近日《科学·转化医学》刊发的一篇最新研究成果真是这样：中国科学院上海药物研究所郑明月、张素林团队与盐城市第一人民医院耿炜团队合作发现，常作为免疫抑制剂治疗类风湿关节炎等疾病的甲氨蝶呤（MTX），可通过抑制外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1（ENPP1），激活对抗肿瘤免疫应答至关重要的cGAS-STING通路，由此助力免疫治疗。研究发现，MTX是靠着独特的双重调节机制激活cGAS-STING通路，它一方面能选择性诱导癌细胞产生cGAMP，另一方面还能抑制癌细胞表面ENPP1介导的cGAMP胞外水解，从而在肿瘤微环境中特异性激活癌细胞和免疫细胞的cGAS-STING通路，双管齐下上调免疫应答，从而在临床前研究及初步临床试验中，与现有免疫治疗和放疗均实现协同增效。大家可能对cGAS-STING通路都很熟悉了，但本次研究的着眼点其实是ENPP1，这就不得不先解释一下二者间的关系了：既往研究已经发现，癌细胞内源性生成的cGAMP很少留存在细胞内，不足以激活邻近免疫细胞的STING通路和后续免疫应答，原因就在于癌细胞能外排cGAMP然后由ENPP1水解，所以把ENPP1掐住，效果可能比STING激动剂还好[2]。而此前基于孪生谱图卷积网络（SSGCN）AI算法，中科院上海药研所团队已经预测并证实MTX对ENPP1的抑制作用[3]，于是进一步评估了MTX对cGAS-STING通路乃至抗肿瘤免疫应答的影响。本次研究首先证实，MTX与雷替曲塞（RTD）等抗叶酸类药物均可竞争性结合并抑制ENPP1，且作用具有高度选择性，但仅有MTX处理骨髓来源巨噬细胞/树突状细胞时，可有效抑制ENPP1活性，进而减少cGAMP胞外水解，激活STING通路。而用MTX等抗叶酸类药物处理多种不同类型癌细胞时，癌细胞内的cGAS-STING通路也可被有效激活，上调多个与干扰素（IFN）和促炎性信号相关的基因和细胞因子表达水平，同样利于抗癌；而抗叶酸类药物激活cGAS-STING通路的原因，是诱导癌细胞发生DNA损伤，产生内源性双链DNA（dsDNA），它们被cGAS感知后，更多cGAMP就会生成。接下来的癌细胞/免疫细胞共培养实验，则揭示了MTX的“双重调节机制”或者说双管齐下，一方面就是MTX可使癌细胞内产生更多cGAMP，另一方面ENPP1活性被抑制、cGAMP胞外水解减少，都会使癌细胞内cGAMP大量积聚，激活cGAS-STING通路，而同样处在肿瘤微环境中的免疫细胞也会感知这些改变，激活自身的cGAS-STING通路。这样双管齐下激活cGAS-STING通路，就为后续实验中MTX与放疗、PD-1抑制剂协同增效，以及帮助PD-1抑制剂破解耐药提供了基础，研究者们还在临床前研究中发现，MTX还可逆转cGAMP与ATP诱导的肿瘤微环境中腺苷水平逐步升高，进而给cGAMP/ATP诱导的癌细胞迁移能力增强“拖后腿”，抑制癌细胞的远处转移能力。最后，研究者们还报告了一项临床II期单臂研究结果，该研究采用MTX联合放疗与PD-1抑制剂，治疗不可切除或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC），35名疗效可评估患者中有77.1%达到部分缓解（PR），明显优于历史对照的41.2%，另有3例其它类型实体瘤患者也达到PR；对肿瘤组织及血样的分析显示，有应答患者体内抗肿瘤免疫应答明显增强，MTX的疗效也与ENPP1、cGAS表达水平密切相关，可以为MTX的临床应用提供初步证据。参考文献：[1]Yang R, Wang B, Su Z, et al. Methotrexate exerts antitumor immune activity and improves the clinical efficacy of immunotherapy in patients with solid tumors[J]. Science Translational Medicine, 2025, 17(801): eadn6921.[2]Wang S, Böhnert V, Joseph A J, et al. ENPP1 is an innate immune checkpoint of the anticancer cGAMP–STING pathway in breast cancer[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2023, 120(52): e2313693120.[3]Zhong F, Wu X, Yang R, et al. Drug target inference by mining transcriptional data using a novel graph convolutional network framework[J]. Protein & cell, 2022, 13(4): 281-301.本文作者丨谭硕

