IL-4Rα

此次医博会由同写意策划，以“发展新质生产力，共享健康新未来”为主题，用全新的视角瞄准国内外医药及大健康产业发展前沿。诚邀海内外医药及大健康各界嘉宾齐聚中国医药城，共赴时代之约。展位/报告火热征集中！ 近期，罗氏眼科双抗法瑞西单抗（Vabysmo）新适应症在华获批，用于治疗视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿（MEfRVO）。 眼科药王阿柏西普（Eylea）再受打击。 自2015年销售额反超雷珠单抗（Lucentis）以来，阿柏西普一直统治着整个眼科抗VEGF药物市场，且常年霸榜全球畅销药物TOP10。 但随着专利到期，在即将来临的大量生物类似药以及创新药的围剿下，阿柏西普岌岌可危。 1 钻石赛道开启 视力障碍是一种改变生活的疾病，影响着全球约22亿人。 据沙利文报告，2022年全球眼科药物市场规模已经达到372亿美元，预计2030年将达到734亿美元。2022年中国的规模达到43亿美元，预计2030年将达到169亿美元。 图一：眼科药物市场规模 来源：参考来源1 眼科药物市场增长迅猛，是非肿瘤领域的钻石赛道。 而这一赛道内最亮眼的明星药物类别，自然属于诞生了眼科药王阿柏西普的抗VEGF药物（anti-VEGF，抗血管内皮生长因子）。 VEGF是一种促进血管内皮细胞增生的分子，VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盘生长因子（PIGF），具有促进血管通透性增加、细胞外基质变性、血管内皮细胞迁移、增殖和血管形成等作用。 研究发现VEGF的高表达与年龄相关性黄斑变性（AMD）、糖尿病视网膜疾病变（DR）等视网膜疾病密切有关，因此，VEGF成为了治疗眼科疾病的潜力靶点。 历经多年开发，眼科抗VEGF药物目前已成为视网膜疾病的首要疗法，包括湿性年龄相关性黄斑变性（nAMD）、糖尿病性视网膜病变(DR)、糖尿病性黄斑水肿(DME)和视网膜静脉阻塞（RVO）以及早产儿视网膜病变（ROP）。 其中，年龄相关性黄斑变性与糖尿病视网膜病变均位居引发视力障碍或失明的前五大原因。 年龄相关性黄斑变性（AMD）是一种广泛分布的眼科疾病，主要影响老年人的视力，全球估计有1400万人受到影响。它是60≥岁个体中心视力丧失的主要原因之一。 其中，湿性AMD也称为渗出性AMD或新生血管性AMD（nAMD），影响全球超过1500万人，约占70岁及以上人口的5%。 而糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病的一种普遍的微血管并发症，影响大约30-40%的糖尿病患者，其中DME是DR的最普遍并发症之一。 并且，近年来随着老年化加剧与糖尿病患病率的逐年上升，nAMD与DR、DME患病人数将持续上升。根据弗若斯特沙利文数据，仅中国2022年便分别有400万例nAMD、730万例DME患者，预计到2026年，患者人群数量将扩大至440万例nAMD和790万例DM，市场潜力巨大。 随着商业化开发的深入，三种药物接力拉开了钻石赛道的帷幕。 眼科抗VEGF药物的历史由哌加他尼（Macugen）在2004年首度开启，但在临床试验中，哌加他尼的临床数据虽优于安慰剂，大多数患者视力仍然呈下降趋势，现在临床已很少应用此药。 图片2：眼科抗VEGF药物时间线 参考来源：公开资料整理 哌加他尼是先行者，但是眼科抗VEGF药物的第一次辉煌却由罗氏2006年上市的雷珠单抗所铸造。 相较于哌加他尼的不温不火，雷珠单抗因疗效显著，在上市后很快名声大噪，首年便实现了7.1亿美元的销售额。 上市首年《科学》杂志还将其评为年度十大科技成果之一，称其为“人类历史上第一次让AMD患者视力得到提高的疗法”。 