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贝达药业创新模式变了，投资者买不买账？资深分析师：尧   今编审：苏   叶对于“情怀牌老创新药企”，资本市场并不会手软，当其不温不火时，甚至更会以持续不断的追问，给到压力。想象一下，一家昔日见证创新药时代崛起且满是荣光、鲜花遍地的老牌创新药企，在时代的洪流中，被后起之秀一一赶超，投资者的任何惋惜都不足为过。如果向若干投资人提问，他们大多会提及这样两家标的——贝达药业和微芯生物。其中，成立于2003年的贝达药业，被称为“创新药第一股”，它曾打破中国创新药有名无市的尴尬，凭借中国第一个自主研发的小分子靶向抗癌药——盐酸埃克替尼（商品名：凯美纳），成为国内首个销售额破十亿的创新药。然而，多年来，“下一个凯美纳在哪？”成为投资者对其关键拷问。但必须明确的是，再创凯美纳辉煌，这种机会可遇而不可求，背后有时代造就因素，亦受时代所限。毕竟，众所周知，当前新药研发环境和竞争情况相比10年前，已然发生巨变。其错失的机遇要承认，但做出的改变也要被看到。而今，其财报数据与产品端均透露着变化，背后往往酝酿着机会。而此时将目光投注到贝达身上，是因为我们认为中国的医药创新来到第二个关键的窗口期，是迭代洗牌时刻。借助对贝达这样一家创新先行者，它是如何抓住机遇又错失机遇的？如何维持创新的可持续性？何时迎来拐点？能否迎来拐点？研究这些问题对于当下投资Biotech或者Biopharma都有参考价值。CM10医药研究中心将从行业稀缺值、财务健康度、业务健康度以及综合建议等多个方面，来一一复盘。▲贝达药业股价表现，数据来源：百度股市通掉队的贝达药业，好转了吗？掉队，是投资者前些年对贝达药业贴的最大标签，背后暗含了不少惋惜之意。但好在有了好转迹象。可以看到，贝达药业在2021-2023年间业绩几乎没有太大增长，始终徘徊在25亿以下。但到了2024年，业绩似乎迎来了新拐点，营收同比增长17.74% 至28.92亿元，扣非归母净利润更是飙升55.92%达4.10亿元。同时，其人均创收、人均创利也是连续三年攀升，如2024年人均创收同比增长超40%，达170.5万元/人。这是其一。其二，从上市产品密集度来看，局面大为改善。相较早年贝达面临近10年产品断档困境，自2020年第二款创新药上市后，已形成五款产品在售的格局，平均每年一款新品落地。这是值得肯定的。然而，这一好转是否达到市场预期？能否支撑长期增长？一切还得回归产品层面而论，看其临床价值与商业化潜力究竟处于何种水平。讨论贝达药业，不得不提及一款产品——一代EGFR抑制剂盐酸埃克替尼。这是中国第一个自主研发的小分子靶向抗癌药，于2011年6月获批上市，基本奠定了贝达药业的江湖地位，一举打破阿斯利康、罗氏两大进口药企对国内这一市场的长期垄断。此后，凭借这款产品，贝达药业驰骋江湖数年。凯美纳创造多个“第一”，比如中国第一个拥有完全自主知识产权的小分子靶向抗癌药，打破进口药垄断；中国第一个用于非小细胞肺癌术后辅助治疗的一代EGFR-TKI；第一个年销售额超过10亿元的自主创新药，至今累积销售额早已突破百亿元。然时转势移。任何产品都有生命周期，在创新药日益繁荣的当下，产品的迭代周期越来越快、生命周期越来越短。凭借一款大单品，想要长青，几乎越难实现。贝达药业也未能例外，这款营收绝对支柱，近些年受到极大威胁。不得不承认，虽然在一代EGFR抑制剂上，贝达药业开了个好局。但在三代EGFR抑制剂这一赛道上，按理说明明该拥有先发优势的它，从结果来看，纯纯失了手。随着陆续上市的三代EGFR抑制剂，埃克替尼市场空间逐渐被蚕食已是定数。数据直观印证了市场格局的剧烈变迁：2015年，第一代EGFR抑制剂在国内市场占比高达93.2%，而短短四年后，这一数字骤降至47.8%；到2022年，第三代EGFR-TKI抑制剂已占据近70%的市场份额，第一代产品萎缩态势不可逆转。2017年，算是贝达命运关键转折点。那年，阿斯利康三代EGFR抑制剂奥希替尼国内获批上市，并在市场上卖得风生水起，贝达不可能没有嗅到危险气息。退一万步说，阿斯利康的确在EGFR抑制剂研发上有不少底蕴，成功抢得先机倒也不足为齐，但被投资者吐槽“慢了”背后，主要是国产三代EGFR抑制剂陆续获批上市，仍迟迟不见贝达这位老选手身影。事实上，贝达并未坐以待毙。2018年，它从益方生物引进相关三代EGFR-TKI抑制剂管线，只是这一产品直到2023年5月方才上市，也就是贝福替尼（商品名：赛美纳），适应证为一代EGFR-TKI耐药后产生T790M突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。但问题在于，这一长达6年的时间差，市场格局早就变了。在贝达药业贝福替尼上市前，除了阿斯利康奥希替尼，翰森制药的阿美替尼（2020年3月获批，并于获批当年进入医保）、艾力斯的伏美替尼（2021年3月获批）也接连杀入这一战场，凭借先发优势快速抢占市场，销售额均突破了20亿大关。