CSPC NBP Pharmaceutical Co., Ltd.

6月5日，智翔金泰宣布与CullinanTherapeutics,Inc.（以下简称“Cullinan”）达成海外授权合作协议。根据协议，Cullinan将获得智翔金泰抗BCMA/CD3双特异性抗体GR1803注射液（Velinotamig）在大中华区（包括中国内地、香港、澳门及台湾地区）以外的全球开发、生产及商业化权益。智翔金泰将保留GR1803注射液在大中华区的开发、生产、商业化权益，并积极推进现有临床适应症的开发及在中国的上市。根据协议条款，Cullinan将向智翔金泰支付2000万美元首付款，以及最高6.92亿美元的开发、监管批准和销售里程碑付款。此外，智翔金泰将获得授权区域净销售额最高中双位数的分级特许权使用费。01第三款BCMA/CD3双抗出海据悉，GR1803注射液是一款由智翔金泰自主研发的治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）的双特异性抗体药物，作用靶点为BCMA和CD3。去年8月，GR1803注射液被国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）正式纳入突破性治疗品种名单，目前处于II期临床试验阶段。多发性骨髓瘤发病率逐年上升，且该疾病存在复发难治等问题，对有效治疗药物的需求持续增加。BCMA靶点主要表达于成熟B淋巴细胞及浆细胞表面，通过介导下游信号通路，对多发性骨髓瘤（MM）细胞的存活、增殖、转移和耐药中起着关键性的作用，被视为治疗MM的极具潜力的抗原靶点。BCMA/CD3双抗通过同时结合T细胞上的CD3受体与MM细胞表面高表达的BCMA，激活并重定向细胞毒性T淋巴细胞（CTL）至肿瘤细胞处以介导其死亡。目前在BCMA/CD3双抗领域，国际巨头如强生、辉瑞等在研发和商业化方面处于领先地位。据不完全统计，目前在研的靶向BCMA/CD3双抗约29种，强生的Teclistamab以及辉瑞的Elranatamab已获批上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。其中，Teclistamab在2023年全球销售额超过2.7亿美元，GlobalData预测其2030年销售额可能达到64亿美元。随着国内生物医药产业的发展，越来越多的本土制药企业开始涉足BCMA/CD3双特异性抗体的研发领域。在GR1803之前，国内已有2款BCMA/CD3双抗完成出海。如2024年11月17日，康诺亚将其BCMAxCD3双抗CM336的海外权益授予PML（潜在总额超 6 亿美元）。2024年9月4日，岸迈生物与Vignette Bio宣布就开发BCMA×CD3双特异性抗体EMB-06达成战略合作。02自免TCE崛起TCE疗法通过双特异性抗体或三特异性抗体将T细胞与自身免疫反应中过度活化的免疫细胞（如B细胞）结合，激活T细胞的细胞毒性作用，释放穿孔素、颗粒酶等细胞毒性物质，从而清除这些异常的免疫细胞，达到治疗自身免疫性疾病的目的。目前自免TCE领域主要聚焦于B细胞表面标志物（如CD19、CD20）和浆细胞表面标志物（如BCMA）。靶向BCMA的TCE对于某些自身免疫性疾病可能更为关键，可清除产生抗体的浆细胞，特别是长寿命浆细胞。此外，采用不同TCE构建技术，如不同抗体片段、亲和力设计、半衰期延长技术以及给药方式等，以提高疗效、降低毒性并提升用药便利性。自免TCE领域已吸引众多药企积极布局，探索将已在肿瘤学领域取得成功的TCE技术应用于治疗系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、干燥综合征等多种自身免疫性疾病，竞争逐渐激烈。2024年10月，默沙东宣布已完成对同润生物B细胞耗竭疗法在研药物CN201的收购。