Verubecestat

关注并星标CPHI制药在线 *展会预登记火热进行中，👆扫描二维码免费领票！ 前段时间，甘露特纳（GV-971）的全国范围内陆续断货瞬间引起了市场的激烈反应，作为一款争议极大的药物，甘露特纳的背后，其实也蕴藏着阿尔兹海默病（AD）患者面临的巨大困境，即患者需求与临床供给的尖锐矛盾。目前对于阿尔兹海默病的治疗，国内获批的治疗药物中，基本是上市已经超 20 年的老药，能延缓病程的 disease-modifying （疾病修饰）药物几乎是空白的。这并非中国独有：全球 5000 多万阿尔兹海默病患者等待救命药，过去 20 年超 200 种候选药折戟，成功率不足1%。 据国际阿尔茨海默病协会数据，全球每3秒就会新增1名痴呆症患者，其中阿尔茨海默病占比60%-70%。目前，全球阿尔茨海默病患者已超过5000万人，预计到2050年这一数字将突破1.5亿。这种神经退行性疾病以进行性认知功能减退和行为损害为主要特征，患者从轻度记忆障碍逐渐发展为完全丧失自理能力，不仅给患者自身带来巨大痛苦，更给社会医疗体系和家庭照护带来沉重负担。据统计，全球每年用于阿尔茨海默病相关的医疗支出超过1万亿美元，家庭照护者的无形付出更是难以量化。 阿尔茨海默病新药的研发经历了漫长的黑暗，屡败屡战后，2021年FDA顶着争议加速批准渤健与卫材的Aβ单抗Aducanumab，虽引发轩然大波且该药三年后黯然退市，却意外提振了研发信心。历经数十年探索，随着Lecanemab（Leqembi）和Donanemab（Kisunla）近年获FDA完全批准，阿尔茨海默病药物开发终获阶段性突破，但这些进展，目前来看并不足够。 01 巨头逐鹿 由于AD药物的巨大投入，目前还是由MNC来主导新药的研发，其管线布局和临床进展直接影响着整个领域的发展方向。 礼来是少数取得重大进展的MNC，其推出的 Donanemab 早已经在全球多个国家获批上市，在今年，Donanemab新的给药方式又获得了FDA批准，试验结果显示，新的滴定方案可显著降低与水肿/渗出相关的淀粉样蛋白成像异常（ARIA-E）发生率，同时仍实现了相似水平的淀粉样斑块清除和P-tau217的降低，这是礼来在AD领域又一次取得了巨大进展。 除了 Donanemab，礼来的另一款抗 Aβ 单抗 Remternetug 也已推进到临床试验后期，该药物在中国已启动 Ⅲ 期临床试验，和 Donanemab对比，Remternetug的优势在于副作用更小，采用皮下注射给药，比现有经静脉输注的获批治疗方法更便捷、给药频率更低（每3个月一次），且侵入性更小。在针对症状性常见AD患者的早期临床试验中，Remternetug已被证明能够强效清除β淀粉样蛋白斑块，其效果与Donanemab相当。 和礼来的幸运不同，罗氏已经在AD药物研发上栽了很多次跟头，其在近年一连放弃了三款AD候选药物，其中两款开发时长超过10年。但在近期，罗氏宣布即将迎来曙光。其在阿尔茨海默病（AD）协会国际会议（AAIC）上公布其AD管线的最新进展，包括其在研抗体trontinemab在1b/2a期Brainshuttle AD研究的最新积极数据。研究数据显示，trontinemab可持续实现快速且显著的淀粉样蛋白斑块清除。 Trontinemab 是一种正在研究的Brainshuttle 双特异性 2+1 淀粉样蛋白靶向单克隆抗体，专门设计用于增强大脑的可及性，以实现快速减少阿尔茨海默病患者的淀粉样蛋白。该抗体基于罗氏专有的 Brainshuttle 技术，将淀粉样蛋白 β 结合抗体与转铁蛋白受体（TfR1）穿梭模块相结合。因此，即使在低剂量下，trontinemab 也能在中枢神经系统（CNS）中实现高暴露量，从而快速且深入地清除淀粉样蛋白。