多发性硬化症是一种炎症性自身免疫性疾病，进展型多发性硬化症（PMS）是该疾病的晚期形式，表现为持续的神经元丢失导致的慢性神经功能障碍。PMS患者的脑部病灶中可以检测到衰老的神经前体细胞，但是这些细胞在PMS病理中的作用仍不清楚。 近日，来自英国剑桥大学的Stefano Pluchino研究团队在Cell Stem Cell上发表题为Increased cholesterol synthesis drives neurotoxicity in patient stem cell-derived model of multiple sclerosis的文章，发现用PMS患者的成纤维细胞诱导得到的神经干细胞（iNSC）具有衰老、炎症和高代谢水平表型，并且这种高代谢水平与胆固醇合成增加相关，用药物抑制胆固醇合成可以改善PMS iNSC的神经毒性分泌组，增强其细胞保护功能。 研究人员首先利用从PMS患者皮肤获得的成纤维细胞诱导的iPSC形成的神经干细胞（iNSC）验证了其衰老表型，由于iPSC重塑会导致表观组的年轻化，他们接下来利用直接重编程技术来产生维持衰老相关标记的细胞系，发现细胞衰老的

从2017年首款CAR-T疗法获批以来，FDA累计已经批准6款CAR-T疗法，分别是诺华的Kymriah、传奇/强生的Carvykti、吉利德的Yescarta和Tecartus、百时美施贵宝的Breyanzi和Abecma。2024年上半年，6款CAR-T疗法合计销售额20亿美元，预计全年将超过40亿美元。 CAR-T疗法在血液瘤取得了里程碑般的临床突破，但复杂的个体化制备过程和高额的制备成本，严重限制了CAR-T疗法的普及，在支付天花板较低的国内市场就更是如此。在这种背景下，通用型CAR-T替代自体CAR-T的系统性优势就尤为明显，可以批量化制备，成本更低且患者无需等待。 然而尽管优势明显潜力巨大，通用型CAR-T疗法的道路却充满挫折，这其中宿主抗移植物反应 （HvGR）是亟待解决的痛点，它会导致通用型CAR-T缓解持久度差的问题。具体而言，通用型CAR-T由于采用了异体来源的T细胞，给药治疗后会引起患者的T细胞、NK细胞攻击异体的CAR-T细胞，导致通用型CAR-T被排异，从而影响疗效。 多家生物技术公司通过结合多种不同策略来尝试攻克HvGR，目前仍在探索中。大多公司的uC

糖尿病足溃疡（DFU）是糖尿病患者中最常见的并发症之一，常常导致患者残疾甚至死亡，其治疗具有挑战性。近年来，具有非侵入性特征的DFU治疗方法在DFU管理中取得了显著进展。本文对各种DFU治疗新方法进行总结。 在DFU的治疗中，伤口敷料发挥着至关重要的作用，它们通过作为防止细菌侵入的屏障、吸收伤口渗出物以及提供湿润环境来促进伤口愈合。这些敷料可分为传统敷料、现代敷料、生物活性敷料、含药敷料和生物工程组织（表1）1。 表1 DFU治疗中的敷料类型 传统敷料如纱布、绷带等，价格便宜且容易获得，但需要频繁更换，可能会粘连伤口，无法提供湿润环境；现代敷料如薄膜、泡沫、水凝胶和水胶体等，在渗出液吸收、无痛移除和维持环境方面有一定优势，但也存在各自的局限性；生物活性敷料具有生物相容性、可降解和低免疫原性等优点，但机械强度较低；含药敷料可结合药物发挥作用，但可能会引起皮肤刺激。 皮肤移植和组织替代通过重建皮肤缺损来发挥作用。这些治疗方法包括自体移植、异体移植、异种移植和生物工程组织/人工皮肤。 自体移植已有超过一个世纪的应用历史，应用广泛，但来源有限；同种异体移植和异种移植存在免疫排斥和病毒传播风