据悉，CN201是一种新型靶向CD3/CD19的双特异性抗体，旨在介导T细胞活化清除B肿瘤细胞。CN201目前处于1期和1b/2期临床试验阶段，分别用于治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤和复发或难治性急性淋巴细胞白血病。该下一代CD3/CD19 双特异性抗体对于B细胞恶性肿瘤和自身免疫性疾病具有应用潜力，将增强并丰富默沙东的在研管线。2024年10月，恩沐生物以3亿美元预付款将CD3/CD19/CD20三抗授权给GSK，GSK将重点关注该药在B细胞驱动的自身免疫性疾病的潜力，如系统性红斑狼疮和狼疮肾炎，并有可能扩展到相关的自身免疫性疾病。Cullinan的CD19/CD3双抗CLN-978是首个获FDA批准自免适应症IND的CD19 T细胞衔接器疗法，用于系统性红斑狼疮的适应症已进入临床I期，该疗法经工程改造可实现与CD19的极高亲和力结合，并含有与人血清白蛋白结合的单结构域抗体以延长血清半衰期。国内智翔金泰、康诺亚、恩沐生物、同润生物等多家企业的TCE疗法已应用于自身免疫性疾病领域，部分产品进入临床试验阶段。一些药企还在探索TCE疗法在其他疾病领域的应用，如友芝友生物与正大天晴合作的M701（CD3/EpCAM双抗）。M701目前处于临床III期，拟被开发用于肿瘤引起的恶性胸水（MPE）和恶性腹水（MA）的治疗。小结TCE疗法在自身免疫性疾病中具有广阔的应用前景，给患者带来了新的治疗希望。然而，目前大部分TCE疗法仍处于临床研究的早期阶段。同时，TCE疗法在研发过程中也面临一些挑战，如如何优化药物的结构设计以降低不良反应、提高治疗效果，以及如何选择合适的靶点和适应症等，这些都是未来需要进一步研究和解决的问题。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

EGFR不是“过去完成式”，而是“现在进行时”与“未来进行时”，尤其是在面对异质性极强的耐药机制时，新一代靶向技术正变得至关重要。撰文| Kathy2025年ASCO年会如火如荼，EGFR，一个“老”靶点依旧屹立潮头。作为非小细胞肺癌（NSCLC）精准治疗的起点，EGFR靶向治疗已经走过近二十年的进化与迭代。从第一代吉非替尼、厄洛替尼，到第二代阿法替尼，再到第三代奥希替尼，这条路径见证了分子靶向治疗从尝试到成熟的蜕变。然而，“耐药”这个问题是连头顶“重磅炸弹”与“诊疗金标准”光环的奥希替尼都无法逾越的鸿沟。也正因如此，谁能成为下个奥希替尼，这一悬而未决的挑战，倒逼着行业前赴后继投身于此，寻找突破口。本次ASCO上与EGFR相关的口头报告、壁报及摘要展示依然有数十项，涵盖小分子、ADC、双抗、蛋白降解剂（PROTAC）等多个技术路径，EGFR这个“老靶点”正经历一场从传统小分子药物向新兴技术融合的转型升级。而这场新竞赛，中国药企的活跃度要是称第二，几乎再无药企称第一。奥希替尼之后，EGFR-TKI尚无王者EGFR-TKI的发展史堪称是一部不断“破而后立”的演进史。第一代EGFR-TKI如吉非替尼、厄洛替尼，首次实现对EGFR敏感突变患者的精准打击，却在T790M突变面前折戟；第二代药物如阿法替尼强化了不可逆结合，却因毒性和选择性问题未能实现大规模替代；直到第三代EGFR-TKI奥希替尼的横空出世，通过特异性靶向T790M突变，才真正延长了生存时间与无进展生存期（mPFS）。奥希替尼凭借对T790M耐药突变的精准抑制，成为三代EGFR-TKI家族的“标杆”，在FLAURA研究中，其mPFS达到18.9个月，mOS更是刷新纪录至38.6个月，堪称EGFR治疗史上的高光时刻。据阿斯利康公布2024年业绩，奥希替尼已上市近10年时间，但作为治疗非小细胞肺癌的重要药物，其全球年销售额实现了16%的同比增长，达65.80亿美元，稳居“肺癌药王”宝座。