ASCT2

T细胞活化主要包括三段信号：第一信号TCR-MHC、第二信号共刺激和第三信号细胞因子信号转导。大量的证据表明，T细胞的反应在很大程度上依赖于代谢产物的可及性。并且代谢物会通过营养感知和其他机制传递自己的信号。代谢在T细胞活化中的作用：①代谢物不仅是T细胞活化每一个阶段中的基本媒介，而且还提供各自的离散信号来控制T细胞的激活。②代谢物并不只是简单地传播核心T细胞信号，而是将它们自己的偏向传递给CD4+和CD8+ T细胞反应的功能结果。代谢物与T细胞免疫的相互作用不是中性的，某些代谢物的功能偏向决定了T细胞的激活。Nat Immunol.（一）代谢调节TCR信号氨基酸的可获得性会调节TCR的激活和免疫突触的形成。例如：细胞外天冬酰胺水平的增加提高了CD8+T细胞的激活初期和抗肿瘤细胞的效应功能。激活的T细胞对精氨酸的摄取比初始T细胞高得多，细胞内的精氨酸储存在T细胞激活后迅速代谢，从而影响T细胞存活和抗肿瘤功能。T细胞激活过程中会通过Myc20依赖而增加对谷氨酰胺的摄取。在中心，近端抗原特异性信号则被天冬酰胺增强，天冬酰胺促进LCK活性，而镁离子帮助LFA-1进入其活性构象，从而促进与靶细胞更强的附着。不过T细胞在激活过程中对氨基酸的代谢需求通常是时间依赖性的。此外，ROS可降低SHP1的活化，从而促进近端TCR信号强度。肌动蛋白细胞骨架重排则受到溶血磷脂酸和GML等几种代谢物的影响。金属离子代谢：无镁条件下活化的CD8+T细胞代谢流和细胞因子释放较差。镁与LFA-1的两个亚基上的金属离子依赖的黏附部位结合，促进其活跃的“延伸”构象，从而使CD8+T细胞能够完全激活.锌内流在TCR信号转导和激活中也起着关键作用。TCR结扎后增加的锌内流减少了磷酸酶SHP1对TCR激活复合体的募集，并增加了ZAP70的磷酸化。代谢物钙离子同时还是TCR信号的特征之一，在TCR信号框架中是一个重要的离散信号。钙流是许多与T细胞激活相关的代谢变化的关键，可以诱导糖酵解和氧化磷酸化，并反过来受到代谢物的影响。不同的代谢产物对钙的流动有不同的调节作用，例如醋酸盐隔离钙流动，而维生素D促进钙流动。同一样代谢物的具体作用效果也受到细胞环境和暴露剂量的影响。例如，短链脂肪酸醋酸酯可以在TME中促进肿瘤浸润性淋巴细胞的效应功能，还能促进CD8+ T细胞的糖酵解，发挥免疫功能。但同时，暴露于高浓度的醋酸盐则会抑制钙离子流动，从而抑制CD8+ T细胞糖酵解。（二）代谢通过PI3K-AKT-mTOR通路调节共刺激信号。代谢物反馈并调节PI3K途径，PI3K途径激活会启动下游一系列信号，包括丝氨酸/苏氨酸激酶AKT的激活、NFAT核定位和mTOR激酶活性激活。每种代谢物则会向下游信号施加其独特的偏向，以影响T细胞的反应。PI3K-AKT糖酵解代谢过程在TCR激活后迅速上调促进PI3K活性，而磷脂酸和NAC促进AKT激活，从而进一步放大PI3K-AKT-mTOR信号通路。PI3K信号驱动维持强PI3K信号所需的代谢燃料的激活。甲氧丙戊酸代谢和丁酸则通过驱动mTORC1活性，提高T细胞初始激活时的翻译活性。维A酸(retinoic acid，RA)通过AKT信号和mTOR激活实现对CD4+ T细胞的激活作用。由于RA与RARα结合促进RARα的核定位，高浓度RA有利于RA介导的由核RARα介导的Treg细胞分化，而低浓度RA则通过T细胞代谢和Th17细胞介导的炎症反应促进高PI3K-AKT信号的表达。同时，LDHA缺乏的CD8+T细胞通过糖酵解产生的ATP减少，选择性地削弱PI3K依赖的信号，而使近端TCR信号不受影响。作为正反馈回路的一部分，AKT信号调节葡萄糖摄取。静息T细胞中AKT的结构性激活增加了葡萄糖摄取，但与CD28刺激的细胞中的葡萄糖摄取水平不匹配。磷脂酶D-1(PLD1)也促进T细胞激活过程中的AKT激活。mTORmTOR在PI3K-AKT信号下游被激活，但也受到许多代谢物的直接调节。鉴于mTOR是T细胞激活开始时的一个关键代谢开关，T细胞对外部来源代谢物对mTOR活性的调节高度敏感。因此，许多代谢物，包括氨基酸、脂肪酸和金属离子，都是改变T细胞代谢的离散信号。大多数改变T细胞命运的代谢物特异性信号很可能在mTOR途径内汇聚。氨基酸感应：在CD8+T细胞中，氨基酸缺乏会迅速削弱mTOR活性。缺乏ASCT2的CD4+T细胞对谷氨酰胺和亮氨酸的摄取减少，从而抑制mTORC1的激活，这可以通过摄入过量的谷氨酰胺或亮氨酸来弥补。氨基酸转运体LAT1介导细胞对组氨酸、苯丙氨酸和色氨酸等大的中性氨基酸的摄取，是维持CD8+T细胞mTORC1活性的关键。在肿瘤中，与细胞坏死相关的高水平的钾会削弱AKT-mTOR的磷酸化，并在体外和体内抑制CD8+T细胞的反应。