Ib/IIa 期 Brainshuttle AD 研究显示，trontinemab能够快速且显著地减少大脑中的淀粉样蛋白斑块。此外，trontinemab 在安全性方面表现出色，ARIA-E 的发生率极低。 图1：Trontinemab Ib/IIa 期临床数据（参考自罗氏官网） 同时，罗氏还计划开展一项针对临床前期阿尔茨海默病患者的 Ⅲ 期临床试验，将研究人群拓展到具有较高认知能力下降风险但尚未出现明显临床症状的人群。这一决策反映出 "越早干预效果越好" 的共识，因为越来越多的研究表明，在阿尔茨海默病病理改变发生但临床症状未显现的阶段进行干预，可能更有利于阻止或延缓疾病的进展。 默沙东在阿尔茨海默病新药研发领域的探索则体现了该领域研发的曲折性和复杂性。其曾经研发的 verubecestat 是一种 β 位点淀粉样蛋白前体蛋白切割酶 1（BACE1）抑制剂，旨在通过抑制 BACE1 的活性，减少淀粉样蛋白的生成，从而阻断阿尔茨海默病的发病环节。然而，在 2017 年，默沙东宣布终止 verubecestat 的 III 期临床试验，原因是该药物在试验中未能显示出对患者认知功能和日常生活能力的显著改善作用。 尽管 verubecestat 的试验未获成功，但它为 BACE1 抑制剂类药物的研发积累了重要的数据和经验。该药物在认知功能改善上的失败，间接质疑了单纯抑制淀粉样蛋白生成的治疗逻辑，促使行业重新思考阿尔茨海默病的发病机制和治疗策略，推动了多靶点联合治疗策略的探索。目前，默沙东已调整研发方向，将目光投向 tau 蛋白等新靶点，如MK-1167和MK-2214，是默沙东在经历多次失败后继续冲击的希望。 02 改良兴起 如果说MNC是推动AD新药开发的主力军，其他药企则在改良方面另辟蹊径，康哲则是做了很好的范本，其引进的 ZUNVEYL 就是其中的代表， ZUNVEYL近期已经正式在中国提交了上市申请。ZUNVEYL 属于乙酰胆碱酯酶抑制剂的改良品种，这类药物通过抑制乙酰胆碱酯酶的活性，减少神经递质乙酰胆碱的分解，提高大脑中乙酰胆碱的浓度，从而改善患者的认知功能，是目前轻中度阿尔茨海默病患者的一线用药。 从药物化学角度来看，ZUNVEYL 的改良主要体现在药代动力学特性的优化上。传统的乙酰胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐，存在半衰期短、血药浓度波动较大等问题，这不仅需要患者频繁给药，还可能导致胆碱能副作用（如恶心、呕吐、腹泻等）的发生率增加。而 ZUNVEYL 通过采用先进的缓释技术，能够实现药物在体内的平稳释放，延长了药物的作用时间，减少了血药浓度的波动。这种药代动力学特性的改善，不仅可以提高患者的用药依从性，还可能降低胆碱能副作用的发生风险，提高药物的安全性。 这种基于成熟作用机制进行改良的研发路径具有明显的优势。一方面，由于其作用机制已经得到充分验证，研发风险相对较低，能够在较短的时间内完成临床试验并推向市场；另一方面，通过对现有药物的优化，可以快速满足临床对更安全、更有效的治疗药物的需求，为患者提供更多的治疗选择。 图2：ZUNVEYL 的 III 期临床数据（参考自产品官网） 从临床需求角度分析，现有对症治疗药物在疗效持久性上仍存在不足。有数据显示，约 30% 的阿尔茨海默病患者在使用传统乙酰胆碱酯酶抑制剂 12 个月后会出现疗效衰减的现象，需要调整治疗方案。而ZUNVEYL 的 III 期临床试验结果显示，其疗效持续时间较传统药物延长约 25%，这可能与其稳定的乙酰胆碱酯酶抑制率相关。 不过需要明确的是，与其他乙酰胆碱酯酶抑制剂一样，ZUNVEYL 仍然无法改变阿尔茨海默病的病理进程，其定位更多是作为一种对症治疗药物，与 disease-modifying 药物（如靶向淀粉样蛋白或 tau 蛋白的药物）联合使用，构成阶梯式的治疗方案，以更好地改善患者的症状，提高生活质量。 