阿尔茨海默病关键因子竟助长癌症转移！新研究为破解肺癌难题带来曙光

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全球范围内，肺癌一直是导致癌症相关死亡的一个主要原因。其中，在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，已有高达40%的病例发展为脑转移。这种脑转移的治疗常常面临巨大挑战，一旦确诊，患者的平均存活期通常仅为4至15个月。就在今天，Science Translational Medicine杂志发表了一项新的研究，揭示了BACE1酶在肺癌脑转移过程中的关键作用。这一发现不仅揭示了癌症转移的新机制，同时也为肺癌脑转移的治疗提供了崭新的方向。

 

长期以来，BACE1蛋白被认为与阿尔茨海默病息息相关。在阿尔茨海默病的病例中，BACE1通过剪切淀粉样前体蛋白（APP），从而促进了β-淀粉样蛋白（Aβ）的形成。Aβ的积累正是阿尔茨海默病患者大脑中形成特征性斑块的主要成分。因此，BACE1一直是阿尔茨海默病药物研发的重要目标，许多BACE1抑制剂已进入临床试验。然而，最新研究揭示了BACE1在癌症转移中意想不到的作用。

 

在研究中，研究团队运用CRISPR技术系统性地激活了肺癌细胞中的数千个基因，并将这些细胞移植到小鼠体内。他们意外地发现，当BACE1基因被激活时，癌细胞侵入脑组织的能力显著提高。进一步的分析显示，在脑转移起始细胞中，BACE1的表达明显上调。

 

为了验证这一发现的临床相关性，研究团队对大量的肺癌患者肿瘤样本进行了检测。结果显示，71%的非小细胞肺癌样本呈现出BACE1的高表达，并且所有被检测的脑转移病灶也均表达BACE1。预后分析表明，患者的生存期与BACE1的表达水平密切相关。在被研究的患者中，BACE1高表达的脑转移患者相比低表达者有更短的中位生存时间。通过多变量分析，即便考虑到年龄、性别、分期及吸烟状态等因素，BACE1的高表达仍是预后不良的独立预测因子。

 

机制研究进一步揭示，BACE1在促进脑转移中的多重作用。首先，BACE1表达增加显著提高了肺癌细胞的迁移和侵袭能力。BACE1激活的细胞展现出更强的基质侵入能力，而通过基因敲除或BACE1抑制剂处理能够逆转这一性质。其次，BACE1对肺癌脑转移起始细胞的自我更新能力至关重要。在干细胞培养条件下，如无BACE1或其受到抑制，肿瘤细胞的成球能力会明显下降，这表明BACE1对维持癌细胞的“干细胞样”特性非常重要。此外，深入研究发现BACE1通过调控EGFR活性来运作——其能够直接切割EGFR，从而增强MEK/ERK信号通路的活性。当BACE1缺失或受到抑制时，EGFR及其下游信号的活性显著下降。

 

基于这些发现，研究团队评估了BACE1抑制剂MK-8931（verubecestat）的治疗潜力。此药物能够透过血脑屏障，并在动物模型中表现出显著疗效：不仅能够完全阻断BACE1导致的脑转移，还能抑制已建立的脑转移瘤生长，延长小鼠的存活期。值得注意的是，虽然MK-8931与EGFR靶向药奥希替尼共同使用未表现出协同效应，但也未显示出拮抗作用，为联合治疗提供了可能。

 

综上所述，此研究确立了BACE1作为肺癌脑转移治疗的新靶点。研究支持将最初应用于阿尔茨海默病的verubecestat，重新用于肺癌治疗中。研究人员指出，未来有必要开展更多研究，以评估该疗法在预防和治疗肺癌脑转移中的确切价值，从而为临床应用奠定更坚实的基础。

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