钾通道Kv1.3在CD8+T细胞中的过表达增强了它们在肿瘤中的功能，并促进了B16黑色素瘤的清除。mTOR信号还受到脂质衍生的翻译后修饰以及丁酸盐等单链脂肪酸的可及性的影响。依赖Fntb的蛋白质预烯基化在Treg细胞激活期间维持mTORC1的活性。在翻译后修饰之外，用SCFA丁酸盐处理CD4+T细胞可促进mTOR激活。参考文献：1.Wilfahrt, D., Delgoffe, G.M. Metabolic waypoints during T cell differentiation. Nat Immunol (2024). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41590-023-01733-52.Ginefra, P., Hope, H. C., Spagna, M., Zecchillo, A. & Vannini, N. Ionic regulation of T-cell function and anti-tumour immunity. Int. J. Mol. Sci. 22, 13668 (2021).

耐药性是癌症患者长期生存的主要障碍之一。自2001年第一个靶向药格列卫（伊马替尼）获批上市以来，经过20多年的发展，靶向癌症靶点的药物已经琳琅满目，一些癌症的治疗取得了有效成效。但是，随着使用时间推移，癌症会对几乎所有药物产生耐药性，进而导致癌症复发、转移甚至患者死亡等现象发生。现有研究数据显示，多耐药性是90%以上癌症患者死亡的主要原因1。目前，癌症成为全球第二大死因。根据世界卫生组织发布的数据，2020年全球新增癌症病例约1930万，死亡人数约1000万，从全球情况看，近六分之一的死亡由癌症造成。而如果能得到及早发现和有效治疗，许多癌症是可以治愈的。因此，更好地了解癌症耐药性机制和研发克服癌症耐药性新药，成为突破癌症治疗困境的重要办法。Tolremo Therapeutics（以下简称Tolremo）就是一家致力于研发抗癌症耐药性新药的公司。Tolremo于2017年成立，总部位于瑞士苏黎世，是苏黎世联邦理工学院的衍生公司。公司的使命是通过在治疗早期拆除癌症的靶向治疗防御机制来阻止非遗传性癌症耐药性出现，从而克服靶向治疗的耐药性挑战。9月20日，Tolremo宣布完成3900万美元A轮融资，本轮融资由风投企业BioMedPartners领投，新投资者法国第二大私营制药集团Pierre Fabre Invest和现有投资者跟投。公司将利用这笔资金加速核心管线TT125-802的临床开发。“年度女性创新者”Tolremo的领导者是Stefanie Flückiger-Mangual博士，她是公司的联合创始人兼首席执行官。她是一位生物医学家，在苏黎世联邦理工学院获得了分子与转化医学博士学位，并在那里完成了博士后研究。她主要研究如何开发出克服癌症耐药性的创新药物，以改善癌症患者的治疗效果。“有没有想过创办一家公司？”在Flückiger-Mangual即将获得博士学位时，她的导师问了她这个问题，她的心里因此萌生了通过创办公司将科研成果落地的想法。因此，在六年前，Flückiger-Mangual将她的研究真正落地，与苏黎世联邦理工学院细胞生物学教授Wilhelm Krek共同创立了Tolremo。紧接着，Flückiger-Mangual招聘行业专家，组建了一支让公司快速运转起来的团队。首席运营官Claudia Escher是一位生物化学家，在University of Basel获得了生物化学博士学位。她于2021年加入Tolremo，在此之前，她在蛋白质组学公司Biognosys先后担任首席运营官、科学运营主管、科学项目经理职位，任职时间长达10多年，推动了公司蛋白质组学的开发和商业应用。董事会主席Julie M Cherrington博士是一位生物医药专家，拥有三十多年的行业经验。在加入Tolremo前，她曾担任多家生物技术公司的总裁兼首席执行官，如QUE Oncology（乳腺癌药物研发商）、Arch Oncology（肿瘤免疫学公司）、Revitope Oncology（免疫疗法公司）、Zenith Epi Genetics（癌症药物研发商）和Pathway Therapeutics（小分子药物研发商）等。此外，她还曾在CXO企业Phenomix Corporation担任研发部总裁兼执行副总裁。在整个职业生涯期间，Cherrington博士参与了多种获FDA批准的药物的研发，如SUTENT®、PALLADIA®、VISTIDE®、VIREAD®等。目前，她还是多家生物技术的董事会成员，以及多家生物技术公司的顾问。