03 困境中继续前行 阿尔茨海默病新药研发的高失败率在整个医药领域都是罕见的，据统计超过 99% 的候选药物在临床试验中失败。这种高失败率源于多重科学与技术障碍，这些问题相互交织，构成了该领域发展的核心瓶颈。 在发病机制层面，单一假说难以全面解释阿尔茨海默病的复杂性。目前，主流的假说包括 β- 淀粉样蛋白（Aβ）假说、tau 蛋白异常磷酸化假说、神经炎症假说、氧化应激假说等，但每种假说都只能解释疾病的部分特征，无法涵盖疾病的全部发生和发展过程。 从病程的角度，阿尔茨海默病主要分为三个阶段：临床前期（前驱期AD）、轻度认知障碍（MCI）和痴呆（分轻度、中度及重度）。研究表明，MCI患者可以逆转为认知正常状态，因此，在MCI阶段开展早期诊断与干预是改善认知功能，延缓疾病进展，甚至逆转疾病的 "黄金窗口期"。过去几年，阿尔茨海默病新药开发逐渐显示出从MCI及轻度阿尔茨海默病患者实现突破的趋势，从单一靶点向多机制探索、从晚期治疗向早期干预、从对症处理向疾病修饰转变的趋势日益明显。 未来，阿尔茨海默病新药研发的突破可能来自三个方面：一是多组学技术推动的疾病亚型分型，通过整合基因组学、蛋白质组学、代谢组学等多维度数据，实现阿尔茨海默病的精准分型，为 "同病异治" 提供科学依据；二是人工智能辅助的临床试验设计，利用 AI 技术对海量的患者数据进行分析，优化受试者筛选标准，提高临床试验的效率和成功率；三是预防医学策略的前移，通过生活方式干预（如合理饮食、适度运动、认知训练等）与药物预防相结合的方式，降低阿尔茨海默病的发病风险，从源头上控制疾病的发生。 图3：阿尔茨海默病新药研发靶点分布（参考自资料5） 而当前阿尔茨海默病新药研发呈现多元突破态势：传统抗体、小分子、疫苗与小核酸药物、基因疗法、蛋白降解剂等前沿技术并行发展，多种治疗方式协同推进。与此同时，阿尔茨海默病诊断领域也迎来革新--FDA刚批准首个血液检测手段（通过测量血浆pTau217及Aβ1-42比值），这为实现阿尔茨海默病的早期诊断与干预提供了重要支撑。 尽管从管线数量来看，似乎阿尔茨海默病新药研发开发处于欣欣向荣之态，但目前也只有Aβ完成了最终的成药阶段，仍还需要漫长的市场验证阶段。全球数以千万计的患者仍在等待真正的曙光。 参考资料： 1. Roche presents new insights in Alzheimer's disease research across its diagnostics and pharmaceutical portfolios at AAIC； 2. Merck & Co. assembles an Alzheimer's comeback with a next-gen precision focus 3. 医药魔方：阿尔茨海默病"突围"：口服Aβ抑制剂，下一个潜力破局者 4.Amyloid-β and Tau: The Trigger and Bullet in Alzheimer Disease Pathogenesis，JAMA Neurol. 2014;71(4):505-508.doi:10.1001/jamaneurol.2013.5847 5. Alzheimer's disease drug development pipeline: 2024 END 智药研习社近期直播预告 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，高达40%最终会发生脑转移。这类脑转移灶治疗难度大，患者一旦确诊脑转移，平均生存期仅为4-15个月。今日，Science Translational Medicine杂志发表的一项研究发现，与阿尔茨海默病密切相关的BACE1酶在肺癌脑转移过程中发挥着关键作用。