在2011年前，雷珠单抗可以说是独霸眼科抗VEGF药物市场，其巅峰销售额超过43亿美元。 一直到再生元的当家花旦阿柏西普上市，眼科抗VEGF药物先锋雷珠单抗备受打击，进入了屈辱时代。 阿柏西普的崛起可谓是抗VEGF眼科药物市场上的一场“突袭”。凭借着其最长可以三个月给药一次的优势，阿柏西普犹如一匹黑马，迅速在湿性老龄相关性黄斑变性（nAMD）治疗领域中站稳脚跟。它的推出不仅改变了治疗方式，还给竞争对手雷珠单抗带来了一场“市场地震”。 图片3：阿柏西普与雷珠单抗销售额对比 来源：参考来源2 在阿柏西普上市年后的第一年，它便差点突破10亿美元销售额大关，给当时市场占主导地位的雷珠单抗造成了强烈冲击。到2015年，阿柏西普不但成功反超了雷珠单抗，还登上了全球抗VEGF药物销售冠军的宝座，并自此一路高歌猛进，成为这个市场上无可争议的霸主，常年霸榜全球畅销药物TOP10。 继眼科药王诞生，眼科药物这一钻石赛道终于真正的被阿柏西普完全开启。 2 前后围剿 专利悬崖是重磅药物们避不开的梦魇。 前任全球药王修美乐在巅峰时期（如2022年）的销售额达到了212.37亿美元，然而，到了2023年，其销售额骤降至144.04亿美元，同比下滑了32.2%。进入2024年，修美乐的颓势依旧未改，第一季度销售额仅为22.7亿美元，同比下降了35.89%，且全年销售额极大概率难以破百亿美元。 罗氏的三驾马车贝伐珠单抗(Avastin)、利妥昔单抗(Rituxan)和曲妥珠单抗(Herceptin)，23年销售额合计不足45亿瑞士法郎，较巅峰时期缩量近80%。 虽然从现有竞争格局来看，阿柏西普仍然具有极大的销售优势，但时间却不站在它这边。 在生物类似药大举进攻之前，全新作用机制的双抗药物早已经发起奇袭。 法瑞西单抗（Vabysmo）是一款双特异性抗体药物，开发用于治疗眼科疾病，特别是与视网膜血管异常相关的疾病。它由罗氏（Roche）旗下的基因泰克（Genentech）开发，主要针对两种靶点：血管内皮生长因子A（VEGF-A）和血管生成素-2（Ang-2）。 法瑞西单抗的双重靶点机制使其不仅可以抑制VEGF-A的作用，还能够抑制Ang-2，后者也是血管生成和血管渗漏的关键调节因子。通过这种双重抑制，法瑞西单抗在减少病理性血管生成、改善血液循环和减缓炎症反应方面显示出了较强的潜力。 法瑞西单抗已经在多个临床试验中取得了良好效果，并于2022年被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗nAMD和DME。 与阿柏西普相比，法瑞西单抗将治疗周期延长到了每4个月一次，显著的减小了注射次数。由于优异的药效，法瑞西单抗的销售额一经上市便开始大幅放量（23年已达23.57亿瑞士法郎），并对阿柏西普的销售进行了冲击（阿柏西普2023年的全球销售额为92.15亿美元，同比下滑4%）。 除了强力新竞品的冲击，生物类似药们更是已经蓄势待发。 从全球市场来看，早在2021年10月，Mylan就向FDA递交了M710的上市申请，2021年12月获得了FDA的受理。随后，Formycon和Celltrion等公司接连向FDA发起了阿柏西普生物仿制药的申请。 截至目前，已有五款阿柏西普的生物类似药获得FDA批准，最新批准的为安进在2024年8月获批上市的Pavblu。 虽然再生元想法设法的通过专利诉讼进行阻止，如其在2024年1月对安进提起了侵权诉讼，指控Pavblu侵犯了阿柏西普32项专利，请求法院下令禁止安进上市销售Pavblu。但在2024年9月24日，美国西弗吉尼亚州地方法院驳回了“再生元阻止阿柏西普生物类似药Pavblu上市销售”的诉讼请求。裁决结果公布后，再生元股价应声下跌。 