演变至今，更多玩家入场，三代EGFR抑制剂市场直接开卷。迄今，全球范围内已有8款第三代EGFR-TKI获批，其中国内已批准7款，包括阿斯利康奥希替尼、翰森制药阿美替尼、艾力斯伏美替尼、贝达药业/益方生物贝福替尼、倍而达药业瑞齐替尼、圣和药业瑞厄替尼、奥赛康利厄替尼。显然，贝达正面临着“前有虎后有狼”的局面：前不得不于阿斯利康、翰森制药、艾力斯正面较量，后又面临诸多新入局选手虎视眈眈。市场上往往有着前三名夺食规律，至于贝达药业贝福替尼究竟能抢占多少市场空间，尚不确定。但曾经的创新药先锋却在关键赛段掉队，难免引发市场对其战略布局与研发效率的重重疑虑。更何况，当企业还在三代药物领域鏖战，不少四代EGFR-TKI步入临床，剑指三代耐药难题，已有杀出重围之迹。这一硝烟味更重了。简而言之，EGFR抑制剂市场面对三重夹击——三代头部产品的攻城略地、国产仿制药的成本冲击，以及四代的技术威胁，作为贝达“起家之作”的一代EGFR抑制剂埃克替尼，以及接棒产品三代EGFR-TKI抑制剂贝福替尼，如何在多重围攻下稳住并翻盘，是其接下来的核心命题。压力肯定是有的。无论从营收、净利润，还是市值等多项指标来看，且不论跨国药企阿斯利康和Pharma翰森制药，就连主力产品同为非小细胞肺癌靶向药赛道的竞争者艾力斯，凭借三代EGFR抑制剂伏美替尼，也实现了对贝达的弯道超车。但机会也是有的。从企业优势看，贝达手握一代与三代EGFR抑制剂，多年积累的商业化经验有望复用，加上贝福替尼凭借一线、二线治疗适应证纳入医保，打开增量空间，也并非毫无机会，更何况肺癌这一市场空间较大，养活多条大鱼不在话下，后续主要考验其商业化推广能力。如何维持创新可持续性？贝达药业可以简单分为两大阶段：一是创业初期。2003年由丁列明、王印祥、张晓东三位海归博士创立。2011 年，埃克替尼获批上市，成为国内首个自主研发的EGFR-TKI药物，使其营业收入大幅增长，并于2016年在创业板上市，成为创新药第一股。二是，转型阶段。2017年王印祥离任，贝达逐渐从“三剑客时代”过渡到丁列明实控。2020-2023年，随着贝美纳、贝安汀、赛美纳等药品先后获批上市，进而从单品打天下逐渐向综合性药厂转型。但在此期间，受到研发竞争加剧等问题，随后进行了战略调整，如重构研发体系、提出 “四驾马车” 战略等。新阶段已至，贝达能保住地位，不掉队吗？多年来，萦绕其身上始终是同一个追问：下一个埃克替尼何在？业绩何以支撑？迄今为止，贝达药业上市了5款产品，但其业绩仍主要靠着埃克替尼和恩沙替尼（贝美纳）两款产品支撑起来。埃克替尼的情况前述已分析，不再多说。接下来看恩沙替尼，这是贝达药业第二款自主研发的创新药，于2020年11月获批上市，是中国第一个用于治疗ALK突变晚期非小细胞肺癌的国产1类新药，填补同类药物国产空白。早年间，可以看到贝达药业管理层对其寄予厚望，有望续写下一个埃克替尼的故事。不过事情进展却并无那般顺利。回到这款产品市场竞争来看，则更为激烈。其主要竞品包括辉瑞克唑替尼、劳拉替尼、罗氏阿来替尼、诺华塞瑞替尼等，都是赫赫有名的跨国选手。其中，2018年在国内上市的阿来替尼，2021年在国内的销售额曾达到18.7亿元，占市场比近60%。同年，恩沙替尼销售收入1.50亿元，2022年销售额提升至5.4亿元，但2024年数据未披露，市场预测其销售天花板或接近10亿元，与头部竞品仍有显著差距。此外，贝达还有两款已上市产品，一是与天广实生物合作开发的贝伐珠单抗注射液（商品名：贝安汀），于2021年11月获批上市，获批适应证为转移性结直肠癌和晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌。二是2023年6月获批上市的创新药伏罗尼布片（商品名：伏美纳），是中国第一个用于治疗肾细胞癌的国产1类靶向新药。目前看来，后续上市的所有产品，短时暂无法延续当年辉煌，但已成功遏制住下滑趋势并推动增长回升，后期随着市场放量，业绩改善几乎在意料之内。再看在研管线，贝达药业还有哪些想象力？官网信息显示，除去5款已上市的产品，贝达药业仅有一款CDK4/6抑制剂BPI-16350处于上市审评审批阶段，另还有20多个在研项目，但大多创新管线处于临床早期阶段。▲截图来源：贝达药业官网以进度最快的产品CDK4/6抑制剂BPI-16350来看，市场情况同样激烈。Insight数据库显示，全球目前共有5款CDK4/6抑制剂获批，分别来自辉瑞（哌柏西利）、诺华（瑞波西利）、礼来（阿贝西利）、G1 Therapeutics/先声药业（曲拉西利）、恒瑞医药（达尔西利）。而贝达这款产品上市后，首发适应证前述产品重叠，为HR+/HER2-乳腺癌，这也意味着其面临的竞争情况较为激烈。除此之外，市场对贝达药业眼科领域布局最为期待，主要押注在两大药物上：其一，与EyePoint合作的EYP-1901项目，若该项目成功落地，有望与其现有管线形成跨领域协同效应。不过目前还处于早期阶段，不确定性较高。