Claudin 18.2是一种紧密连接分子，主要存在于非恶性胃上皮中，在恶性转化过程中可以在肿瘤细胞表面接近，从而为癌症治疗提供了一个有吸引力的靶点。两项测试抗claudin 18.2抗体zolbetuximab的III期试验数据表明，claudin 18.2阳性的晚期胃癌是一种独立的治疗亚群，可以从化疗中获益。这一进展大大提高了有资格接受靶向治疗的患者比例。此外，新的治疗方法，如高亲和力单克隆抗体、双特异性抗体、嵌合抗原受体T细胞和具有旁观者杀伤作用的抗体药物偶联物，在表达claudin 18.2的胃癌患者中显示出相当大的希望。这一新的发展是由于药物开发人员超越了传统的目标，如驱动基因改变或生长因子。在这篇综述中，我们强调了claudin 18.2靶向治疗晚期胃癌患者的生物学原理和临床活性，并探讨了claudin 18.2靶向治疗扩展到其他claudin 18.2阳性实体瘤患者的潜力。 ①Claudin 18.2几乎只在胃粘膜中表达，没有明确的证据表明这种紧密连接蛋白在胃癌发生和/或增殖中的作用。 ②针对claudin 18.2的单克隆抗体zolbetuximab的两项关键III期

礼来7月8日表示，将以32亿美元的价格收购Morphic Holding，后者是一家开发炎症性肠病（IBD，Inflammatory Bowel Disease）治疗方法的生物技术公司，总部位于马萨诸塞州Waltham。礼来以每股57美元的79%溢价收购了Morphic。 礼来这笔不算小的收购针对的是Morphic的核心资产MORF-057，这是一种阻断α4β7整合素（integrin α4β7）的口服小分子。它在两项溃疡性结肠炎的 2 期试验和一项克罗恩病的 2 期试验中进行研究。该公司还拥有针对其他慢性病的临床前药物管线，包括自身免疫性疾病、肺动脉高压疾病、纤维化疾病和癌症。 礼来的这笔收购再度凸显了制药业巨头对于自免疫疾病疗法开发的高度重视。IBD属于自免疾病中的一大类别，主要包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。 炎症性肠病（IBD）是一组引起消化系统炎症的疾病。两种最常见的形式是溃疡性结肠炎和克罗恩病。美国有 120 万成人和 58000 名儿童患有 IBD。 炎症性肠病是指引起胃肠道 （GI） 慢性炎症的疾病（图1）。它的症状可能会突然出现（耀斑），并导致剧烈的胃痉挛和腹泻等问

生酮饮食（KD）是一种极低碳水化合物、高脂肪和适量蛋白质占比的特殊配方饮食。KD能够在短期内降低体重和血糖水平，是肥胖管理中的一种饮食选择。然而，KD抗肥胖和调控能量平衡的分子机制十分复杂，至今仍不明确。 2024年6月27日，复旦大学生命科学学院洪尚宇研究团队和郑琰研究团队联合在Nature Metabolism期刊上发表了题为Ketogenic diet-induced bile acids protect against obesity through reduced calorie absorption的研究论文，揭示了生酮饮食通过诱导肠道微生物和特异性胆汁酸变化，减少肠道脂质吸收抵抗肥胖的分子机制。该研究发现肠道微生物依赖性的牛磺脱氧胆酸（TDCA）和牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）是生酮饮食发挥抗肥胖作用的关键小分子代谢物，肠道碳酸酐酶1（Car1）是介导肠道脂质吸收的关键靶点。研究成果为肥胖及其并发症的治疗提供了潜在的新靶点和候选药物。 既往研究表明，肠道菌群和代谢物可能与KD诱导的代谢变化相关，但尚未确定能够介导KD抗肥胖的单一肠道微生物或次级代谢产物。 在这项研究中，