从国内市场来看，2023年12月,齐鲁制药阿柏西普生物类似药获批上市，成为国产首款，将和12月在中国同时获批的法瑞西单抗共同携手打破国内市场此前雷珠单抗、阿柏西普、康柏西普的三足鼎立之势。此外，2024年7月16日,CDE网站显示,博安生物的阿柏西普眼内注射溶液申报上市。该品种是第2款申报上市的国产阿柏西普生物类似药。 生物类似药的大幅入侵已成定局。 除开已上市的入局者们，从研发端口来看，全球范围内至少有105个抗VEGF眼科药物项目在研（截至2023年10月）。其中，仅与最炙手可热的法瑞西单抗拥有共同靶点VEGF/ANG-2的双抗药物就已有至少8款在研。 图片4：眼科双抗竞争格局 来源：参考来源3 国内市场的研发更是如火如荼，目前处于三期临床阶段靶向 VEGF 眼科类似药就有5款，其中阿柏西普、雷珠单抗分别有3款、2款。 图片5：国内眼科双抗竞争格局 来源：参考来源3 创新药方面，目前国内至少有18款在研眼科抗VEGF创新药。全球市场与国内市场的众多竞争者们都已迫不及待入场分食眼科药王阿柏西普的市场。 而在即将到来的创新药与生物类似药的全面围剿下，不知阿柏西普是否在那些前任药王的历史里早已经看到了自己惨痛的未来。 3 继承者们 阿柏西普在其原研厂家再生元心里有着极为特殊的情感。 作为再生元开发的第一个大药，是它将上市后便陷在财务困境中二十年的再生元拉出泥潭，也是它见证成再生元从一个初创企业成为了营收超百亿美元、市值超千亿美元的制药巨头（Eylea推出后，股价5年间翻了10倍）。 图片6：再生元营收 来源：参考来源4 尽管不舍，尽管提起了大量专利诉讼，尽管开发了高剂量HD，但也仅仅只能延缓阿柏西普的衰败之路，事物发展的客观大势无法阻挡. 但幸运的是，继承者们已至。 就如同打造了前任药王修美乐的艾伯维，修美乐重挫后，其还有瑞莎珠单抗（SKYRIZI）和乌帕替尼（Rinvoq）来接棒。2023年，Skyrizi的销售额为77亿美元，同比增长50%，Rinvoq销售额为39亿美元，同比增长57%。两者销售额共计超过100亿美元，到2027年将超过修美乐达到270亿美元的峰值收入。 就如同打造了三架马车的罗氏，老三架马车失速后，新三架马车帕妥珠单抗（Perjeta）、恩美曲妥珠单抗（Kadcyla）、阿替利珠单抗（Tecentriq）也早已扬帆起航，在2021年反超了销售额下滑的老三架马车。 再生元也有阿柏西普的继承者，即度普利尤单抗（Dupixent）。作为全球首个获批上市的IL-4Rα靶向单抗，度普利尤单抗市场表现非常亮眼，2023年销售已突破百亿美元(115.89亿美元)，跻身2023全球畅销药TOP6，且在24年上半年销售额已经超越阿达木单抗，荣升全球自免药王。 对于再生元来说，度普利尤单抗在阿柏西普失势之后还会陪着他走很远的路，也能够在很长的时间里提供再生元所需的资金与前进动力，再生元可以放手去打造更多的重磅药物。 图片7：再生元临床项目 来源：参考来源4 截止2024年8月报告，目前再生元拥有包括肿瘤、自免、眼科等重磅领域在内至少35个临床在研药物，其中10个已经进入了临床三期，增长动力十足，相信后续其会持续给到我们惊喜。 最后，对于一家药企而言，纪念优秀前任最有力的方式，也许就是开发出一款又一款畅销的重磅药物。 参考文献： 1、前浪后浪“争斗”不休，VEGF眼药市场谁主沉浮？，药智头条 2、《中国药品制剂行业发展态势分析与投资战略评估报告（2022-2029年）》，观研天下 3、申万宏源、西南证券研究 4、各公司官网 5、Ophthalmic Use of Targeted Biologics in the Management of Intraocular Diseases: Current and Emerging Therapies. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.3390/antib13040086 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