然而，C797S突变、EGFR变构改变、旁路激活等复杂耐药机制，依旧在治疗中期悄然酝酿。强如奥希替尼，也未能终结这场“追逐战”，在经奥希替尼二线治疗后出现耐药的NSCLC患者中，大约10%-26%的患者存在EGFR C797S耐药性突变。在国内市场，已经有7款三代EGFR-TKI被批准用于治疗伴有EGFR 19外显子缺失、21外显子L858R以及20外显子T790M突变的非小细胞肺癌，分别是奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼、瑞齐替尼、瑞厄替尼和利厄替尼。在研并且进入III期临床的三代EGFR-TKI，也已经超过了10款。迭代升级之路，在浩浩荡荡的研发大军里延伸出来。能够看到，第四代EGFR-TKI已经呼之欲出。贝达的BPI-43487、正大天晴的TQB3804、齐鲁的QLH11811……一众中国药企均已布局四代EGFR-TKI，直指奥希替尼耐药的C797S突变。在这一背景下，如何绕开C797S等耐药突变、同时延长疾病控制时间，成为全球创新药企正面临的技术挑战。值得一提的是，Blueprint的BLU-945，曾是近两年最受关注的四代EGFR-TKI药物。2020年ESMO，BLU945迎来首秀高光时刻。BLU945在体外实验中对T790M/C797S共突变展现出抑制作用，前期研究的成功推动了I/II期SYMPHONY研究启动。2022 AACR年会上报道的I/II期SYMPHONY 研究的成果初步证实了其临床获益，因此彼时BLU-945被寄予厚望。然而到了2024年1月初，在第42届JPM年会上，Blueprint表示停止对BLU-945和BLU-451进一步投资。明星管线被放弃的原因也很简单：安全性问题。研究显示，高剂量BLU-945组（400-600mg/天）患者中出现12例剂量限制性毒性，主要是肝功能异常，联合治疗组起效剂量高过限制性毒性剂量，限制它的临床使用。从2020年ESMO的高光到2024年JPM的折戟，短短4年，新星便陨落。不过，“九死一生”的残酷现实并未让后来者却步。Black Diamond Therapeutics研发的BDTX-1535“接力”而来。BDTX-1535是第四代不可逆脑渗透性EGFR-TKI，可靶向NSCLC一系列经典/非经典EGFR驱动基因突变和耐药突变（包括C797S、G719X和S768I等）。重要的是，I期临床前研究显示，BDTX-1535穿过血脑屏障能力优秀，或可填补中枢神经系统（CNS）转移患者治疗的空白。临床前研究数据显示，BDTX-1535对C797S和多种罕见EGFR突变具有较低的半数抑制浓度（IC50），而对野生型EGFR的IC50极高。这意味着BDTX-1535在抑制耐药突变的同时，对正常细胞的损伤较小，从而降低了相关不良反应的发生。如火如荼召开的2025 ASCO年会上，也不乏四代EGFR-TKI的身影。像DZD6008、CM-205、CCM-308、WSD0922-FU片和JIN-A02等多款第四代EGFR抑制剂亮相。DZD6008是迪哲医药在研的一款第四代EGFR-TKI，可靶向EGFR敏感突变(L858R/del19)、耐药双突变（T790M+L858R/del19）及三突变（C797X+T790M+L858R/del19），可完全穿透血脑屏障（BBB），能有效抑制多种EGFR突变细胞及肿瘤动物模型的生长，对多种EGFR 突变具有广谱活性。CM-205和CCM-308是CCM Biosciences 的新型第四代EGFR抑制剂，能够靶向EGFR敏感突变（如L858R/19外显子缺失）、T790M耐药突变以及C797S三重突变，且对野生型EGFR的选择性较高，减少脱靶毒性。临床前研究表明，它们通过不可逆结合突变型EGFR的ATP结合位点，抑制肿瘤细胞增殖。