此外，Flückiger-Mangual还打造了一个由肿瘤学专家组成的科学顾问委员会。其成员包括英国癌症研究所成员Sanjay Popat教授、美国癌症研究所成员Josep Tabernero教授以及曾在诺华担任肿瘤药物全球研发负责人的Francesco Hofmann博士。优秀的团队赋予Tolremo快速发展的动力，并推进了其核心管线的研发。作为癌症耐药领域新锐，2021年，Tolremo跻身瑞士精英初创企业行列，在瑞士初创公司100强中位列第17位。而Flückiger-Mangual也因此荣获第五届女性创新论坛“年度创新者”称号。阻断癌细胞转录重编程过程当癌细胞中存在有对某种特定药物不敏感的细胞突变时，癌细胞会产生耐药机制抵抗治疗药物，此时，肿瘤不断增殖扩散，严重可导致患者死亡。一般情况下，癌细胞耐药性通常在治疗后期出现。在治疗过程中，癌细胞会形成各种耐药机制来对抗毒性药物，包括药物灭活、药物排出、表观遗传学改变、DNA损伤修复、细胞死亡抑制、药物靶点改变、上皮间质转化（EMT）等。这些机制可以独立或联合作用，并通过各种信号转导途径起作用。因此，克服癌症耐药性成为亟需解决的问题。研发独特结合模式抑制剂、共价结合模式抑制、变构结合模式抑制剂、双价结合模式抑制剂和PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）产品以及联合用药等是目前克服耐药性的主要策略。CBP/p300是一种组蛋白乙酰化转移酶（Histone Acetyltransferase, HAT），参与细胞周期进展和细胞的生长、分化和发展，是一类非常重要的辅激活因子，可以调节多种关键转录调节因子的功能。这是CBP/p300的溴结构域（BRD）在发挥作用，BRD能够作为乙酰基赖氨酸“读取器”，让CBP/p300 结合乙酰化组蛋白和非组蛋白上的染色质，从而调节基因转录，驱动相关信号转导通路。研究表明，p300/CBP与多种肿瘤疾病密切相关，在多种不同的肿瘤中高度表达和激活2。在药物治疗过程中，靶向药物会癌细胞信号转导途径以达到治疗目的。但是，癌细胞能够通过转录重编程驱动细胞产生耐药机制，进而绕过被抑制的信号通路，从新的通道继续增殖扩散。而CBP/p300就是癌细胞转录重编程通路的驱动因子。基于这一点，Tolremo选择研发靶向CBP/p300的药物，抑制其作用，从而阻断癌细胞产生耐药机制的信号转导途径，最终阻止非遗传性癌症耐药性出现。核心管线进入临床开发TT125-802是Tolremo推出的核心管线。TT125-802是一种选择性的口服小分子抑制剂，靶向CBP/p300的BRD。临床前研究显示，在针对一组40种含有BRD的蛋白质的BROMOscan（小分子药物筛选平台）测定中，TT125-802显示了对BRD的独特选择性，并且发生脱靶的概率极小。同时，TT125-802显示出选择性抗前列腺癌（CRPC）中雄激素受体（AR）的增殖活性，能够以剂量依赖性方式抑制AR靶基因表达。此外，在CRPC体内模型中，当给人类C4-2异种移植小鼠口服给药时，TT125-802抑制了肿瘤生长，呈现出良好的临床疗效。目前，Tolremo正在评估TT125-802与其他靶向药物（KRAS、EGFR、AR抑制剂）联合治疗晚期实体瘤时的疗效。公司的临床试验证明，TT125-802与KRAS、EGFR和AR抑制剂的联合疗法，在非小细胞肺癌、结直肠癌和前列腺癌的临床前模型中产生了良好的疗效。TT125-802目前正处于I期剂量递增研究试验阶段，以评估其安全性、药代动力学、药效学和早期临床疗效。接下来，Tolremo将加速推进TT125-802在实体瘤患者中的首次人体试验。国内耐药性药物市场亟需创新世界卫生组织发布的数据显示，2020年我国新发癌症约457万人，占全球癌症新发病例的23.7%；死亡人数约300万，占全球癌症死亡总人数的30%，我国癌症新发病例和死亡人数位列全球第一。而根据国家癌症中心2020年公布的数据，我国总体癌症患者5年生存率约为40.5%，低于美国（约67%）和日本（约66.2%）等国家。不断增长的癌症患者人数和相对低的5年生存率呼唤疗效更好的创新药物出现。如何突破癌症治疗药物耐药性困境，成为国内制药行业亟需解决的问题。而目前，已有企业尝试冲破耐药性重围。进化医疗（北大杜鹏团队）发现了植物免疫蛋白RDR（RNA依赖性RNA聚合酶）广谱抗肿瘤的功能和作用机制。其研究显示，RDR在克服免疫治疗低应答的同时，能够突破靶向治疗耐药性。目前，相关药物研发处于临床前研究阶段。除此之外，PROTAC技术被认为是克服小分子药物耐药性的革命性技术。与传统小分子药物不同的是，PROTAC药物不需要与致病靶点紧密、长时间结合，就能将致病靶点降解，在一定程度上能够避免由于靶点突变产生的耐药性。