10月28日，康诺亚宣布其自主研发的1类新药司普奇拜单抗（研发代号：CM310）用于治疗成人中重度特应性皮炎的3期临床研究52周疗效与安全性数据正式发表于国际过敏与免疫学领域期刊Allergy。该研究结果此前已在2024年第43届欧洲变态反应与临床免疫学会大会（EAACI）上以口头报告的形式公布。52周数据进一步显示，司普奇拜单抗长期治疗可产生持续的疗效获益，并具有良好的安全性。 司普奇拜单抗是一种针对白介素4受体α亚基(IL-4Rα)的高效、人源化单克隆抗体。通过靶向IL-4Rα，司普奇拜单抗可双重阻断白介素4 (IL-4)及白介素13 (IL-13)这两种引发2型炎症的关键细胞因子，有效遏制疾病进展。司普奇拜单抗已经于2024年9月获中国NMPA批准上市，用于治疗成人中重度特应性皮炎。该药用于治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉、季节性过敏性鼻炎的药品上市许可申请已获受理。 本次于Allergy发表的研究是由北京大学人民医院皮肤科张建中教授牵头开展的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床研究，旨在评价司普奇拜单抗治疗中重度特应性皮炎受试者的有效性和安全性。研究共纳入500例中国中重度特应性皮炎受试者，受试者按1:1随机分配至300mg司普奇拜单抗组（首剂：600mg）或安慰剂组，每两周给药一次，治疗16周（双盲治疗期）。随后所有受试者均接受300mg司普奇拜单抗治疗（安慰剂转司普奇拜单抗首剂：600mg），每两周给药一次，治疗36周（维持治疗期）。 本试验的双主要终点是第16周时湿疹面积和严重程度指数较基线改善至少75% （EASI-75）及研究者整体评分法（IGA）评分达到0分或1分且较基线下降≥2分的应答率。次要疗效终点包含EASI 50/90应答率, EASI评分较基线变化率、峰值瘙痒数字评估量表（PP-NRS）评分周平均值较基线变化率以及改善≥3分和4分的应答率, 皮肤病生活质量指数（DLQI）和湿疹自我检查评分（POEM）较基线变化等。 此前发表的双盲期的结果显示，司普奇拜单抗治疗16周，对比安慰剂可显著改善皮损，缓解瘙痒，并提高患者的生活质量，双主要终点以及所有次要疗效终点均达到，治疗16周EASI-75应答率达66.9%，IGA应答率达44.2%。此次发表52周数据进一步显示，司普奇拜单抗长期治疗可产生持续的疗效获益，并具有良好的安全性。 持续改善皮损：司普奇拜单抗治疗52周，EASI-75应答率高达92.5%，EASI-90应答率高达77.1%，67.3%的患者达到皮损清除或几乎清除（IGA 0/1）。司普奇拜单抗治疗第16周达到双主要终点的患者中，仅1例（0.9%）出现复发。 持续缓解瘙痒：司普奇拜单抗治疗组的周平均PP-NRS评分持续下降直至52周。第52周时，67.3%的患者周平均PP-NRS改善≥4分。 持续改善患者生活质量：司普奇拜单抗治疗52周， DLQI、POEM较基线持续降低，显示出司普奇拜单抗对于改善中重度特应性皮炎患者的长期生活质量有着持续作用。 长期安全性与耐受性良好：司普奇拜单抗治疗52周未发现新的安全性信号。治疗52周结膜炎的发生率为5.3%，注射部位反应发生率2.0%，抗药抗体（ADA）的发生率仅为1.6%，且未检测到药物中和性抗体（Nab）。 