这一发现不仅揭示了癌症转移的新机制，更为肺癌脑转移的治疗提供了全新思路。BACE1蛋白长期以来被认为与阿尔茨海默病密切相关。在阿尔茨海默病患者中，BACE1通过剪切淀粉样前体蛋白（APP），进而促使大脑中形成β-淀粉样蛋白（Aβ）——Aβ的积累正是阿尔茨海默病患者大脑中特征性斑块的主要成分。正因如此，BACE1一直是阿尔茨海默病药物研发的重要靶点，多个BACE1抑制剂已经进入临床试验阶段。然而，最新研究揭示了BACE1在癌症转移中的意外作用。研究团队借助CRISPR技术，系统性地激活了肺癌细胞中的数千个基因，并将改造后的细胞植入小鼠体内。他们意外地发现：当BACE1基因被激活时，癌细胞侵入脑组织的能力显著增强。进一步分析显示，脑转移起始细胞中BACE1表达明显上调。为了验证这一发现的临床相关性，研究团队检测了大量肺癌患者的肿瘤样本。结果显示：71%的NSCLC样本呈现BACE1高表达，所有检测的脑转移灶均表达BACE1。 预后分析表明，BACE1表达水平与患者生存密切相关。在纳入研究的患者队列中，BACE1高表达脑转移患者的中位生存时间明显短于低表达者。多变量分析证实，即使在调整年龄、性别、分期和吸烟状态等因素后，BACE1高表达仍是预后不良的独立预测因子。机制研究揭示了BACE1促进脑转移的多重作用：首先，BACE1表达增加显著增强了肺癌细胞的迁移和侵袭能力。BACE1激活的细胞表现出更强的基质侵袭能力，而基因敲除或BACE1蛋白抑制剂处理则可逆转这一表型。其次，BACE1对肺癌脑转移起始细胞的自我更新能力至关重要。在干细胞培养条件下，BACE1缺失或抑制会显著减弱肿瘤细胞的成球能力，这表明BACE1对维持癌细胞的"干细胞样"特性很关键。深入研究发现，BACE1通过调控EGFR活性发挥作用——它能直接切割EGFR，增强MEK/ERK信号通路活性。当BACE1缺失或抑制时，EGFR及其下游MEK/ERK信号通路活性显著降低。基于上述发现，研究团队评估了BACE1抑制剂MK-8931（verubecestat）的治疗潜力。这种能穿透血脑屏障的药物在动物模型中表现出显著效果：它不仅能完全阻断BACE1诱导的脑转移，还可抑制已建立的脑转移瘤生长，延长小鼠的生存期。值得注意的是，MK-8931与EGFR靶向药奥希替尼联用虽未显示协同效应，但也不存在拮抗作用，这为联合用药提供了可能。综上所述，该研究确立了BACE1作为肺腺癌脑转移治疗的新靶点，并且支持将原用于阿尔茨海默病的verubecestat重新定向用于肺癌治疗。研究人员指出，未来需要开展更多研究以评估该疗法在预防和治疗肺癌脑转移中的确切价值，为临床转化提供更充分的依据。参考资料：[1] Chafe, Shawn C et al. “A genome-wide in vivo CRISPR activation screen identifies BACE1 as a therapeutic vulnerability of lung cancer brain metastasis.” Science translational medicine vol. 17,805 (2025): eadu2459. doi:10.1126/scitranslmed.adu2459[2] Scientists discover protein that helps lung cancer spread to the brain. .Retrieved July 3, 2025, From https://www.eurekalert.org/news-releases/1089810欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。更多推荐点个“在看”再走吧~