其二，自主研发的伏罗尼布眼科适应证拓展：已上市药物伏罗尼布，针对慢性年龄相关性黄斑病变的研发正在进行。伏罗尼布作为新一代多靶点激酶抑制剂，可通过抑制 VEGFR/PDGFR 等通路，有效遏制眼部新生血管生成并减少渗漏。另创新药出海，也提升了部分想象力，有望放量。目前，恩沙替尼率先走向海外，先是2024年12月，盐酸恩沙替尼美国申报上市获FDA批准，成为第一个由中国公司主导在全球上市的小分子肺癌靶向创新药；后又于2025年2月，向欧洲药品管理局提交申报意向书，正式启动其一线治疗适应证上市申报程序。总体来看，贝达的研发战略还是比较聚焦，夯实肺癌基本盘，持续寻找三代EGFR-TKI耐药人群解决方案，是其一大方向；与此同时，聚焦成熟产品引进，发挥集团军优势填补大单品空窗期，也是主要策略；最后，也在继续布局ADC、细胞治疗等多种前沿领域。贝达创新方式变了，投资者买账吗？需要正视的是，当前新药研发环境较十年前已发生颠覆性变化：靶点竞争白热化、商业化门槛大幅提升。在这样的行业变局中，或许不应简单以“下一个埃克替尼”衡量贝达的成长，而更应关注其能否在新的行业规则下，将早期积累的研发势能转化为“平台化创新”能力——这既是对企业转型的拷问，也是对中国本土创新药生态的时代期许。此前，大家普遍认为，贝达一类老牌创新药企未能抓住此前机遇的原因，或与领导者的战略眼光密切相关——这是诸多国内创新药企面临的共性挑战，创新药行业发展迅猛，许多国内企业家难以捕捉到创新药领域的快速变化，未能及时洞察趋势，从而逐渐掉队。梳理当前这一波创新药企可见，其核心团队大多为海归背景。除像恒瑞、科伦等这一类资金实力雄厚的Pharma，或等少数兼具顶级战略眼光与强执行力的药企外，多数企业未能及时把握机遇。以中国生物制药、石药集团为例，尽管凭借深厚的资本实力与过往积累，尚未明显掉队至出局境地，但实际上都曾在行业浪潮中些微滞后。其次，市场对于贝达的担忧一直集中在研发体系的剧烈调整上，直至现在。研发团队规模的变化最为直观。贝达药业研发团队在上市初期快速扩张，从 2015年的151人增至2016年的246人，并持续增长至2022年的647人，为历年最高。2023年起团队规模开始收缩，当年人数降至562人，降幅达13.14%，2024年进一步缩减超40%至327人。值得关注的是，2024年9月，一位重要人物——董事、资深副总裁兼首席科学家王家炳也辞职离场。▲截图来源：贝达药业2024财报精简团队，并非不可理解。其一，从管线布局来看，当前贝达药业多数在研产品尚处于临床早期阶段，距离商业化还有较长周期，短期内难以接力现有产品。在这种情况下，研发团队“缩点编”、集中资源攻坚更具潜力的项目，例如三代EGFR耐药解决方案、眼科药物EYP-1901等，是提升研发效率、优化投入产出比的必要之举。其二，将视角拓展至行业层面，贝达药业面临的困境并非个例。过去行业高速发展期积累的资源与人才机遇，因内部管理体系的短板未能充分把握，核心人才接连流失。值得关注的是，曾担任资深副总裁兼首席医学官的研发老将毛力回归，其丰富的临床开发经验与行业资源，能否扭转人才流失局面也被大众期待。但大家的争议点在于，40%的年降幅是否过急？可能导致早期创新能力断层，导致人才储备不足？与此同时，其研发投入占比也在下降，2022年和2023年均还维持在40%以上，2024年不到25%。变化背后，实际上关键在于，贝达创新模式发生改变。从贝达药业管理层公开传达的信息来看，未来显然在药物创新上更为“谨慎”，要聚焦更为成熟、更有希望实现商业化的管线，同时倾注更多资源给对外合作的项目或是生态圈的孵化。在最近股东大会上，管理层透露的“买买买”所蕴含的战略逻辑更是指明了方向：创新药研发从来不是“闭门造车”或“单打独斗”，它是一项需要整合各方面资源的系统工程。每一笔投资，都围绕两大核心：围绕研发管线深化肿瘤领域布局、依托总体战略构建医药创新生态圈推动技术协同。的确如此，在2024年半年报中，贝达药业首次提出了“四驾马车”战略，包括自主研发、市场销售、战略合作和创新生态圈。尤其是“战略合作”和“创新生态圈”被列为未来的重点发展方向。目前成效主要有二，其中禾元生物的植物源白蛋白处于药品上市审评审批阶段，另禾元生物的IPO申报工作也在推进当中；瑞普晨创的干细胞疗法进入临床，为我国首款用于治疗 1型糖尿病的多能干细胞药物。回顾其发展，贝达药业的战略转型早有伏笔。查询公开资料，贝达药业开始密集做BD，还得追溯至2017年。那年，先后从天广实引进贝伐珠单抗生物类似物MIL60，从Meryx Inc.获得MRX-2843大中华区独家权益。也是在同一年，贝达药业创始人之一—时任总裁兼首席科学家的王印祥辞职。考虑到BD项目从前期调研、谈判到落地需要1-2年周期，也就是说其内部变革或早已启动。如今的“创新生态圈”与“战略合作”战略，或正是这一转型思路的延续与深化。但不得不承认的是，其而今身份地位些微有些“尴尬”，它既不像恒瑞医药这类大Pharma，拥有强大的产品矩阵布局去支撑稳定现金流；也未如百济神州依靠资本支持，建立了全球化的创新能力，并且有能力去帮助中国药企出海；另外在当前没有极强自主研发创新能力的情况下，某种程度上，其战略转型也是以最低成本获取成果的无奈之举。