Vertex Pharmaceuticals于6月15日宣布其CRISPR/Cas9基因编辑疗法Casgevy（exagamglogene autotemcel，exa-cel）在全球临床试验中，用于治疗重度镰刀型细胞贫血病（SCD）或输血依赖性β地中海贫血（TDT）患者的最新长期数据。根据新闻稿，这是全世界首款获批上市的CRISPR基因编辑疗法。 这些数据来自在临床试验中接受了Casgevy治疗的超过100名患者（46名SCD患者；56名TDT患者），最长随访时间已超过5年。疗效结果与之前报告的主要和关键次要终点分析一致，该疗法继续显示出具有持久和稳定胎儿血红蛋白（HbF）水平和等位基因编辑的转化性临床益处。这次公布的关键试验新数据包含： SCD患者： 36/39（92.3%）名可评估患者（随访至少16个月）在连续12个月内没有发生血管闭塞危象（VOCs），与之前报告的主要终点数据一致。平均无VOC持续时间为27.9个月，最长为54.8个月。 38/39（97.4%）名随访至少16个月的患者在连续12个月内未因VOCs住院，与之前报告的关键次要终点数据一致。 TDT患者： 49/

6月12日，CDE发布化药2类剂型药学研究指导原则，立即施行！ 《化学药品仿制药混悬型鼻用喷雾剂药学研究技术指导原则》 《化学药品注射剂配伍稳定性药学研究技术指导原则（试行）》 为了规范和指导化学仿制药混悬型鼻用喷雾剂的药学研发，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《化学药品仿制药混悬型鼻用喷雾剂药学研究技术指导原则》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。 特此通告。 附件：化学药品仿制药混悬型鼻用喷雾剂药学研究技术指导原则 国家药监局药审中心 2024年6月7日 为进一步明确化学药品注射剂配伍稳定性研究技术要求，完善化学药品注射剂评价标准体系，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织起草了《化学药品注射剂配伍稳定性药学研究技术指导原则（试行）》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。 特此通告。 附件：化学

RAS原癌基因家族是肿瘤中最常见突变基因之一，在近1/5的肿瘤中都RAS改变。RAS家族有KRAS、NRAS和HRAS，其中以KRAS突变最为常见，占到约85%。 在90%的胰腺癌、50%的结直肠癌和30%的肺腺癌中存在KRAS突变，其他实体肿瘤如子宫内膜癌、食管癌、胃癌等也有KRAS突变的报道。80%的KRAS突变发生在12号外显子。 从已获得加速批准的两款KRAS G12C抑制剂Sotorasib 和 Adagrasib 的3期研究来看 ，相比其他靶向治疗，KRAS单药响应率还有提升空间，大部分患者在接受治疗的几月内发生耐药。 为了进一步提高缓解深度和持续时间， 需要考虑联合用药以进一步提高治疗效果。 靶向KRAS联合治疗有哪些选择，目前的进展如何？ 今天介绍目前3类主要的联用策略：KRAS联合免疫、靶向和化疗，并主要结合近期ASCO的报告，来看最新进展。 ● 联合作用机制 KRAS可以通过肿瘤细胞表达细胞因子、募集骨髓源性抑制细胞和抑制CD8+ T细胞活性等作用来促进肿瘤微环境中的免疫抑制信号。不仅如此，KRAS还可促进肿瘤细胞表达免疫检查点配体PDL1。 在临床前模型