随着人口老龄化，以糖尿病性周围神经病理性疼痛（DPNP）、带状疱疹后神经痛（PHN） 为代表的周围神经病理性疼痛 （pNP）的发病率逐年增加。与此同时，过去20年对疼痛和痛觉的神经生物学研究也不断取得积极的进展，生物制药行业在探索不同机制pNP新药开发方面初见成效。 尽管已获批上市超过20年，加巴喷丁、普瑞巴林仍旧是周围神经病理性疼痛临床治疗的金标准。普瑞巴林作为第二代钙离子通道调节剂，与加巴喷丁相比，增强了与α2-δ 亚基的亲和力，滴定和起效更快，但仍旧不可避免嗜睡、头晕、周围性水肿、视物模糊等不良反应的发生。 第三代钙离子通道调节剂，通过提高对中枢神经系统α2δ亚基靶点亲和力，可进而提高疗效和降低不良反应发生率。2款第三代钙离子通道调节剂近年相续获得批准上市： 第一三共开发的Tarlige（Mirogabalin/美洛加巴林）2019年1月首次在日本获批上市用于神经性疼痛治疗。2024年6月在我国获批进口上市用于DPNP（商品名德力静）。 美洛加巴林对钙离子通道α2δ亚基具有较高的亲和力，且其与α2δ-1亚基解离缓慢，与α2δ-2亚基解离快速，该机制可能是其具有较好的镇痛治

尿路上皮癌（UC）是一种常见且致命的癌症，具有显著的遗传异质性【1】。在癌症发展过程中，突变过程和DNA修复之间不断相互作用，导致产生独特的突变特征和广泛的基因组结构变化。APOBEC3家族的胞嘧啶脱氨酶可在多种人类癌症的基因组中引起胞嘧啶向胸腺嘧啶或鸟嘌呤的替换，形成体细胞突变特征，尤其是在UC中。研究发现，APOBEC3酶家族在多种癌症中引起的突变模式与癌症的进展和耐药性密切相关【2】。尽管已有研究探讨了化疗对癌症突变的影响，初步探索了化疗耐药性晚期UC的进化动态【1】，但关于内源性突变压力（如APOBEC3）和外源性突变过程（如化疗）的相对时序、克隆性及其对UC进化的影响仍存在许多未解之谜；复杂结构变异（SV），包括染色体外DNA（ecDNA），如何影响UC的进化和药物抗性也尚未可知。毫无疑问，这些基本问题的回答将有助于对晚期癌症患者的临床发展的预测并预防化疗耐药。 为了解决这些问题，近日，来自美国威尔康奈尔医学院的Bishoy M. Faltas团队在Nature上在线发表题为The interplay of mutagenesis and ecDNA shapes urot

脑转移（BrM）是一种癌细胞从身体其他部位转移到大脑的现象，原发性癌症转移至大脑的最常见类型是肺癌、乳腺癌等，BrM可能发生在原发性癌症治疗后数月甚至数年，BrM患者的生存期较短。到目前为止，BrM的免疫逃避机制仍不清楚。 近日，来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Dihua Yu研究团队在Nature Cell Biology上发表题为Astrocyte-induced Cdk5 expedites breast cancer brain metastasis by suppressing MHC-I expression to evade immune recognition的文章，发现大脑中的星形胶质细胞可以诱导来源于乳腺癌的BrM细胞中Cdk5高表达，Cdk5通过Irf2bp1-Stat1-importin α-Nlrc5通路抑制MHC-I表达和抗原呈递通路，从而促进免疫逃逸和BrM生长，用Cdk5抑制剂RSV单独处理或与免疫检查点抑制剂联合处理可以显著抑制BrM。 研究人员首先比较了21个人类BrM和对应的原发性乳腺癌中Cdk基因的表达，发现在BrM中Cdk5是上调最

在癌症治疗的领域，个性化免疫疗法一直是一个充满希望而又充满挑战的研究方向。近日，《Nature Biotechnology》杂志刊登了一篇突破性的研究，介绍了一个名为NeoDisc的端到端临床蛋白质基因组学流程，它通过精确识别和优先排序肿瘤特异性的新抗原，为个性化癌症免疫疗法的发展提供了新的策略。文章题为“A comprehensive proteogenomic pipeline for neoantigen discovery to advance personalized cancer immunotherapy”。 癌症免疫治疗的重要一步是精确识别并优先处理肿瘤中的抗原性肽。然而，目前可用的抗原发现管线无法直接整合质谱技术产生的免疫肽数据，限制了从肿瘤中发现源自经典和非经典来源的抗原肽。为了解决这一问题，NeoDisc通过整合基因组学、转录组学及质谱免疫肽组学数据，提供了更全面、准确的抗原优先级排序，尤其是针对新抗原的发现。 端到端的多组学整合：NeoDisc通过整合全基因组测序（WGS）、全外显子组测序（WES）和RNA测序数据，并结合质谱技术，直接识别HLA-I和HLA-