然而，它的核心优势同样鲜明，20年来一直聚焦肺癌领域，积累了深厚的临床数据与商业化资源，但这些优势的持续释放，仍需依赖优质产品的持续迭代与支撑。目前，贝达给外界的感觉——其打造生态圈的思路与跨国药企在中国不谋而合，但这需要强大的现金流支撑。究竟是集中精力搞出一个重磅创新药，还是广撒网？这套 “变阵” 逻辑能否获得投资者认可？现阶段谈成效为时尚早。其核心挑战在于：如何在多元化布局中保持资源聚焦，以及能否在3-5年内兑现生态圈项目的临床与商业化价值。总而言之，贝达搞创新的方式变了，其发展逻辑与价值评判标准已截然不同，或是时候换一个新的方式看贝达了。一审| 黄佳二审| 李芳晨三审| 李静芝精彩推荐大事件 | IPO | 融资&交易 | 财报季 | 新产品 | 研发日 | 里程碑 | 行业观察 | 政策解读 | 深度案例 | 大咖履新 | 集采&国谈 | 出海 | 高端访谈 | 技术&赛道 | E企谈 | 新药生命周期 | 市值 | 新药上市 | 商业价值 | 医疗器械 | IND | 周年庆大药企 | 竞争力20强 | 恒瑞 | 石药 | 中生制药 | 齐鲁 | 复星 | 科伦 | 翰森 | 华润 | 国药 | 云南白药 | 天士力 | 华东 | 上药创新药企 | 创新100强 | 百济 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 | 康方 | 和黄 | 荣昌 | 亚盛｜康宁杰瑞｜贝达｜微芯｜再鼎｜亚虹跨国药企｜ＭＮＣ卓越｜辉瑞｜AZ｜诺华｜罗氏｜BMS｜默克｜赛诺菲｜GSK｜武田｜礼来｜诺和诺德｜拜耳供应链｜赛默飞｜药明｜凯莱英｜泰格｜思拓凡｜康龙化成｜博腾｜晶泰｜龙沙｜三星启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 中国医药手册

“点击蓝字 关注我们袁胜涛中国药科大学研究员、博士生导师，多靶标天然药物全国重点实验室新药筛选与药效 评价中心副主任。主持国家自然科学基金面上项目 3 项，国家高技术研究发展计划（863 计划）子课题 1 项， 江苏省自然科学基金面上项目 1 项，作为项目副组长主持了江苏省药效研究与评价服务中心资助项目；作为  主要成员参与了国家“十一五”科技重大专项“新药筛选平台”，国家“十五”重大专项“新药筛选平台技 术研究”，国家“十五”重大专项“新型高通量筛选模型、化合物库建设和药物筛选”；参与国家自然科学 基金、教育部中央高校基本科研业务费专项基金和重大新药创制等多项科研项目；与美国 Rush University 、 上海科技大学、东南大学、南京理工大学、南京工业大学、河南师范大学、海南大学、山东农业大学、中国 人民解放军八一医院、珠海市人民医院、江苏省药物研究所、天士力集团、南京圣和药业、江西普正药业、靖江力墀药物研究所等科研单位及其他课题组进行项目合作。靶向 MYC 的抗肿瘤药物研究进展 PPS 胡慧慧 1,2，田新磊 2，张小猛 2，袁胜涛 1*（1.中国药科大学多靶标天然药物全国重点实验室新药筛选与药效评价中心，江苏 南京 210009；2.南京圣和药业股份有限公司， 江苏 南京 210038）[摘要]骨髓细胞瘤病毒癌基因同源物（myelocytomatosis viral oncogene homolog，MYC）是人类癌症中最常失调的驱动基因之一， 其表达失调与多种肿瘤的发生和发展密切相关，其编码的 MYC 蛋白主要作为转录因子发挥作用，参与调节多种细胞过程，包括细胞生长、  分裂、分化、代谢和凋亡，因此，靶向 MYC 蛋白是治疗肿瘤的潜在策略。然而，由于 MYC 缺乏合适的结合口袋与小分子化合物结合，   MYC 一直被认为是“不可成药”靶点。概述 MYC 的结构与功能，汇总分析现阶段正在研发的直接或间接靶向 MYC 的抗肿瘤药物，为   靶向 MYC 的药物开发提供参考。癌症是全球性重大公共卫生问题，也是我国第 三大死因 [1] 。癌症发生常伴随基因表达失调。骨髓 细胞瘤病毒癌基因同源物（myelocytomatosis viral oncogene homolog， MYC）是人类癌症中常见的突变及过表达基因，其编码蛋白作为转录因子，调控约 15% 的基因组转录，在细胞生长、周期、分化、 凋亡、血管生成、代谢、DNA 修复、蛋白质翻译、 免疫反应及干细胞形成等过程中发挥关键作用 [2] 。 MYC 表达失调见于多种癌症，是近 70% 恶性肿瘤 的驱动基因 [3]。研究表明，MYC异常表达促进肿瘤发展，与肿瘤“标志性”特征相关。MYC驱动的肿瘤细胞通常依赖其表达维持生长，抑制MYC信号传导可使肿瘤持续消退[4-5]。因此，抑制MYC是潜在的癌症治疗策略。