迫切需要新型抗生素来对抗抗生素耐药性危机。2024年6月5日，复旦大学类脑智能科学与技术研究院与美国宾夕法尼亚大学的研究人员合作在Cell 在线发表题为“Discovery of antimicrobial peptides in the global microbiome with machine learning”的研究论文，该研究提出了一种基于机器学习的方法来预测全球微生物组中的抗菌肽(AMPs)，并利用来自环境和宿主相关栖息地的63,410个宏基因组和87,920个原核基因组的庞大数据集来创建AMPSphere，这是一个包含863,498个非冗余肽的综合目录，其中很少与现有数据库匹配。 AMPSphere提供了对肽进化起源的见解，包括通过复制或基因截断较长的序列，该研究观察到AMP的产生因栖息地而异。研究人员在体外和体内合成并测试了100种抗菌肽对临床相关耐药病原体和人类肠道共生菌的作用。共有79个肽具有活性，其中63个靶向病原体。这些活性AMPs通过破坏细菌膜表现出抗菌活性。总之，该研究的方法鉴定了近100万个原核AMPs序列，这是发现抗生素的开放资源。 抗生素耐药感染正

今年前5个月，百时美施贵宝（BMS）的CD19 CAR-T疗法Breyanzi进入了BLA的收获期，一连获得了美国FDA的三个批准。 接连三个批准也使得Breyanzi成为首个且唯一的拥有4个批准适应症的CAR-T细胞治疗方法，也是目前使用范围最广的CAR-T细胞治疗产品。 根据BMS发布的财报显示：2023年，Breyanzi实现了3.64亿美元的销售额；2024年第一季度，Breyanzi实现了1.07亿美元的销售额，比去年同期上涨51%。 在一众CD19 CAR-T产品的2023年年销售的横向对比中，Breyanzi属于垫底地位，这是由于Breyanzi上市时间最晚，市场竞争激烈。随着更多适应症的批准，Breyanzi具有更强竞争力，商业潜力增加。 Breyanzi于2021年2月5日首次获得美国FDA批准，用于治疗三线治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）；是第四款获得FDA批准的CD19 CAR-T产品。 在LBCL这个适应症上，BMS也做了很多努力，目前已经将Breyanzi推进了二线治疗。 2022年6月，基于全球3期临床试验TRANSFORM，FDA批准Br

地中海贫血，作为一种遗传性血液疾病，其根源在于血红蛋白生成的障碍，尤其以β地中海贫血（β-thalassemia）为代表，对全球数百万患者的生活质量构成了严峻挑战。在地中海盆地、东南亚及非洲的某些地区，其发病率尤为显著。近年来，Zynteglo这一基因疗法的出现，为治疗β地中海贫血带来了前所未有的曙光，然而，其高昂的治疗成本也引发了关于药品价格与患者可及性的深刻反思。 β地中海贫血是一种典型的常染色体隐性遗传疾病，其根源在于HBB基因的突变，该基因编码了血红蛋白的β亚基。当两个携带突变基因的个体结合，他们的后代有四分之一的几率患上这一疾病，这背后隐藏着复杂的遗传规律与深刻的家庭情感。 β地中海贫血的临床表现多样，从轻微的贫血到严重的生命威胁症状不一而足。贫血、疲劳、黄疸、脾脏肿大以及发育迟缓等症状不仅影响了患者的日常生活，还对其心理健康和家庭关系造成了深远的影响。长期输血治疗虽能暂时缓解病情，但随之而来的铁过载等并发症又为患者带来了新的困扰。 Zynteglo（betibeglogene autotemcel）是由bluebird bio公司开

2024年5月22日，山东大学史大永教授团队合作在JMC上发表了题为“Design of Selective PARP‑1 Inhibitors and Antitumor Studies”的文章，通过对PARP-1和PARP-2的序列比较，确定了一个可能的选择位点(S位点)。针对这个S位点，作者研究发现了化合物I16，其对PARP-1酶的抑制活性最高(IC50 = 12.38±1.33 nM)。 多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARPs)参与多种细胞过程，如DNA损伤修复、转录调控和细胞死亡信号传导。许多PARP-1抑制剂已被开发出来，其中6种已被批准用于抗癌治疗(A1-A6，图1)，这些已上市的PARP-1抑制剂作为增敏剂或对同源重组缺陷癌症患者具有出色的临床疗效。然而，血液学和其他毒性限制了这些药物的临床应用，可能是由于PARP-2的伴随抑制，因为PARP1/2双敲除在胚胎中是致命的。PARP-2在维持机体血液功能中起着重要作用，PARP-2的抑制或缺乏会导致严重的血液毒性。此外，PARP-1基因缺失足以诱导BRCA1 /2缺陷肿瘤的死亡。因此，设计高选择性PARP-1抑制剂不仅满