Wave Life Sciences今天宣布其进行中的临床1b/2a期RestorAATion-2研究获得积极结果。该公司旗下在研RNA编辑候选疗法WVE-006能够成功编辑α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）患者的基因，完成临床机制验证。Wave预计将在2025年分享多次给药数据。根据新闻稿，WVE-006是首个进入临床开发的RNA编辑疗法，而今天的试验结果是RNA编辑疗法在人体当中完成首次机制验证。 AATD是一种可影响肺和肝脏功能的遗传疾病，由于缺乏具有正常功能的α-1抗胰蛋白酶（AAT），新生儿可能出现肝炎综合征，成年人则可能出现肝纤维化，甚至发展为肝硬化和肝细胞癌。该疾病的主要病理特点是突变型AAT蛋白的积累，这些突变的蛋白会损害肝脏和肺部。在欧美国家和地区大约有20万名患者在两个SERPINA1等位基因上都有Z突变（即Pi*ZZ纯合子基因型）。目前AATD肺病的唯一治疗选择是通过每周静脉输注以递送AAT蛋白。AATD肝病目前尚无治疗方法，许多患者最终需要接受肝脏移植。 此次公布的数据来自RestorAATion-2试验中的首个单剂量组（200毫克），包括前两名Pi*ZZ型

9月25日，清华大学李景虹院士研究团队在《Journal of the American Chemical Society》期刊上发表了重要研究成果，该研究团队开发了一种ClickRNA-PROTAC系统，该系统通过mRNA转染表达E3泛素连接酶SIAH1和SNAPTag的融合蛋白，并使用生物正交点击化学招募靶蛋白（POI）。该策略只需更换弹头分子，即可有效降解BRD4、KRAS、NF-κB等多种蛋白质。ClickRNA-PROTAC克服了不同肿瘤之间E3酶表达水平差异的限制，拓展了PROTAC技术的应用范围（图1）。 目前，临床阶段的PROTAC药物主要通过招募E3泛素连接酶VHL和CRBN来介导靶蛋白的泛素化，从而实现蛋白降解。然而，由于不同肿瘤中E3泛素连接酶的表达水平存在差异（图2），这限制了PROTAC药物在癌症治疗中的应用范围和疗效。此外，PROTAC分子缺乏对肿瘤的特异性，可能会在正常细胞中引起靶蛋白的降解，从而对正常细胞造成损害，并可能产生不良副作用。因此，迫切需要开发不依赖内源性E3连接酶的肿瘤选择性PROTAC药物。 共价自标记标签（Self-labeling p

星形胶质细胞是哺乳动物大脑中丰度最高的一类细胞，为神经元提供结构支撑和代谢供应，调控突触活动，并会在损伤和疾病状态下被激活。有一小部分的星形胶质细胞存在于成人大脑的特定区域，这些星形胶质细胞会产生分化的神经元和胶质细胞，因此被称为神经干细胞。普通的大脑实质星形胶质细胞和静止的神经干细胞虽然功能迥异，但是具有相似的转录组，神经干细胞活性在分子层面上是如何被编码的仍不清楚。 近日，来自德国癌症研究中心的Ana Martin-Villalba和Simon Anders研究团队在Nature上发表题为DNA methylation controls stemness of astrocytes in health and ischaemia的文章，发现星形胶质细胞和神经干细胞具有相似的转录组和染色质可及性，但是具有不同的甲基化组，干细胞功能是由星形胶质细胞基因的甲基化和干细胞基因的去甲基化调控的，并且大脑缺血损伤诱导星形胶质细胞获得干性需要甲基转移酶DNMT3A介导的甲基化组重编程。 研究人员首先用流式细胞术从小鼠的脑室-亚脑室区分离了神经干细胞（NSC）及其后代，进行了单细胞核小体、甲基组