然而，直接靶向MYC的药物研发困难重重：其一，MYC广泛参与机体正常生理功能，直接靶向易引发机体毒性；其二，MYC蛋白缺乏合适的药物结合口袋，低分子量抑制剂难以与之高亲和力结合；此外，MYC与MYC相关因子X（MYC-associatedfactorX，MAX）亲和力高，且MYC家族成员存在部分功能冗余，加之MYC的核定位特性，都给设计有效的MYC抑制剂带来长期阻碍[6]。目前，多数针对MYC的药物仍处于研究阶段。临床在研药物主要通过间接途径靶向MYC，如阻断MYC-MAX异二聚体化、稳定MAX-MAX同二聚体化、抑制MYC-MAX与DNA结合来发挥作用。近期研究还出现了降解MYC和表观遗传调控等方法，用于抑制MYC驱动的肿瘤。这些创新策略拓展了对MYC通路调控的认知，为肿瘤治疗开辟了新方向。本文将阐述MYC的概念与作用，探讨不同靶向MYC药物的作用机制，以期为靶向MYC药物的研发提供参考。1MYC 的结构与功能MYC癌基因家族由C-MYC（定位于8q24）、N-MYC（定位于2p24）和L-MYC（定位于1p34）组成，属于碱性-螺旋-环-螺旋-亮氨酸拉链（basic-helix-loop-helix-leucine zipper，b-HLH-LZ）转录调节因子超家族[7-8]。这些基因分别编码C-MYC，N-MYC和L-MYC蛋白。其中，C-MYC在机体内广泛表达，N-MYC主要在神经和神经内分泌组织表达，L-MYC主要在肺组织表达[9]。这3种蛋白质均含有多个高度保守的片段，称为MYC同源盒（MYC box，MB）。C-MYC和N-MYC中有6个MB，分别为MB0，MBI，MBII，MBIIIa，MBIIIb和MBIV，而L-MYC缺少MBIIIa；MB0，MBI和MBII位于MYC蛋白的反式激活域内，其余MB位于蛋白的中心区域（见图1）[6]。由于每个MB会与多个“伙伴”相互作用，且这些“伙伴”又涉及多个过程和途径，目前尚无法确定每个MB的独特功能[10]。MYC蛋白在人体主要行使转录因子的功能。正常情况下，MYC与MAX形成异二聚体，通过其b-HLH-LZ结构域结合靶DNA序列或增强子盒（enhancer box，E-box，序列通式为CANNTG），刺激正性转录延伸因子b（positive transcription elongation factor b，P-TEFb）募集，进而调控下游基因转录[11]。这些下游基因在细胞周期、增殖、分化和凋亡等多个生物学过程中发挥作用[12]。总体而言，MYC蛋白在调控细胞生物学过程中作用复杂且关键，其功能的正常调控对维持细胞正常生理状态至关重要。2MYC 在肿瘤中的作用原癌基因MYC在维持正常细胞功能方面至关重要，其表达失调可能引发细胞异常增殖，甚至诱发肿瘤疾病。在人类癌症中，MYC异常表达现象极为普遍，高达70%的病例受其影响，涵盖肺癌、胃癌、结直肠癌、侵袭性淋巴瘤、卵巢癌和胰腺癌等[5,7]。多种因素，如基因扩增、染色体易位、突变以及上游调控途径改变等，均可导致人类癌症中MYC激活。其中，基因扩增是人类实体瘤中MYC激活的常见机制之一，约28%的肿瘤存在MYC基因过表达，这被视为多数人类癌症发生的生物学基础之一[5,12]。在生理状态下，MYC通常与活跃转录基因的启动子结合。一旦MYC过度表达，它不仅会增加与活性启动子的结合，还会“侵入”活性增强子，占据亲和力较低的E-box序列，进而引发活性基因的全局转录扩增[13]。即在MYC过表达的肿瘤组织中，当典型MYC结合位点饱和后，MYC会以较低亲和力占据非典型结合位点，致使与恶性转化相关的基因上调，推动肿瘤发生进程。因此，在MYC高表达的组织中，它如同通用的基因激活放大器，放大现有基因表达程序的输出（见图2）[14]。在MYC驱动的肿瘤中，MYC不仅通过调控癌细胞的增殖、代谢、侵袭、血管生成以及蛋白质和核糖体生物合成等内在过程，促进癌细胞生长与存活，还会阻断分化、衰老等细胞保护机制，加速癌症进展[5]。肿瘤血管生成是肿瘤细胞持续生存发展的必要条件，在肿瘤细胞的生长、侵袭和转移过程中发挥关键作用[15]。研究发现，在胰腺癌中，MYC参与肿瘤的血管生成、转移和化疗耐药过程；在能量不足时，还会提高谷氨酸的生物利用度，为肿瘤细胞提供能量[16]。此外，MYC表达会加速上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transformation，EMT），而EMT是恶性细胞生长和增殖的重要驱动因素[17-18]。MYC还能调节肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage，TAM）、自然杀伤细胞（natural killer cell，NK cell）、T细胞、B细胞以及程序性死亡受体配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）和分化抗原47（cluster of differentiation 47，CD47）的表达，使癌细胞逃避免疫监视，保障自身生存[5,19]。