另外两款在研第四代靶向口服抑制剂正在进行的临床研究也在海报会议上进行了报告。WSD0922-FU片是威尚生物医药研发的一款口服、可穿透中枢神经系统(CNS)、保留野生型、ATP 非竞争性、可逆的 EGFR/EGFRvIII 第四代口服小分子靶向抑制剂，可有效抑制非小细胞肺癌(NSCLC)和高级别星形细胞瘤(HGA)特异性的 EGFR 突变，以及其他肿瘤的神经中枢转移。JIN-A02是J INTS BIO在研的一种新型口服的第四代EGFR-TKI 靶向药物，可以选择性和可逆性地与EGFR突变结合，尤其是导致对奥希替尼治疗产生耐药性的C797S突变。全球超30+管线竞逐于此，谁能率先跨越耐药这道天堑？迭代为下一个奥希替尼？甚至攻下EGFR这座“碉堡”？ 推荐阅读 * EGFR打不动了？中国药企抄出底牌* 1000亿魔幻“赌局”：中国双抗“完”了？换个战场，新机制卷翻天了随着对耐药机制研究的深入，开发能够覆盖C797S等新突变的第四代EGFR-TKI之外的另一个策略是——换战场。面对耐药的困境，研发者将目光投向了新兴技术，期望能从中找到攻克 EGFR 靶点的新途径，双抗、ADC、PROTAC技术，都成了这场战疫里的新兵。如通过PROTAC降解EGFR蛋白、利用ADC靶向EGFR表达细胞、或者构建EGFR/MET双靶向药物，绕过传统机制路径。这些新技术平台试图重塑EGFR这一“老靶点”的治疗新范式。强生的埃万妥单抗成功破茧。埃万妥单抗是一种靶向EGFR-MET的双特异性抗体。2021年，FDA批准其用于治疗铂类化疗治疗中或之后疾病进展的携带EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。今年2月，埃万妥单抗在国内获批用于联合化疗治疗接受奥希替尼治疗期间或之后疾病进展的EGFR突变NSCLC患者。EGFR ADC则算得上是靶向EGFR的新机制中，开发起步较早的。早在2008年，雅培与Life Science Pharma达成一项合作协议，获得了后者4款靶向EGFR产品的全球开发和商业化许可权益，其中包括了两款EGFR ADC：ABBV-321和ABBV-414，不过这两款药物落入艾伯维的管线后研发并不顺利，相继折戟。有意思的是，从目前布局来看，EGFR ADC赛道的几乎都是来自中国的药企。靶向EGFR的ADC药物，如乐普生物的维贝柯妥塔单抗（MRG003），目前已在国内申报上市。另外，MRG003与PD-1抑制剂普特利单抗的联合治疗也取得了积极进展。百利天恒和BMS合作的靶向EGFR/HER3的双抗ADC产品BL-B01D1，目前已在六大瘤种中开展了III期研究，包括EGFR突变型和野生型非小细胞肺癌、鼻咽癌、食管鳞癌、三阴性乳腺癌以及HER2-/HR+乳腺癌。石药的SYS6010、基石药业的CS5007、百力司康的BB-1705等等一众ADC竞逐其中……值得注意的是，石药集团/新诺威的SYS6010，于2025年3月在CDE登记了一项既往EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC，成为了首个国产冲击肺癌适应症三期注册临床的EGFR ADC。随着研究的深入，对于EGFR-TKI耐药难题，PROTAC或许也是一个有效的解决方案。PROTAC可以降解整个蛋白，而不仅仅是抑制酶活性，因此EGFR是一个理想的PROTAC靶标。目前海思科的EGFR PROTAC药物HSK40118和贝达药业/C4 Therapeutics的EGFR PROTAC药物CFT8919，分别已获批开展临床试验，用于治疗不可手术的、携带EGFR突变的晚期NSCLC患者。如今再提起EGFR，无论是数十条管线盘踞的三代、四代EGFR-TKI，抑或是PROTAC、ADC、双抗的前沿路径，所有竞逐者都在向同一个目标迈进——试图重构奥希替尼耐药后的EGFR治疗新秩序，并且打破研发追着耐药跑的被动“耐药-研发-再耐药”的循环。