根据头豹研究院发布的《2022年中国PROTAC（蛋白降解策略）行业短报告》，目前，国内已布局PROTAC技术的企业有海思科、开拓药业、百济神州、海创药业、冰洲石生物、凌科药业以及睿跃生物等，它们的PROTAC产品已陆续进入临床研发阶段，主要用于淋巴瘤、乳腺癌、前列腺癌、血液瘤以及实体瘤等领域。但目前仍未有获批上市的产品。《健康中国行动（2019—2030年）》提出，到2030年，我国总体癌症5年生存率不低于46.6%。要实现这一目标，国内药企仍然任重道远。参考资料：1. Rueff J, Rodrigues A S. Cancer drug resistance: A brief overview from a genetic viewpoint[J]. Cancer Drug Resistance: Overviews and Methods, 2016: 1-18.2. Goodman RH, Smolik S. CBP/p300 in cell growth, transformation, and development. Genes Dev. 2000 Jul 1;14(13):1553-77. PMID: 10887150.近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

转眼间11月份已经接近尾声了，这个月又有哪些亮点研究值得我们深入学习一下呢？小编根据本月新闻的类型、热度和研究领域筛选出了本月的重磅级研究Top10，与大家一起学习！【1】Science：发现人类基因组中的古老病毒DNA可以防止现代病毒的感染doi：10.1126/science.abq7871根据一项新的研究，人类基因组中的病毒DNA是在古代感染病毒时嵌入的，可以作为抗病毒剂，保护人类细胞免受某些现代病毒的侵害。相关研究结果发表在2022年10月28日的Science期刊上。以前的研究已表明，小鼠、鸡、猫和羊的基因组中的古老病毒DNA片段---内源性逆转录病毒---通过阻止源自体外的现代病毒进入宿主细胞而对它们产生免疫力。尽管这项新的研究是在实验室中利用体外培养的人类细胞开展的，但它表明内源性逆转录病毒的抗病毒作用很可能对人类也存在。这项新的研究很重要，因为进一步的研究可能会发现一系列天然抗病毒蛋白，导致没有自身免疫副作用的治疗。它揭示了可能存在一种基因组防御系统，这种防御系统尚未被鉴定，但可能相当广泛。ASCT2和Suppressyn在人胎盘中的表达图片来源：Science, 2022, doi:10.1126/science.abq7871。研究者Cedric Feschotte说，“这一结果显示，在人类基因组中，我们有一个蛋白库，有潜力阻止广泛的病毒。”内源性逆转录病毒约占人类基因组的8%---至少是构成蛋白编码基因的DNA数量的四倍。为了让逆转录病毒进入宿主细胞，病毒包膜蛋白与宿主细胞表面的受体结合，就像一把钥匙插入一把锁。逆转录病毒将它们的RNA引入宿主细胞，然后它们的RNA经逆转录后转化为DNA并整合到宿主的基因组中。宿主细胞遵循它们的基因指令，制造更多的病毒。通过这种方式，病毒劫持了细胞的转录复合物来进行自我复制。通常情况下，逆转录病毒感染的细胞不会代代相传，但有些逆转录病毒感染生殖细胞，如卵子或精子，这就为逆转录病毒DNA从亲代传给后代并最终在宿主基因组中持续存在打开了大门。【2】Nucleic Acids Res：新发现！维生素C或能帮助改善树突状细胞所衍生的新型抗癌细胞疗法的疗效！doi：10.1093/nar/gkac941树突状细胞（DCs）是最有潜力的抗原呈递细胞，其对于机体原始T细胞的有效激活非常必要，树突状细胞的免疫特性会被调节从而响应多种刺激，而激活的DNA去甲基化对于树突状细胞的分化和功能非常重要；作为一种已知的十一易位酶（TET酶）的辅因子，维生素C能够驱动活性的去甲基化过程，最近研究人员发现维生素C或许能作为一种非常有前途的佐剂来帮助治疗多种癌症，然而，其对于人类机体免疫细胞的效应目前研究人员知之甚少。近日，一篇发表在国际杂志Nucleic Acids Research上题为“Vitamin C enhances NF-κB-driven epigenomic reprogramming and boosts the immunogenic properties of dendritic cells”的研究报告中，来自西班牙的科学家们通过研究揭示，维生素C或能在体外改善树突状细胞的免疫原性特性。相关研究结果表明，利用维生素C来治疗这些细胞或能主要通过DNA的去甲基化过程（一类表观遗传学重编程过程），导致参与机体免疫反应的基因发生更为一致的激活，这一研究发现或有望未来帮助科学家们开发更具潜能的基于树突状细胞的新型疗法。