例如，在三阴性乳腺癌研究中发现，MYC在体内可致使肿瘤免疫微环境中免疫浸润减少、细胞活性降低[20]。类似地，在胰腺癌的研究中发现，MYC下调会削弱T调节细胞的免疫抑制功能，增强效应T细胞的抗癌能力[16]。此外，有证据表明，MYC甚至还通过抑制肿瘤微环境中免疫细胞的活化来推动肿瘤进展[19]。由此可见，MYC可借助免疫系统调节肿瘤生长。综上所述，MYC是驱动恶性细胞生长和增殖的关键因素。3靶向 MYC 的药物3.1 通过干扰蛋白质相互作用或与DNA 结合而起作用的抑制剂作为转录因子，MYC需与MAX形成异二聚体，并与MYC反应元件E-box基序结合以发挥生理功能。因此，调控MYC-MAX相互作用是抑制MYC功能的有效途径。目前，多种调控该相互作用的药物处于研发阶段，根据作用机制可分为3类：MYC-MAX异二聚体抑制剂、MAX-MAX同二聚体稳定剂、MYC-MAX-DNA结合干扰剂[21]。3.1.1 MYC-MAX异二聚体抑制剂 迄今为止，开发临床适用的MYC小分子抑制剂的工作大多聚焦于靶向MYC-MAX异二聚体[6]。MYCMI-6是一种MYC-MAX异二聚体小分子抑制剂，它以高亲和力直接且选择性地结合MYC的b-HLH-LZ结构域，抑制MYC与MAX的相互作用。这种抑制作用减少了MYC驱动的转录，以MYC依赖的方式抑制细胞生长，降低细胞存活率。此外，在MYC依赖性的体内肿瘤模型中，该化合物显示出显著的抗癌活性，且对正常人体细胞无细胞毒性[22]。这些结果表明，该治疗方法具有高度的肿瘤选择性，具有良好的治疗潜力。与MYCMI-6类似，MYCMI-7也能抑制MYC-MAX相互作用，不同的是，它可下调MYC蛋白表达，可能具有更高的治疗效能[23]。此外，还有其他类型的小分子MYC抑制剂，如MYci361和MYci975。这些抑制剂不仅直接靶向细胞内的MYC，还通过调节MYC-苏氨酸58的磷酸化水平，降低MYC蛋白稳定性，促进其泛素化降解[24]。值得一提的是，MYci975是对MYci361改进后的产物，耐受性更佳。实际上，强效的小分子MYC-MAX二聚化抑制剂的治疗效果一直受限于生物利用度差、代谢快和靶点渗透不足等问题。近年来，蛋白质和肽类抑制剂的研究取得了较大进展。Omomyc是研究最多的多肽类MYC-MAX抑制剂，它是由MYC的b-HLH-LZ结构域衍生的显性阴性突变体，能自发渗透到癌细胞中，有效干扰MYC转录活性[25]。研究表明，omomyc不仅可结合MAX阻碍MYC介导的基因转录，自身还能形成同二聚体，直接结合MYC调节基因启动子中的E-box，甚至导致MYC降解[26]。重要的是，它具有靶向药物的优势，即对癌细胞的影响大于对周围正常组织的影响[27]。3.1.2 MAX-MAX同二聚体稳定剂MAX除了与MYC形成蛋白复合物介导多种细胞功能外，还能形成MAX-MAX同二聚体，竞争性抑制MYC相关基因的转录[28]。因此，稳定MAX同二聚体以阻止异二聚体形成，被视为治疗MYC失调引发癌症的一种替代方法。据报道，KI-MS2-008可通过时间依赖的方式稳定MAX-MAX同二聚体，阻断MYC-MAX异二聚体与DNA结合，进而减弱MYC驱动的转录，且在MYC诱导的更广泛癌症模型中显示出疗效[29]。新型双靶向C-MYC抑制剂D347-2761，可同时靶向C-MYC/MAX异二聚体和C-MYC不稳定结构域，抑制骨髓瘤生长[30]。这为靶向MYC提供了另一种可行途径。3.1.3 MYC-MAX-DNA结合干扰剂MYC与MAX结合形成的二聚体需与靶基因转录调节区域的保守E-box DNA序列结合才能发挥作用。因此，直接干扰MYC-MAX与E-box的相互作用，是设计抗MYC治疗候选药物的可行策略。目前，一些天然分子已被证实可与MYC-MAX异二聚体直接相互作用。例如，雷公藤红素这种萜类化合物，能与C-MYC-MAX结合，改变预先形成二聚体的四级结构，消除其与DNA的结合能力[31]。此外，针对小分子抑制剂也开展了相关研究，如VPC-70619和KSI-3716。VPC-70619可阻断N-MYC-MAX二聚体与DNA的E-box序列结合，对N-MYC依赖性细胞系有强抑制活性。研究表明，VPC-70619不仅可作为联合致癌治疗方案的一部分，还具备单药治疗的潜力[32]。在一项针对膀胱癌的研究中发现，小分子抑制剂KSI-3716可通过特异性干扰MYC-MAX异二聚体的形成及其与DNA的结合来抑制MYC转录活性，膀胱内给药实验证实其能有效抑制肿瘤生长，且对吉西他滨耐药的肿瘤仍保持疗效，同时未观察到明显全身毒性[33]。这些研究为开发靶向MYC-MAX-DNA相互作用的高效低毒抗肿瘤药物提供了重要理论依据和实验基础。3.2 调控MYC表达的抑制剂3.2.1 溴结构域蛋白4抑制剂溴结构域蛋白4（bromodomain-containing protein 4，BRD4）属于溴结构域和超末端结构域（bromodomain and extra-terminal domain，BET）家族，是重要的转录激活蛋白，可招募P-TEFb，促进转录延伸[34]。