司普奇拜单抗临床试验主要研究者、北京大学人民医院皮肤科张建中教授表示，司普奇拜单抗以其独特的机制优势，能够帮助超九成患者实现湿疹面积和严重程度指数改善75%以上、近八成患者实现湿疹面积和严重程度指数改善90%以上，持续控制瘙痒，显著提升患者生活质量，且安全性与耐受性良好，适用于特应性皮炎的长期治疗与管理。 参考资料： [1]再度登顶：司普奇拜单抗III期研究52周数据发表于过敏与免疫学领域顶级期刊《Allergy》. Retrieved Oct 28, 2024. From https://mp.weixin.qq.com/s/kxADZd9YT6OwNNGZK0Ux3g 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

成都 2024年10月28日 /美通社/ -- 2024年10月28日，由康诺亚自主研发的国家1类新药 司普奇拜单抗（商品名：康悦达 ®，研发代号：CM310）用于治疗成人中重度特应性皮炎的III期临床研究52周疗效与安全性数据正式发表于国际过敏与免疫学领域顶级期刊《Allergy》(最新IF: 12.6) 。该研究结果此前已在2024年第43届欧洲变态反应与临床免疫学会大会（EAACI）上以口头报告的形式公布。此次全文发表，是国际学术界给予该项研究成果的又一次高度认可。 研究设计 该研究是由 北京大学人民医院皮肤科张建中教授 牵头开展的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，旨在评价司普奇拜单抗治疗中重度特应性皮炎受试者的有效性和安全性。研究共纳入500例中国中重度特应性皮炎受试者，是迄今先进疗法中纳入最大规模中国AD受试者的III期临床研究。该III期临床研究中，500例受试者按1:1随机分配至300mg司普奇拜单抗组（首剂：600mg）或安慰剂组，每两周给药一次，治疗16周（双盲治疗期）。随后所有受试者均接受300mg司普奇拜单抗治疗（安慰剂转司普奇拜单抗首剂：600mg），每两周给药一次，治疗36周（维持治疗期）。本试验的双主要终点是第16周时湿疹面积和严重程度指数较基线改善至少75% (EASI-75)及研究者整体评分法(IGA)评分达到0分或1分且较基线下降≥2分的应答率。次要疗效终点包含EASI 50/90应答率, EASI评分较基线变化率、峰值瘙痒数字评估量表（PP-NRS）评分周平均值较基线变化率以及改善≥3分和4分的应答率, 皮肤病生活质量指数（DLQI）和湿疹自我检查评分（POEM）较基线变化等。 研究结果 此前发表的双盲期的结果显示，司普奇拜单抗治疗16周，对比安慰剂可显著改善皮损，缓解瘙痒，并提高患者的生活质量，双主要终点以及所有次要疗效终点均达到，治疗16周EASI-75应答率达66.9%，IGA应答率达44.2%。此次发表52周数据进一步显示， 司普奇拜单抗长期治疗可产生持续的疗效获益，并具有良好的安全性 。 持续改善皮损 ：司普奇拜单抗治疗52周，EASI-75应答率高达92.5%，EASI-90应答率高达77.1%，67.3%的患者达到皮损清除或几乎清除（IGA 0/1）。司普奇拜单抗治疗第16周达到双主要终点的患者中，仅1例（0.9%）出现复发。 持续缓解瘙痒 ：司普奇拜单抗治疗组的周平均PP-NRS评分持续下降直至52周。第52周时，67.3%的患者周平均PP-NRS改善≥4分。 持续改善患者生活质量 ：司普奇拜单抗治疗52周， DLQI、POEM较基线持续降低，显示出司普奇拜单抗对于改善中重度特应性皮炎患者的长期生活质量有着持续作用。 长期安全性与耐受性良好 ：司普奇拜单抗治疗52周未发现新的安全性信号。治疗52周结膜炎的发生率为5.3%，注射部位反应发生率2.0%，抗药抗体（ADA）的发生率仅为1.6%，且未检测到药物中和性抗体（Nab）。 