自从利用活体细胞来寻找并消除肿瘤的抗癌细胞疗法问世以来，研究人员已经使用了多种类型免疫细胞来进行相关研究，其中最著名的细胞疗法就是利用淋巴细胞，比如非常成功的CAR-T细胞疗法。最近，树突状细胞吸引了科学家们的注意力，因为其能够摄入并将抗原呈递给T淋巴细胞，同时还能诱导一种抗原特异性的潜在免疫激活作用；在这一点上，利用特定抗原来装载的树突状细胞就能创造出免疫记忆，从而就会构成所谓的树突状细胞疫苗（DC vaccines）。为了在实验室中研究树突状细胞，研究人员利用一种特殊类型的分子信号来促使单核细胞分化为树突状细胞，这种分化过程是通过细胞核中一系列复杂的基因激活过程来完成的，主要由于染色质重塑机器的活性，而该机制是由去甲基化酶类的TET家族来带头的，而这些酶类能对DNA表观遗传学标记发挥作用。目前研究人员已知维生素C能与多种TET蛋白相互作用从而增强其活性，但在人类细胞中其背后的特定机制研究人员却并不清楚；这篇研究报告中，研究人员推测，在树突状细胞分化过程中，在体外处理单核细胞或许就能帮助所产生的细胞变得更加成熟和活跃。研究者指出，相比未处理过的细胞而言，维生素C疗法能诱发NF- kB/p65结合位点发生广泛的去甲基化过程，从而就会促进参与抗原程度和免疫反应激活的基因发生激活；此外，维生素C还能增加所产生的树突状细胞与免疫系统的其它组分之间进行交流沟通，并会刺激抗原特异性T细胞的增殖。【3】Cell Host & Microbe：揭示肠道菌群影响小鼠机体对可卡因产生反应的分子机制doi：10.1016/j.chom.2022.09.014肠道菌群成员与机体多种神经心理学结果直接相关，其中就包括物质使用障碍（SUDs，substance use disorders）。近日，一篇发表在国际杂志Cell Host & Microbe上题为“Gut colonization by Proteobacteria alters host metabolism and modulates cocaine neurobehavioral responses”的研究报告中，来自威斯康星大学医学院等机构的科学家们通过研究发现，常见的肠道菌群或会增强小鼠机体中可靠因所产生的效应，相关研究结果揭示了可卡因的使用如何支持细菌的生长，从而帮助细菌摄入促进正常大脑功能的甘氨酸，随着机体甘氨酸水平的耗尽，小鼠就会表现出对药物的较高反应，以及出现行为异常，比如明显增加药物所诱导的运动和寻求行为等。此外，通过系统性地补充甘氨酸或利用无法使用甘氨酸的遗传修饰细菌，小鼠对可卡因的反应就会回落到正常水平，这就表明，这种氨基酸实际上能在动物模型中充当成瘾样行为的调节剂。研究者Santiago Cuesta说道，我对肠脑轴非常感兴趣，其是一项非常新颖和令人兴奋的研究领域，当可卡因进入到小鼠肠道中后，其就会诱发QseC蛋白的激活，从而帮助促进诸如大肠杆菌等γ-变形菌门细菌的生长，这些细菌能在甘氨酸的驱动下超过已经存在于消化道中的正常肠道菌群，并占据大部分的空间和资源。研究者表示，肠道菌群正在消耗所有的甘氨酸，并且甘氨酸的水平在系统中和大脑中都会下降，因此从整理上来看，改变甘氨酸的水平正在影响谷氨酸能突触（glutamatergic synapses）的功能，从而就会使得小鼠更易于发展成为成瘾性。通常情况下，对于神经科学行为而言，人们往往并不会考虑如何控制微生物群罗，而微生物的研究通常也并不会测定机体行为的改变，这项研究中，研究人员阐明了其二者之间的关联。我们机体的微生物组实际上会调节机体的精神或大脑相关的行为。【4】Science：我国科学家开发出一种能在短短两小时内在小鼠体内产生抗抑郁效果的新药物doi：10.1126/science.abo3566在一项新的研究中，来自中国南京医科大学的研究人员开发出一种新的抗抑郁药物，在短短两个小时内就能在小鼠体内产生抗抑郁效果。相关研究结果发表在2022年10月28日的Science期刊上，论文标题为“Design of fast-onset antidepressant by dissociating SERT from nNOS in the DRN”。在这篇论文中，他们描述了他们治疗抑郁症的新方法。慢性抑郁症是最常见的精神疾病形式之一，医学家们一直在努力寻找一种治愈它的方法。大多数用于治疗这种疾病的药物是血清素再摄取抑制剂（serotonin reuptake inhibitor），它们通过靶向血清素转运体（serotonin transporter， SERT）来减少抑郁症---它们一般被称为SERT靶向药物。它们通过提高大脑中血清素的水平而发挥作用。