BRD4表达上调与多种恶性肿瘤的发生发展密切相关。有文献表明，BRD4能激活包括MYC在内的多种转录因子，抑制BRD4活性可下调MYC等转录因子水平，具有良好的抗肿瘤效果[35]。JQ1作为BRD4抑制剂，可强烈抑制MYC表达，显著减轻肿瘤负担，延长动物总生存期[34]。鉴于其对MYC转录的激活作用，BRD4被广泛视作MYC驱动型癌症的治疗靶点。然而，也有研究表明，BRD4自身可通过磷酸化促使MYC蛋白泛素化和降解，降解BRD4会产生减少MYC转录但增加MYC稳定性的矛盾效应[36]。因此，BRD4在肿瘤发展中扮演着复杂的调控角色，虽可作为治疗靶点，却可能产生因影响MYC稳定性带来的不利影响，这一点需重点关注。3.2.2 周期蛋白依赖性激酶7/9抑制剂在人体中，周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）家族不仅调节细胞周期进程，在RNA转录（如CDK7/9）方面也发挥着关键作用：CDK7(Ser5,Ser7)通过磷酸化RNA Pol II C末端结构域，启动新RNA的合成，CDK9(Ser2)则促进暂停的RNA Pol II进入延伸阶段[37]。鉴于CDK7和CDK9在蛋白质生成中的重要调控作用，靶向CDK7/9成为MYC抑制剂研究策略之一。在MYC驱动的肿瘤中，MYC可通过增强PD-L1的表达促进肿瘤免疫逃逸。在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中，尤其是预后较差的NSCLC，MYC常发生扩增[38]。THZ1是新型的CDK7共价抑制剂，研究发现，THZ1可抑制NSCLC中MYC活性，下调PD-L1表达，并通过招募浸润的CD8+T细胞，增强抗程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）治疗在体内的抗肿瘤免疫作用[39]。CDK9在多种癌症中显著上调，对MYC表达影响重大[40]。作为BRD4募集至MYC启动子的P-TEFb复合物的部分，CDK9负责调控转录延伸和mRNA成熟[41]。抑制CDK9活性，不仅能抑制MYC转录，还可促进MYC蛋白降解[42]。以AZD4573为例，这种高选择性CDK9强效抑制剂能够快速诱导多数血液癌细胞的死亡。其作用不局限于抑制MYC表达，还可间接下调髓细胞性白血病1（myeloid cell leukemia 1，MCL-1）的表达，从而产生协同抗肿瘤效应[40]。MCL-1是衰老肿瘤细胞中高表达的抗凋亡基因，抑制MCL-1表达或功能，可有效阻断肿瘤进展和转移[43]。在一项弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）研究中，AZD4573可下调MYC与MCL-1蛋白水平，抑制DLBCL细胞系的细胞增殖并诱导其凋亡[37]。3.2.3 阻断MYC mRNA翻译的抑制剂  磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）通路在MYC翻译过程中起重要作用，PI3K，AKT和mTOR均为MYC表达的关键调节因子。有文献表明，PI3K/AKT/mTOR途径是C-MYC过表达致瘤的潜在机制，抑制该通路可下调C-MYC水平[44]。抑制AKT是阻断MYC mRNA翻译的策略之一。MK2206是在研的AKT抑制剂，能抑制AKT激酶的所有亚型（AKT1，AKT2和AKT3），是极具潜力的抗癌药物[45]。据报道，MK2206可抑制C-MYC过表达的胃癌细胞系增殖，并抑制C-MYC转基因小鼠肿瘤的起始[46]。此外，研究显示，AKT失活可通过增强糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)活性，使C-MYC在T58位点磷酸化，进而导致其降解。同样，抑制PI3K和mTOR也是阻断MYC mRNA翻译的有效手段。Bimiralisib(PQR309)是口服生物可利用的PI3K和mTOR选择性双抑制剂，目前已进入临床研究阶段（临床试验编号：NCT01940133）。研究发现，该双重抑制剂可抑制C-MYC及其靶基因表达。在二维和三维细胞培养模型中，它还能降低子宫内膜癌细胞活力，诱导细胞周期细胞G1期阻滞和细胞死亡[44]。表1总结了靶向MYC的抑制剂研发情况。3.3降解类药物许多蛋白，如“MYC”，因缺乏结合口袋而无法被直接靶向抑制。为突破现有药物研发技术的诸多瓶颈，靶向蛋白降解（targeted protein degradation，TPD）技术应运而生，并在近年来取得了迅猛发展，为药物开发开辟了新路径。目前，较为常用的蛋白降解剂主要有蛋白降解靶向嵌合体（proteolysis-targeting chimera，PROTAC）与分子胶（molecular glue，MG）[47]。