本文研究结果表明，8 mg/kg剂量的替莫鲁单抗并没有短期的安全信号，且会导致足够的循环水平的VAP-1来阻断替莫鲁单抗。 原发性硬化性胆管炎（PSC，primary sclerosing cholangitis）是一种以胆道和肝脏纤维化为特征的进行性炎性肝脏疾病，血管粘附蛋白-1（VAP-1，Vascular adhesion protein-1）在驱动肝脏纤维化的炎性过程中发挥着重要作用。近日，一篇发表在国际杂志Hepatology Communications上题为“Vascular adhesion protein-1 blockade in primary sclerosing cholangitis: Open-label, multicenter, single-arm, phase II trial”的研究报告中，来自伯明翰大学等机构的科学家们通过研究调查了靶向作用一种引起肝脏炎症和纤维化的特殊分子或能帮助治疗PSC患者。 PSC是一种目前并没有有效疗法的让患者衰弱的肝脏疾病，这项研究强调了如何利用治疗性制剂替莫鲁单抗（timolumab）来安全阻断VAP-1分子，且不

近十年来，生物制药领域正兴起一种新颖的但极具发展前景的治疗方法，那就是微生物组疗法（Microbiome Therapy）。 研究表明，肠道微生物占人体微生物总数的将近80%，人体肠道微生物参与人体代谢，免疫等多种人体正常功能的运行。对于肠道微生态活菌药物的研发也将大有前景。 今天聚焦于肠道微生物治疗领域，呼吁中国肠道微生物组领域的公司们一起加强合作，推动这个领域一起健康持续的发展和壮大。 近十年来，生物制药领域正兴起一种新颖的但极具发展前景的治疗方法，那就是微生物组疗法（Microbiome Therapy）。 各种研究显示人体健康与微生物组有着密切的关系，人体内的微生物是人体不可或缺的重要组成部分。人体肠道微生物基因数量是人体基因数量的100倍以上，人体肠道微生物参与人体代谢，免疫等多种人体正常功能的运行。研究表明，肠道微生物占人体微生物总数的将近80%。 目前研究发现，肠道菌群紊乱会引起多种肠道和肠道外疾病，如炎症性肠病(IBD）、肠易激综合症（IBS）、肥胖（Obesity）、代谢综合症（Metabolic syndrome）、中枢神经系统疾病（CNS）、自身免疫系统疾病（Au

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide adenine dinucleotide, NAD+）是许多酶促反应的辅助因子，也是许多消耗NAD+酶（Nicotinamide adenine dinucleotide, NAD+）的底物。烟酰胺磷酸核糖基转移酶（NAMPT）是NAD+主要合成途径的限速酶。为了维持不可控的生长和增殖，肿瘤细胞比正常细胞更依赖于NAD+水平，这使得肿瘤细胞比正常细胞更容易受到NAMPT抑制剂的影响。基于此原理，很多NAMPT抑制剂被开发，而且有5个NAMPT抑制剂已经进入临床研究。虽然这些化合物在临床前研究中显示出纳摩尔级的细胞毒性，但在临床试验中的抗肿瘤效果并不令人满意。此外，还观察到剂量依赖性毒性，如血小板减少症。近年来研究表明，NAMPT除了以细胞内NAMPT（iNAMPT）这种形式存在外，还可以分泌到细胞外（eNAMPT），作为致癌细胞因子。多项研究报道，eNAMPT可以促进肿瘤细胞增殖、迁移、血管生成、和肿瘤微环境重塑。因此，eNAMPT已成为一个有希望的治疗靶点。 传统的NAMPT小分子抑制剂之所以在临床实验中效果不佳，主要有以下几个原因：（