不幸的是，这类药物可能需要许多星期才能产生影响，而且它们还可能产生严重的副作用，例如增加自杀的风险。在这项新的研究中，这些作者采取了一种新的方法---将SERT和一种叫做神经元一氧化氮合酶（neuronal nitric oxide synthase， nNOS）的酶分离。图片来源：Science, 2022, doi:10.1126/science.abo3566。这些作者想知道，如果小鼠大脑中的血清素与nNOS脱离关系会发生什么。他们认为，这可能会导致大脑的一个部分---中缝背核（dorsal raphe nucleus， DRN ）中---的血清素含量减少，而另一个部分---内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex）---中的血清素含量增加。他们推测，所产生的结果应该是抑郁症的症状迅速改善。【5】Cell Rep：揭示HIV-1逃避宿主机体免疫系统攻击的新机制doi：10.1016/j.celrep.2022.111624近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports上题为“HIV-1 Vpu restricts Fc-mediated effector functions in vivo”的研究报告中，来自蒙特利尔大学等机构的科学家们通过研究发现，用来研究非中和性抗体抵御HIV功效的病毒类型或许具有关键的作用。文章中，研究人员通过对人源化小鼠进行研究首次发现，病毒蛋白Vpu的表达对于促进受感染细胞躲避机体名为抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC，antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity）的消除机制至关重要。这一机制在科学文献中已经得到了很好的记录，其能被非中和性抗体用来摆脱被病毒所感染的细胞；为了开发一种能抵御HIV-1的新型疫苗，全球很多实验室都研究产生了相同类型的抗体来预防机体感染HIV。如今，全球有数百万人都感染了HIV-1，而且其机体中拥有非中和性抗体，尽管如此，这一疾病仍然未能被有效消除，如果这些抗体能变得有效的话，为何其没有正常发挥作用呢？研究者Finzi表示，我们观察到，在某些实验室的实验中所修饰的HIV-1并不会表达Vpu蛋白，然而，在自然发生的病毒中，该蛋白实际上在感染细胞中扮演着保镖的角色，一旦其表达的话就会允许自我复制，并通过躲避宿主机体免疫系统的监视来更好地保护自己。事实上，研究者发现，通过在受感染的细胞中表达Vpu蛋白，非中和性抗体或许就在体内很难识别这些细胞，因此，这些细胞就选择了躲避ADCC的反应。【6】Cell：新研究揭示人类5000多个必需基因表型图谱doi：10.1016/j.cell.2022.10.017在一项新的研究中，来自美国怀特海德研究所和布罗德研究所的研究人员利用一种新颖的、集合的、基于成像的筛选方法系统性地评估了5000多个人类必需基因的功能。他们的分析利用CRISPR/Cas9来敲除基因活性，并形成了一种首创的资源，能够通过空间和时间分辨率了解和可视化观察基因在一系列细胞过程中的空间和时间分辨率。他们的研究涵盖了超过3100万个细胞，包括数百个不同参数的定量数据从而能够预测基因如何工作和共同运作。相关研究结果于2022年11月7日在线发表在Cell期刊上。研究者Iain Cheeseman说，“在我的整个职业生涯中，我一直想看看当一个必需基因的功能被消除时，细胞中会发生什么。如今，我们可以做到这一点，不仅仅是针对一个基因，而是针对在培养皿中分裂的人类细胞中的每一个重要的基因，这是非常强大的。我们所创建的资源不仅会使我们自己的实验室受益，而且会使世界各地的实验室受益。”必需基因控制着细胞生存所需的基本功能（转录、mRNA剪接、翻译、囊泡转运、DNA复制、细胞分裂等）。系统性地破坏这类基因的功能并不是一个新概念，但传统方法受到各种因素的限制，包括成本、可行性和完全消除必需基因活性的能力。图片来源：Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.10.017。Cheeseman和他的同事们与论文共同通讯作者、布罗德研究所的Paul Blainey及其团队合作，确定并实现这一雄心勃勃的联合目标。Blainey团队开创了一种新的基因筛选技术，该技术结合了两种方法---大规模的、集合的、使用CRISPR/Cas9的基因筛选和细胞成像---以揭示定性和定量差异。此外，与其他方法相比，该方法价格低廉，并可使用市面上的设备进行操作。