它们突破了传统的“抑制”方式，借助泛素-蛋白酶体途径实现对蛋白质的降解，为疾病治疗提供了有效手段[48]。目前，已成功研发出可直接降解MYC的分子胶[49]。WBC100是一种新型口服活性分子胶，它通过E3泛素连接酶CHIP介导，经26S蛋白酶体诱导C-MYC蛋白降解。此外，在多个异种移植小鼠模型中发现，WBC100能有效抑制多种C-MYC过表达的肿瘤生长[50]。这为干预C-MYC癌基因提供了新视角。理论上，PROTAC和分子胶均可降解传统意义上“不可成药”的蛋白。然而，目前尚未出现直接靶向MYC的PROTAC药物。相反，研究人员通常通过降解其他与MYC相关的蛋白，来间接影响MYC的表达或功能。例如，MZ1是一种PROTAC类BET抑制剂，它利用E3泛素连接酶VHL（von Hippel-Lindau蛋白）促使BRD4蛋白降解，进而影响细胞中C-MYC及其他蛋白的表达水平，发挥抗癌作用[51]。ARV-825也是一种PROTAC类药物，通过E3连接酶CRBN（Cereblon蛋白）诱导BRD4蛋白降解，从而有效调控包括MYC在内的靶标。值得注意的是，与已知的小分子BRD4抑制剂相比，ARV-825在抑制BRD4信号传导方面表现出更为优异的效能[52]。另外，在一项针对多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）的研究中发现[53]，ARV-825能够克服MM细胞的耐药性，与小分子抑制剂联合治疗具有显著的协同效应。3.4表观遗传调控疗法在肿瘤发展过程中，癌细胞常同时出现遗传和表观遗传改变，进而产生恶性表型。鉴于大多数基因改变被视为不可逆，研究者对引发癌症的表观遗传改变给予了广泛关注[54]。表观遗传调节剂成为新药研发持续探索的方向之一。研究表明，C-MYC的表观遗传修饰在肿瘤细胞重编程、进展及化疗耐药中发挥重要作用[55]。靶向C-MYC的表观遗传修饰因子可成功抑制癌细胞增殖，使化疗耐药细胞重新敏感，提高患者生存率。因此，对于MYC驱动的肿瘤，通过表观遗传修复途径进行治疗是一种颇具潜力的策略。OTX-2002是一种借助脂质纳米颗粒递送给患者的mRNA表观遗传调控疗法。该因子通过表观遗传调节在转录前下调MYC表达，同时克服MYC的自动调节。研究发现，OTX-2002能降低肝癌细胞中的MYC mRNA、蛋白质水平，减弱细胞活力[56]。目前，一项关于OTX-2002的临床试验（NCT05497453）正在积极开展，该试验聚焦于复发或难治性肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）以及其他与MYC癌基因相关的实体肿瘤。在试验中，OTX-2002作为单药的疗效，以及与酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）或PD-(L)1抑制剂联合使用的效果均被评估。期待该研究成果能为MYC相关疾病的治疗开辟新途径。4总结与展望原癌基因MYC稳态的维持对正常细胞功能极为关键。MYC过度表达可引发癌症，因此靶向MYC是一种颇具潜力的抗肿瘤策略。在细胞中，MYC主要作为转录因子发挥作用，且需先与MAX形成异二聚体，再结合MYC反应元件E-box基序才能行使功能，不少药物正是基于这一机制研发。此外，也有通过不同手段，从上游干扰MYC表达或在下游降解MYC蛋白来阻止其发挥作用。靶向蛋白降解技术凭借其独特优势，突破了传统药物研发中因蛋白质缺乏结合口袋而难以靶向抑制的难题。尽管理论上靶向蛋白降解剂，如PROTAC和分子胶，均有降解MYC蛋白的潜力，但目前仅有分子胶实现了对MYC蛋白的直接降解。不过，尽管靶向蛋白降解剂具有显著治疗潜力，脱靶效应仍是该技术亟待解决的关键问题之一。通过精细的药物设计、全面的生物学评估以及合理的组合疗法策略，可有效降低脱靶效应，提升药物的安全性和有效性。未来的研究与开发应着重关注这一方面，以确保靶向蛋白降解剂在临床治疗中充分发挥最大潜力与价值。目前，用于癌症治疗的化疗药物多通过与多个细胞靶点相互作用诱导细胞死亡。然而，随着时间推移，癌细胞常逐渐产生对化疗药物的耐药性。越来越多的报道显示，表观遗传修饰在赋予癌细胞化疗耐药性方面起着关键作用。在针对MYC驱动的肿瘤治疗研究中，已有通过调控表观遗传修饰的药物进入临床试验，这种针对MYC的方法可能代表一种具有差异化且可行的潜在治疗途径，为人类癌症治疗带来新的可能。本文概述了靶向MYC的药物研发进展，阐明了现阶段具有潜力的药物形式及可能取得的成果。期望通过对MYC生物学功能的深入探究，早日开发出具有临床价值的药物。同时，也期待更多高效药物进入临床，为广大患者提供更优的治疗选择。参考文献 ：[1] Xia C, Dong X, Li H, et al. 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