95个中成药未中选产品降价、撤网5月14日，山东省医保局发布《关于执行全国中成药采购联盟集中采购中选结果的通知》，明确5月28日起全省落地中选结果，中选企业5月23日前完成挂网、配送关系建立（中选品种供应清单见文末附1）。第三批全国中成药联盟集采由湖北牵头，31省参与，覆盖20个产品组，涉及丹参片、脂必妥胶囊、益气复脉颗粒等95个通用名产品，共174个药品中选。在喜炎平、穿心莲、穿琥宁、炎琥宁采购组中，炎琥宁注射剂型受药监部门修订说明书内容的影响，协议采购量完成情况可按炎琥宁注射剂型中选药品使用比例进行考核。儿科医院等专科医院炎琥宁注射剂型不纳入执行情况考核范围。四川、新疆、河南省医保局近日也发布了通知，将分别于5月30日、5月30日、5月31日起实施对应中选结果。四川明确在三方购销合同签订15个工作日内，要按不低于合同采购金额的50%进行首次预付，并按规定预付剩余货款。河南要求本次集采同药品名称下已在河南挂网但未在供应清单的药品按照未中选产品挂网管理，其中，价高的，按中选企业报价代表品最终降幅予以等比例降价；价低的，保持原挂网价格不变，规定时间内未调价的予以撤网处理。45种中药饮片新添两省月底落地5月13日，西藏自治区医保局发布《关于开展全国中药饮片联盟集中带量采购中选品种挂网采购工作的通知》，组织在5月13日至5月19日期间开展中选产品配送关系确认及购销协议签订等工作，并于5月20日起全区统一挂网执行。5月9日，广东省医保局发布通知，5月30日起执行全国中药饮片采购联盟集采相关中选结果，采购期原则上为1年，视情况可延长不超过1年。广东要求落实药品集中带量采购医保基金预付等有关要求，医保基金按不低于年度约定采购金额的30%预付给医疗机构；医疗机构要按采购合同与企业及时结清药款，结清时间不得超过交货验收合格后次月底，并履行承诺及承担相应违约责任。各采购平台还要做好中药饮片采购全流程监测工作，跟踪医疗机构的订单和配送情况，不按期配送的及时协调中选企业供应，强化采购和供应监测等。此次联盟集采由山东牵头展开，31省参与，丹参、黄芪、连翘、当归、金银花等45种中药饮片中选，其中，地黄和川芎中选产品数最多，达354个；中选产品数最少的陈皮，也有134个产品中选。联盟中包括山东在内的多个省，如河南、吉林、江西、贵州等，均已在4月下旬陆续开始执行中选结果。40个药品中选结果下月执行5月12日，广西自治区医保局发布《关于做好“六病共管”药品耗材集中带量采购和使用落地工作的通知》，明确6月16日起执行注射用雷替曲塞、尼洛替尼胶囊等17个品种、40个产品的中选结果（中选企业、价格等见文末附2）。5月25日前，中选企业需完成申报挂网；5月26日至6月15日期间，医疗机构将完成与中选企业和配送企业的购销合同签订；医疗机构对该批次预付周转金申请需在7月20日前提交，未申请视为放弃。采购的两年协议期内，医院应优先使用带量采购中选产品，不得以费用控制、使用产品规格数量限制及配送企业开户等为由影响中选产品的采购和使用，不得在进院、库存等环节向企业收取附加费用。高价非中选产品的医保支付标准也面临下调。按照规则，非中选产品中销售价格高于同类中选产品最高中选价格2倍以上的，以同类中选产品最高中选价格的110%作为医保支付标准，且要在两年内渐进调整医保支付标准至不超过同类中选产品的最高中选价格。66个化药，报价在即5月13日，四川省药械招标采购服务中心发布《关于环磷腺苷葡胺等66个化学药品省际联盟带量联动价格申报及公布相关事宜的通知》，相关品种报价将于5月15日（本周四）14:15 ，通过四川药招微信视频号通过直播方式公布。该联盟由四川与重庆、贵州、云南、西藏、青海共六省组成，采购涉及66个化药（名单见文末附3），其中环磷腺苷、曲克芦丁、七叶皂苷等49个为注射剂，复方利血平、尼莫地平等15个为口服常释剂型，以及可乐定贴剂、高锰酸钾外用片剂两个外用制剂。按照规则，联盟将按过评情况对纳入带量联动目录的药品按目录序号区分A、B竞价组，所有获得入围资格的产品，申报价格≤同竞价组获得入围资格有外省中选价格的所有企业外省最低中选价×1.8倍，获得拟中选资格。十七省联盟集采中选结果确定5月13日，河南发布《十七省（区、兵团）药品联盟接续带量采购公告（六）》。该联盟由河南牵头，江西、山西、内蒙古、黑龙江、湖北、湖南、广西、海南、重庆、贵州、云南、陕西、青海、宁夏、新疆（兵团）共17省参与。最终名单共267家企业的586个产品中选（清单见文末下载），覆盖复方利血平、二甲双胍格列吡嗪等71个品种。去年12月，河南公布了十七省联盟集采和首批集采接续集采结果，2月底又对中选结果的申投诉进行了处理。此次公布的最终中选企业供应清单明确，尼莫地平注射剂、己酮可可碱注射剂按照第十批国家组织药品集中采购中选结果执行，本次集采中选结果不再执行。附1：附2：附3：来源：赛柏蓝作者：陈芋责编：遥望点击 阅读原文 了解更多