而由此带来的下一代EGFR下一代竞赛，或许是未来三到五年最值得关注的赛道。一审| 黄佳二审| 李芳晨三审| 李静芝精彩推荐大事件 | IPO | 融资&交易 | 财报季 | 新产品 | 研发日 | 里程碑 | 行业观察 | 政策解读 | 深度案例 | 大咖履新 | 集采&国谈 | 出海 | 高端访谈 | 技术&赛道 | E企谈 | 新药生命周期 | 市值 | 新药上市 | 商业价值 | 医疗器械 | IND | 周年庆大药企 | 竞争力20强 | 恒瑞 | 石药 | 中生制药 | 齐鲁 | 复星 | 科伦 | 翰森 | 华润 | 国药 | 云南白药 | 天士力 | 华东 | 上药创新药企 | 创新100强 | 百济 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 | 康方 | 和黄 | 荣昌 | 亚盛｜康宁杰瑞｜贝达｜微芯｜再鼎｜亚虹跨国药企｜ＭＮＣ卓越｜辉瑞｜AZ｜诺华｜罗氏｜BMS｜默克｜赛诺菲｜GSK｜武田｜礼来｜诺和诺德｜拜耳供应链｜赛默飞｜药明｜凯莱英｜泰格｜思拓凡｜康龙化成｜博腾｜晶泰｜龙沙｜三星启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 中国医药手册

进入到2025年，对外大额BD，成为创新药企业股价暴涨的“财富密码”。按照业内惯例，一笔BD交易在落地之前，各方的态度一般都极度谨慎，一切流程都处于高度保密的状态，外界几乎无从得知。但是也许是今年的创新药行情太好了，已经有药企开始玩起了“预告式BD”，主动对自家还在协商中的BD交易过程，进行了“新闻快照式直播”。2025年5月30日，港股上市的石药集团发布公告称，集团目前正与若干独立第三方就三项潜在交易进行磋商，涉及的产品包括表皮生长因子受体抗体药物偶联物（EGFR-ADC）及由集团技术平台开发的其他药品。石药集团表示，每项潜在交易项下，有可能达成的潜在首付款、潜在开发里程碑付款及潜在商业化里程碑付款，总额合计可能达到约50亿美元。关于交易的进度，石药集团披露：三项潜在交易中的其中一项，目前已处于协商的后期阶段，预计将于2025年6月完成，后续将按需要适时发布进一步公告。从上述信息来看，石药集团正在谈三笔BD大交易，每笔的预期交易金额都在50亿美元上下，其中一笔交易已经确定性很高，大约6月就可以落地，还有2笔交易正在协商。同时，石药集团也特别强调，截至公告日，潜在交易的条款及条件尚未最终确定，也没有订立任何具约束力的协议。因此，潜在交易未必一定会落实。公告中唯一明确提到的管线，是一款EGFR-ADC。根据公开信息，石药集团的EGFR-ADC指向的是注射用SYS6010。根据石药集团5月29日披露的一季度业绩演示材料，该药正在推进多项关键临床研究，涉及非小细胞肺癌、头颈部肿瘤、食管鳞癌。消化道肿瘤等，走在最前面的研究已处于临床三期。这是行业中较为创新的信息披露方式：我在谈，但是还没有100%定，你们可以小小开心一下，但是也不要过于开心，因为也有可能谈不成，你们也要有心理准备。但是从市值管理的角度而言，好像很管用。2025年5月30日，上述公告发布之后，石药集团股价最高冲到8.56元/股，相比前日收盘价涨幅超过12%，其控股的A股上市公司新诺威最高涨幅超14%。实事求是地说，这种公告方式也很激进，存在一定的事后被“打脸”的风险。因为即使有99%的把握，但是那1%的不落地可能，还是存在的。最终，石药集团和新诺威的股价都冲高回落，石药集团的股价最终上涨6.3%，新诺威则最终以下跌1.29%收盘。医药研究报告分享营收集与分享全市场主流医药研究报告每天仅需0.8元畅享超过2000篇存量精选医药研究报告每年新增额外500篇