史艳侠教授：前列腺癌生化复发时，如何权衡无转移生存与无治疗生存的重要性？

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前列腺癌是全球发病率最高的男性恶性肿瘤之一。在局限期，患者可以通过根治性切除或放疗实现治愈，但部分患者可能出现生化复发。在这种情况下，挽救性放疗成为优先选择的治疗手段。近年来，一些新型的雄激素受体抑制剂（ARI）从晚期前列腺癌的治疗扩展到生化复发阶段。然而，不同临床试验中疗效评价终点各有不同，导致结果不尽相同。在2023年12月6日至8日举行的第十四届上海泌尿肿瘤学术大会上，中山大学肿瘤防治中心史艳侠教授发表了关于前列腺癌生化复发的重要报告。

 

关于BCR的定义及NHT治疗的进展
前列腺癌生化复发（BCR）指的是在根治性治疗后出现前列腺特异性抗原（PSA）水平升高，而没有影像学转移证据的阶段。BCR是局部复发和远处转移的先兆，可能增加与前列腺癌相关的死亡率。在根治性治疗后大约20个月中，53%的患者可能发生BCR。目前，不同的医疗指南对BCR的定义有所差异。例如，NCCN指南将其定义为PSA未降至不可检测水平，或者在降至不可检测水平后两次或以上升高至可测量水平。而EAU指南则规定在根治术后4-8周内，PSA应在可测范围内。如果PSA水平再次上升到0.4 ng/ml，即被认为是BCR；而对于放疗患者，则定义为PSA升高超过最低值2 ng/ml。

 

挽救性放疗仍然是国际上推荐的BCR首选治疗。然而，近年来新型内分泌治疗方法（NHT）也为患者提供了新的治疗选项。根据EAU和NCCN的指南，当患者满足特定的高危标准时，可以选择使用恩扎卢胺加亮丙瑞林等药物。在2024年CSCO前列腺癌指南中，针对BCR患者也推荐了II级的ADT加恩扎卢胺治疗方案。

 

这种推荐主要基于3期EMBARK研究的积极结果。在1068名BCR高危患者中，恩扎卢胺加ADT组相比单独ADT组，显著改善了无转移生存期（MFS）。此外，恩扎卢胺单药也显示出改善效果。在总生存期（OS）和延迟远处转移时间等方面，恩扎卢胺组也取得了显著进展。

 

此外，PRESTO研究则探讨了阿帕他胺加ADT对BCR高危患者的效果，主要终点是PSA无进展生存期（PSA-PFS）。研究结果显示，相比于单纯ADT，阿帕他胺与ADT联合使用显著延长了PSA-PFS的时间。

 

BCR临床研究的替代终点
美国FDA的临床试验指导原则中，对抗肿瘤药物的临床试验终点有明确的分类。除了直接影响患者的总生存期（OS）和症状评估，还有通过临床指标预测患者获益的替代终点（Surrogate Endpoint），如无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）等。

 

对于BCR这种处于转移“前兆”阶段的前列腺癌，研究终点的选取尤为重要。例如，在PRESTO研究中，PSA-PFS被用作主要终点，而在EMBARK研究中则选择了MFS作为主要终点。根据2017年的一项荟萃分析，MFS被认为是前列腺癌领域中OS的有效替代终点。此外，2018年NEJM发表的一项研究指出，MFS作为前列腺癌临床试验的疗效评估终点已被FDA接受。

 

总结
BCR前列腺癌是早期局部复发和转移的“前兆”，需要及时采取局部和全身治疗以降低风险。尽管BCR患者一般预后良好，但高危患者面临较大复发和转移风险。ADT加NHT的加强治疗已被证明可以延长这些患者的MFS和bPFS。EMBARK研究采用的MFS终点已经被FDA确认是评估局限期前列腺癌治疗效果的替代指标。除了传统终点外，TFS等以患者为中心的替代终点也正在获得更多关注。治疗重点应在于平衡生存获益与治疗代价，尤其对于预后较好的局限期前列腺癌患者。

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