司普奇拜单抗临床试验主要研究者、 北京大学人民医院皮肤科张建中教授 表示，"作为源头创新的、首个国内自主研发并获批上市的IL-4Rα单抗，司普奇拜单抗以其独特的机制优势，能够帮助超九成患者实现湿疹面积和严重程度指数改善75%以上、近八成患者实现湿疹面积和严重程度指数改善90%以上，持续控制瘙痒，显著提升患者生活质量，且安全性与耐受性良好，适用于特应性皮炎的长期治疗与管理。近期，司普奇拜单抗获批上市，更广泛地应用于临床，期待这款具备‘同类最优'潜质的国产创新药，成为医生和患者的安全有效的治疗新选择。" 2024年9月，司普奇拜单抗用于治疗成人中重度特应性皮炎的药品上市许可申请获国家药品监督管理局批准，成为国内首个、全球范围第二个获批上市的IL-4Rα抗体药物，填补了国产特应性皮炎生物制剂领域的空白，为患者带来达成EASI-90更高治疗目标的新方案。 除成人中重度特应性皮炎适应症外，康诺亚还在积极探索司普奇拜单抗针对更多自身免疫性疾病的治疗前景。其中，治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉的药品上市许可申请获国家药监局受理，并被纳入优先审评审批程序；治疗季节性过敏性鼻炎的药品上市许可申请已获受理，治疗青少年中重度特应性皮炎、结节性痒疹、哮喘、慢性阻塞性肺疾病的多个适应症临床研究快速推进，有望为更多自身免疫性疾病患者带来创新治疗方案。 关于康悦达 ® （司普奇拜单抗） 康悦达 ® （司普奇拜单抗）是一种针对白介素4受体α亚基(IL-4Rα)的高效、人源化单克隆抗体，其为首个国内自主研发并获批上市的IL-4Rα抗体药物。通过靶向IL-4Rα，司普奇拜单抗可双重阻断白介素4 (IL-4)及白介素13 (IL-13)这两种引发2型炎症的关键细胞因子，有效遏制疾病进展。司普奇拜单抗用于治疗成人中重度特应性皮炎的药品上市许可申请于2024年9月获国家药品监督管理局批准，其用于治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉、季节性过敏性鼻炎的药品上市许可申请已获受理。 关于康诺亚 康诺亚（香港联交所代码：02162）作为专注创新药物自主研发和生产的综合性生物制药公司，致力于为患者提供更具世界范围竞争力、高质量、可负担的创新疗法。创始团队成员均为国际生物制药行业 顶尖 专家，具有 世界级科 技成果转化和卓越的国内外产业化经验。 公司坚持自主创新，拥有高效集成的内部研发实力，依托新型T细胞重定向（nTCE）双特异性平台、抗体偶联药物平台、小核酸药物平台等专有平台，打造行业领先的药物发现引擎。公司聚焦自身免疫疾病、肿瘤、神经退行性疾病治疗领域，搭建差异化产品管线，研发多款潜在世界首创或同类最佳的候选药物，多项进展处于全球或国内领先地位。康诺亚深度布局生物制药全产业链，业务覆盖从分子发现到商业化生产全周期，已建成的国际化生产基地设计符合国家药监局、美国FDA、欧盟EMA的cGMP要求。 有关康诺亚的更多信息，请访问 https://www.keymedbio.com/ 或关注"康诺亚"微信公众号。 备注： EASI-75：湿疹面积和严重程度指数较基线改善至少75% EASI-90：湿疹面积和严重程度指数较基线改善至少90% PP-NRS：峰值瘙痒数字评估量表 DLQI：皮肤病生活质量指数 POEM：湿疹自我检查评分量表 参考出处： 1.    Zhao Y, Zhang L, Zhang J, et al. J Am Acad Dermatol. 2024 Nov;91(5):984-986. doi: 10.1016/j.jaad.2024.07.1447. 2.    Zhao Y, Zhang L, Wu L, et al. Allergy. 2024;00:1-10. doi:10.1111/all.16368.