滑膜肉瘤（SS）是一种病理学上具有特殊形态表现的间叶组织恶性肿瘤，约占所有软组织肉瘤的5%-10%。虽名为滑膜肉瘤，但SS并非来源于滑膜，也不分化为滑膜，其来源可能是未分化的间叶组织，并伴有不同程度上皮样分化。组织学上，SS可分为三个类型：单相型（只有一种特征性的细胞，通常为梭形细胞）、双相型（存在两种特征性的细胞，即梭形细胞与上皮细胞，是最为常见的滑膜肉瘤类型）、去分化型（在单相型或双相型的形态学基础上，镜下可见部分区域为未分化多形性或小圆细胞的成分，核分裂相多见）。 SS主要发生在四肢软组织(如足部、膝关节或踝关节)，常发生在关节囊和肌腱鞘附近，主要表现为无痛性、逐渐生长的软组织肿块。SS发病机制尚不十分明确，好发于青少年和年轻成人，超90%患者存在染色体异位，18号染色体上的SYT基因与X染色体上的SSX1、SSX2或SSX4融合，形成SYT-SSX融合基因。 由于症状不具有特异性，可能与创伤、肌炎、滑囊炎或肌腱炎等良性疾病重叠，SS早期容易误诊。大多数SS患者诊断时为局部原发，约6%-18%在诊断时存在转移，转移的主要部位为肺、淋巴结和骨。 SS治疗手段包括手术、放疗和药

普萘洛尔，又称心得安，是一种广泛应用于心血管疾病治疗的非选择性β受体阻滞剂。自其问世以来，普萘洛尔凭借其独特的药理作用和广泛的临床应用，成为了医药界不可或缺的一员。 普萘洛尔的发现与发展，离不开科学家们对肾上腺素受体的深入研究。1948年，美国乔治亚州医学院的R.阿尔奎斯特（Raymond P. Alqvist）提出了体内存在两种肾上腺素受体的假说，即α受体和β受体。这一理论为后来的β受体阻滞剂的研究奠定了基础。 1952年，格拉斯哥大学的年轻讲师布莱克（James Black）开始着手寻找β受体阻断剂。经过长达十年的努力，布莱克和他的同事于1962年成功合成了第一个β受体阻断剂——丙萘洛尔。然而，丙洛萘尔会导致小鼠产生胸腺瘤，因此不能用于临床。布莱克并未气馁，他继续深入研究，最终合成了更为有效且安全的普萘洛尔。普萘洛尔的诞生，标志着β受体阻滞剂在心血管疾病治疗领域的应用进入了一个新纪元。 普萘洛尔的药理作用主要体现在对β受体的阻断上。它能够通过阻断心脏上的β1、β2受体，拮抗交感神经兴奋和儿茶酚胺作用，从而降低心脏的收缩力与收缩速度，减少心肌耗氧量。同时，普萘洛尔还能抑制血管平滑

IL-23R和IL-17是自体炎症性疾病的关键治疗靶点，特别是在炎症性肠病（IBD）和银屑病的治疗中，抑制IL-23和IL-17的信号通路能够显著减轻炎症反应。然而，现有的抗体疗法存在不少局限。仅约30%的IBD患者在接受抗IL-23单克隆抗体（如Stelara）治疗后可达到缓解状态，且约20%的初始响应者会由于产生抗药抗体而逐渐失去响应。此外，系统性免疫抑制增加了患者患上恶性肿瘤和严重感染的风险。由于抗体分子较大且渗透性差，无法口服，只能通过静脉注射或皮下注射，这对患者而言既不方便又容易产生压力。生产和运输抗体也相对昂贵，因为需要在哺乳动物表达系统中生产，并进行复杂的纯化过程以达到适合注射的纯度，同时还需冷藏储存和运输。 6月26日Cell报道的研究“Preclinical proof of principle for orally delivered Th17 antagonist miniproteins”旨在开发可口服的IL-23R和IL-17拮抗剂小蛋白，以应对自体炎症性疾病中的治疗需求。研究团队通过计算设计，成功设计出具有抗体水平的低皮摩尔亲和力和极高稳定性的IL-23R