Blainey说，“我们很自豪地展示了与怀特海德研究所的Cheeseman实验室合作，用低成本的成像检测方法以令人难以置信的分辨率可视化观察细胞过程。很明显，这只是我们方法的冰山一角。根据更详细的表型数据将遗传扰动联系起来的能力对于未来的许多研究领域来说是迫切需要的，而且如今对许多领域的研究都是可行的。”【7】Cancer Res：科学家揭示为何某些癌症对免疫疗法并没有反应？doi：10.1158/0008-5472.CAN-22-0435富含肌成纤维细胞癌症相关成纤维细胞（myoCAF）的肿瘤通常含有较少的T细胞，且对免疫检查点阻滞疗法反应较差；尽管在大多数实体瘤中myoCAFs与患者的不良治疗结局有关，但调节myoCAF积累的分子机制目前研究人员并不清楚，这或许就限制了治疗干预的潜力。近日，一篇发表在国际杂志Cancer Research上题为“ATM Regulates Differentiation of Myofibroblastic Cancer-Associated Fibroblasts and Can Be Targeted to Overcome Immunotherapy Resistance”的研究报告中，来自南安普顿大学等机构的科学家们通过研究深入理解了某些癌症对机体免疫疗法没有反应的原因，同时相关研究结果或有望帮助治疗更多癌症患者。在英国癌症研究中心的支持下，研究人员识别出了一种关键的细胞蛋白，其能阻断疗法发挥作用，而且更为关键的是，研究人员已经找到了有望克服这种阻断效应的药物。免疫疗法能通过诱发机体自身的免疫系统（T细胞）来识别和攻击癌细胞从而发挥作用，如今其已经成功治疗了多种类型癌症，然而，对于很多患者而言，由于肿瘤周围存在一种称之为癌症相关的成纤维细胞（CAFs）的保护屏障，机体的T细胞难以穿透，所以患者的治疗效果往往不佳。这项研究中，研究人员通过进行为期6年的研究后发现，CAFs能被ATM蛋白所调节，而ATM蛋白在正常情况下能控制细胞中DNA的修复，阻断ATM蛋白或能阻断保护性CAF屏障的形成，这或许就给予了患者机体免疫系统更好的机会来在免疫疗法期间帮助攻击癌细胞。研究者Thomas说道，治疗癌症的免疫疗法如今取得了令人非常兴奋的发现，但其仍然在大部分患者中无法发挥作用，本文研究结果表明，在很多情况下，疗法耐受性是由CAFs引起的，而且通过靶向作用ATM或许就能克服这一问题，很多患者机体所携带的肿瘤都含有高水平的CAFs，其能阻断T细胞抵达肿瘤，这其中就包括大约50%的头颈癌，95%的胰腺癌和60%-70%的食道癌和结直肠癌等；如果研究人员能通过阻断ATM蛋白的功能来预防CAF的形成，或许就能克服免疫疗法耐受性的发生，而且研究人员非常兴奋地观察到这或许对于一大类不同类型的癌症患者是有效的。【8】Science：科学家发现能促使黑色素瘤“长生不老”的关键遗传因素doi：10.1126/science.abq0607近日，一篇发表在国际杂志Science上题为“TPP1 promoter mutations cooperate with TERT promoter mutations to lengthen telomeres in melanoma”的研究报告中，来自匹兹堡大学等机构的科学家们通过研究揭示了黑色素瘤控制其死亡率之谜中缺少的一块拼图。文章中，研究人员描述了他们发现肿瘤如何遗传改变组合来促进其爆炸式地增长并预防其自身死亡，这一研究结果或许有望改变肿瘤学家理解和治疗黑色素瘤的方式。研究者Alder教授说道，基于此前的研究结果，我们做了一件本质上很明显的事情，并将其与发生在患者身上的事情联系了起来。端粒是位于染色体末端的保护帽，其能防止DNA不断降解。在健康细胞中，端粒会随着每个复制周期的进行而不断变短，直到其变得非常短以至于细胞不能再继续分裂了，端粒长度维持的中断会导致严重疾病的发生，短端粒综合征会导致机体过早衰老和死亡，但超长端粒则与癌症发生直接相关。多年以来，科学家们就在黑色素瘤中观察到惊人的长端粒，尤其是与其它类型的癌症相比；研究者指出，黑色素瘤和端粒的维持之间存在着某种特殊的关联，对于一个黑色素细胞而言，其要转变为癌细胞，最大的障碍之一就是让自己变得永生化，一旦其做到了这一点，其就能顺利走向癌变之路。端粒酶主要负责端粒的延伸，其能保护端粒免于损伤并能预防细胞死亡，端粒酶在大多数细胞中是无活性的，但多种癌症类型能利用端粒酶基因TERT的突变来激活这种蛋白从而促使细胞继续生长，黑色素瘤就以这种方式而特别出名。