努力站起来的ADC老兵

2024-05-27

抗体药物偶联物财报IPO申请上市

这ADC最火热的一两年里，ADC Therapeutics公司一直为了生存在挣扎。唯一的上市产品Zynlonta的商业化一直没有起色，为了给其铺路，公司贷了款、砍了管线，也裁了员，然而并不能阻止继续走向下坡路。困住的ADC Therapeutics的不仅仅是Zynlonta，其引以为傲的的核心技术-新一代PBD毒性弹头也正面临质疑，不再有企业选择合作，多款管线相继终止开发接。如今，ADC Therapeutics还有什么办法可以翻身？寻找转机在Zynlonta上市之前，ADC Therapeutics的整个发展过程都是相对顺利的。在IPO之前，公司融资到5.59亿美元，阿斯利康也一直是公司最坚定的支持者，在公司每一轮融资中，几乎都有这家大药企的身影。Zynlonta是ADC Therapeutics的首发管线，也是目前唯一的商业化产品。2021年4月24日获FDA加速批准上市，作为复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL）的三线治疗方案。自此之后，公司就开始走下坡路。作为一款竞争力较为普通CD19靶向药，Zynlonta无法在DLBCL这个扎堆的适应症中难以取得亮眼的销售表现，上市以来，Zynlonta的商业化一直难有起色，上市第一年Zynlonta的销售额为3400万美元，2022年全年销售额7490万美元。而2023年，Zynlonta的销售额已经出现了下降，为6910万美元，同比下降67%。这种销售颓势持续到了2024年，今年Q1 Zynlonta的销售额为1780万美元，同比下降了6%。为了给Zynlonta商业化争取时间，公司做了许多努力，包括贷款、裁员以及砍管线。这些措施虽然一定程度上缩减了开支，延长了公司的现金跑道，但却对根本上扭转Zynlonta的销售颓势并无帮助。当然，ADC Therapeutics也没放弃对适应症的拓展。最近在2024Q1财报报告会上，公司公布了Zynlonta治疗r/rMZL的初步临床数据。截至2024年3月30日，15例可评估患者中有14名（93.3%）患者实现了缓解，其中13（86.7%）名患者实现完全缓解（CR），1名患者获得部分缓解（PR），所有获得缓解的患者在数据截止日期时均保持缓解。安全性方面，Zynlonta的耐受性良好，安全性事件与既往报告一致，有1名患者因毒性事件而停药，不过停药后毒性消失。ADC首席营销官Mohamed Zaki表示：如果后续临床试验结果继续令人满意，公司将寻求该适应症的上市批准。不再固守PBD除了Zynlonta的商业化困境之外，公司需要面临的另一层质疑来自于技术平台--新一代PBD技术。PBD二聚体技术是公司立足于ADC赛道的核心技术。依靠该技术，ADC Therapeutics曾吸引了众多的合作与投资，开发多条PBD-ADC管线，覆盖了CD19、CD25、CD22、AXL等靶点。PBD作为ADC的毒性弹头被看好最主要原因就是”毒“，其活性效能比ADC中使用的Payload（如MMAE，maytansine和calicheamicin）强约100-1000倍, 皮摩尔级别 (picomolar) 就可以起到抗肿瘤作用。早年，制约ADC药物一大重要因素就是所使用的毒性药物的毒性太弱，导致这类ADC在临床使用中无法达到预期的抗肿瘤活性。但是进入临床后发现，以PBD为弹头的ADC药物在临床中毒性副作用太强，患者死亡率更高，曾经已推到临床Ⅲ期的Vadastuximab talirine（CD33-ADC)和Rova-T(DLL-3 ADC) 相继被终止开发。而Zynlonta也爆出了严重的安全事件。2023年7月，Zynlonta的II期临床LOTIS-9报告了5级（致死）严重的呼吸相关不良事件，7名弥漫DLBCL接受Zynlonta治疗后死亡。公司随即停止了LOTIS-9的新患者入组。另外，ADC therapeutics还悄然终止第二款PBD-ADC管线ADCT-301，具体原因并未对外公布。ADCT-301是公司曾寄予厚望的核心管线，临床进度仅次于Zynlonta，公司曾计划在取得Ⅱ期临床试验成功后，便提交ADCT-301的上市申请。2024年1月，ADC therapeutics又宣布决定终止一款临床管线ADCT-901（KAAG1）KAAG1）的开发，原因是临床Ⅰ期剂量递增阶段的疗效不佳。严重的安全事件，以及多款管线的终止，使得公司技术平台的吸引力大大折扣。2023年，授权许可收入和特许权使用费骤减至50万美元，而在2022年，这一收入为1.35亿美元，是公司最大的收入来源。这样的处境使得公司也转变了技术路线，并不再执着于PBD。目前除了剩下两款PBD-ADC管线ADCT-601和ADCT-602之外，公司的后续管线大量的将Exatecan作为毒性弹头，布局了NaPi2b、CLDN6、PSMA和ASCT2等靶点。总结在DLBCL适应症上，很难看到Zynlonta翻盘的希望。如今，Zynlonta的验证临床仍未完成，加上安全风险嫌疑尚未洗脱，Zynlonta最终能否验证临床获益、得到完全批准仍是一大悬念。短期看来，如果在没有大药企愿意向公司抛出橄榄枝的情况下，MZL是当下一大最重要希望，但是不知公司的现金流是否可以撑到Zynlonta新适应症获批，且扭转销售颓势。参考出处：https://endpts.com/adc-therapeutics-reveals-topline-zynlonta-data-105m-stock-offering/抗体偶联药物ADC通用名称命名-7 新秀 or 老兵 ADC Therapeutics & ImmunoGen寻找更强效的毒性弹头