癌症研究领域随着二代测序（Next-generation sequencing）的发展，取得了显著进展，深入解析了癌症基因组（cancer genome）和转录组（transcriptome），极大地提高了我们对癌症生物学的理解。然而，尽管取得了这些进展，大多数癌症患者仍主要接受放疗和化疗，这些治疗方式伴随着较高的复发风险和毒性。靶向治疗（targeted therapies），如小分子药物（small-molecule drugs）、单克隆抗体（monoclonal antibodies）、抗体-药物偶联物（antibody-drug conjugates，ADCs）、蛋白降解靶向嵌合体（proteolysis-targeting chimeric molecules，PROTACs）、抗体导向酶前药疗法（antibody-directed enzyme prodrug therapies，ADEPTs）、癌症治疗疫苗（cancer treatment vaccines）、检查点抑制剂（checkpoint inhibitors）和T细胞治疗（T cell therapies），为实

2024年6月20日，柳叶刀期刊发表了一篇文章，探讨二型糖尿病患者使用不同降糖药物与痴呆风险的相关性。 该研究是真实世界研究，“仿真实验”共包括88381例二型糖尿病患者，分别使用GLP-1受体激动剂（12351例）、DPP-4抑制剂（43850例）、磺脲类药物（32216例）治疗。 总计4607例痴呆患病病例，其中GLP-1组278例（6.7例/1000人年），DPP-4组1849例（11.8例/1000人年），磺脲类组2480例（13.7例/1000人年）。GLP-1组相比于磺脲类组痴呆风险降低31%（p＜0.0001），相比于DPP-4组痴呆风险降低23%（p＜0.0001）。 总结 该研究为真实世界研究，发现了GLP-1治疗与更低的痴呆风险相关。至于GLP-1治疗与痴呆风险的因果关系，仍需要大规模MRCT临床研究来证实。诺和诺德当年正是在真实世界研究发现了相关性，从而启动了司美格鲁肽治疗阿尔茨海默症的三期临床试验，期待后续临床进展。 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

研究结果表明，美国 FDA 批准的 XPO1 抑制剂塞利尼索部分上通过阻断 MDSC、诱导具有抗肿瘤能力的中性粒细胞样细胞以及增强抗肿瘤免疫反应来减少肿瘤进展。 在一项新的临床前研究中，美国罗斯威尔公园综合癌症中心的Hemn Mohammadpour博士及其团队为瘤生物学提供了新的见解，并可能为更有效的癌症免疫疗法奠定基础。相关研究结果于2024年6月20日在线发表在Cellular & Molecular Immunology期刊上，论文标题为“Exportin 1 governs the immunosuppressive functions of myeloid-derived suppressor cells in tumors through ERK1/2 nuclear export”。 论文第一作者、罗斯威尔公园综合癌症中心细胞应激生物学系博士后研究员Saeed Daneshmandi博士指出，“我们发现肿瘤细胞高度表达的一种称为输出蛋白1（Exportin 1, XPO1）的蛋白是治疗多发性骨髓瘤等癌症的靶标，而髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppr

这里“HER2选择性”，主要指对EGFRWT的选择性，因二者为同一家族，结合口袋相似性高，之前获批的HER2小分子抑制剂如Lapatinib、Neratinib，都是EGFR/HER2双重抑制剂，由于较强抑制EGFRWT，治疗窗口比较窄，dose上不去。直到2020年Tucatinib获批上市。 Tucatinib是目前唯一上市的选择性HER2小分子抑制剂，由Array公司研发，授权给Seagen (Seattle Genetics)，而后来Array与Seagen先后被辉瑞收购。 下图由公众号“新药故事”整理，Lapatinib与Neratinib是EGFR/HER2双抑制剂 (其中Nera为共价分子)，Tucatinib是第一款选择性HER2抑制剂，三者都已上市。后面两个分别为迪哲与赞荣的专利分子，亦是选择性HER2抑制剂。 下图也由“新药故事”分享，是一家AI公司Iambic的专利分子，其亦有HER2选择性抑制剂管线。 从以上分子可以注意到HER2选择性抑制剂的一处关键，即在第一张图Tucatinib结构式中圈起来的部分。 该片段或相似片段被后续HER2选择性分子沿用。包