【9】Cancer Discov：科学家成功制造出人类骨髓“类器官”来改善抗癌疗法doi：10.1158/2159-8290.CD-22-0199由于缺乏能再现人类骨髓复杂性的模型，这或许就会阻碍科学家们对正常和恶性造血机制的研究以及对新型疗法的验证；近日，一篇发表在国际杂志Cancer Discovery上题为“Human bone marrow organoids for disease modelling， discovery and validation of therapeutic targets in hematological malignancies”的研究报告中，来自牛津大学等机构的科学家们通过研究首次制造出了能捕捉人类骨髓关键特征的骨髓“类器官”（organoids），这项新技术或能帮助同时筛选多种抗癌药物，并检测单一癌症患者个体化疗法治疗的效果。文章中，研究人员描述了这种新方法，其能产生一种特殊的类器官，并能忠实地模拟造血骨髓（产生血细胞）的细胞、分子和架构特征。研究者指出，这种特殊的类器官能提供一种微环境来接受并支持来自于血液恶性肿瘤患者机体细胞的生存，包括多发性骨髓瘤细胞等，这些细胞在人体外是很难维持生长和生存的。研究者Abdullah Khan说道，值得注意的是，我们发现，这种新型骨髓类器官中的细胞不仅在活性和功能方面与真正的骨髓细胞相似，而且在架构关系方面也很相似，其细胞类型能在类器官中自我组织并进行排列，就好像其在人体的骨髓中一样。图片来源：https://aacrjournals-org.libproxy1.nus.edu.sg/cancerdiscovery/article/doi/10.1158/2159-8290.CD-22-0199/710534/Human-bone-marrow-organoids-for-disease-modelling这种栩栩如生的结构或许就能帮助研究人员研究骨髓中的细胞如何相互作用来支持正常的血细胞产生，以及这一点是如何在骨髓纤维化（bone marrow fibrosis）中被扰乱，骨髓疤痕会在骨髓中堆积，并引起骨髓功能衰竭，骨髓纤维化会在特定类型的血液癌症患者中发生，且仍然无法治愈。为了正确理解血液癌症发生的机制和原因，研究人员还需要利用实验系统来密切模仿真正的人类骨髓的工作机制，而此前研究人员还未拥有这样的系统。【10】Science：我国科学家揭示人类卵母细胞无中心体纺锤体组装机制doi：10.1126/science.abq7361纺锤体组装对于确保减数分裂和有丝分裂中染色体的准确传递至关重要。在体细胞中，有丝分裂纺锤体组装是由重复的中心体（centrosome）介导的，但许多物种的卵母细胞中没有典型的中心体。在啮齿类动物中，无中心体微管组织中心（acentriolar microtubule organizing centers，aMTOC）负责减数分裂纺锤体组装，但长期以来人们认为人类卵母细胞在减数分裂纺锤体上缺乏显著的aMTOC，而且人类卵母细胞中无中心体纺锤体组装的确切机制一直不清楚。微管成核和确保纺锤体组装是调节卵母细胞核成熟的核心事件。在一项新的研究中，为了确定驱动人类卵母细胞中纺锤体微管成核的潜在蛋白，来自中国复旦大学和上海交通大学的研究人员通过免疫荧光或三维高分辨率活细胞成像在2000多个人类卵母细胞中系统地定位了86种人类中心体和微管相关蛋白。他们随后跟踪了在细胞核膜分解（nuclear envelope breakdown， NEBD）前后不同时间点上确定的微管成核物（microtubule nucleator）的动态迁移。他们进一步下调了相应的蛋白，以确认它们在微管核和纺锤体组装中的作用。鉴于纺锤体微管成核缺陷会导致纺锤体组装受损和卵母细胞成熟异常，他们在1394名存在卵母细胞成熟阻滞的不孕女性患者队列中筛选了编码微管成核物组分的基因发生的突变。相关研究结果发表在2022年11月18日的Science期刊上，论文标题为“The mechanism of acentrosomal spindle assembly in human oocytes”。首先，这些作者发现在人类卵母细胞中，纺锤体微管成核是在细胞核膜分解2至4小时后从动粒（kinetochore）开始的。他们展示了人类卵母细胞中纺锤体微管从动粒成核的过程。他们接着发现有43种蛋白定位于减数分裂纺锤体，其中4种蛋白--- CCP110、CKAP5、DISC1和TACC3---表现出动粒和纺锤体微管定位。这四种蛋白的定位与它们在人类有丝分裂细胞和小鼠卵母细胞中的定位明显不同。就在细胞核膜分解之前，这四种蛋白一起在人类生发泡（germinal vesicle， GV）卵母细胞中形成了一种不寻常的被微管包围的结构。他们将这种潜在的成核结构称为人类卵母细胞微管组织中心（human oocyte microtubule organizing center， huoMTOC）。