免疫衰老中T、B细胞特征与疫苗反应

2023-06-11

疫苗临床研究

2023年5月31日，FDA批准辉瑞（PEE.US）呼吸道合胞病毒(RSV)疫苗可用于老年人接种，辉瑞表示2023年第三季度流行季之前可上市。RSV在老年人群中重症风险更高，虽然从这个角度来看针对老年人的疫苗策略非常重要，但除RSV外，衰老对于任何疫苗效果的影响都是不可忽视的问题。免疫衰老影响疫苗最终结果衰老会导致免疫系统功能减弱，称为免疫衰老。对疫苗的影响从最终结果来看，表现为特异性抗体滴度降低、可测量特异性抗体时间缩短、抗体反应质量和亲和力减弱。多种老年人疫苗接种的目的是增强先前效果或感染后的免疫记忆，有多项研究表示，虽然疫苗在一定程度上减轻了疾病负担，但多种病原体引起的再次感染在老年人群中仍非常普遍，”免疫回忆“无效。免疫衰老损害疫苗的机制从整个免疫系统来看，体液/细胞免疫功能受损是疫苗反应减弱的重要原因。T细胞T细胞功能障碍并非单纯基于无法响应抗原刺激，而是细胞亚群、疫苗反应各步骤改变多种因素相结合引起。功能障碍阶段衰老特征疫苗反应T与抗原相互作用特异性T总数降低；幼稚TCR多样性降低；与DC互作功能受损；刺激淋巴结功能故障。Teff、Tem生成减少；Tfh生成减少。激活、扩增TCR信号减弱；幼稚T分化障碍；细胞衰老。T细胞扩增水平降低；Teff、Tem细胞反应功能改变。分化Teff表型增加，Tem、Tfh表型减少；幼稚T细胞变向Th9（分泌IL-9/10，效应亚群）。Tem、Tfh生成减少，功能改变。效应功能细胞因子生成能力减弱；Tfh介导的GC反应、T细胞的辅助功能减弱。Teff效应功能降低。免疫记忆稳态TEMRA频率增加；Tem代谢功能改变；Tem CD39表达增加。Tem存活率降低；T细胞免疫回忆能力减弱。表现为幼稚T细胞发育受损、效应T（Teff）功能改变、长期的免疫记忆形成减弱。衰老 → 胸腺退化 → 幼稚T细胞数量减少持续抗原刺激 → 记忆T细胞扩增幼稚/记忆T细胞比例增加，导致T细胞库整体收缩，更少的CD4+T细胞可被激活来响应免疫反应，并且CD4+T对B细胞的辅助功能受损，导致抗原特异性B细胞扩增、分化能力减弱。而且虽然有记忆T细胞扩增，但这类亚群会随时间定量损失。而且T细胞抗原递呈、共刺激信号传导受损，免疫抑制分子（IL-10、PD-1）表达增加、IL-2产生减少，都促进Tfh向Tfr表型分化，对疫苗接种后LN中免疫过程造成不利影响。同时，衰老还导致免疫突触形成障碍、TCR下游的ERK信号受损，降低了TCR介导的转录因子NF-κB、细胞因子IL-1、激活标记CD69的表达水平，最终影响效应功能。B细胞生发中心（GC）中，浆细胞形成障碍是疫苗反应受损的重要原因。功能障碍阶段衰老特征疫苗反应活化CD19+B细胞数量降低、骨髓（BM）生成减少。BCR库受损，对新抗原反应受限。分化B细胞Blim-1（诱导浆细胞分化）表达水平降低。浆细胞生成减少。效应功能浆细胞抗体分泌减少。疫苗特异性抗体水平降低。GC反应Tfh介导的活化、分化减弱；B细胞AID（介导类别转换重组、BCR体细胞超突变）表达减少。抗体亲和力、功能减弱。免疫记忆稳态ABC频率增加（CD11c+Tbet+CD21-）。B细胞免疫回忆能力减弱。B细胞数量减少的原因之一是祖B细胞（pro-B）对IL-7的反应降低。同时，BM内浆细胞积累，通过分泌IL-1、TNFα等炎症信号进一步诱导造血干细胞偏向分化为髓系细胞。免疫衰老会带来一类独特的B细胞亚群：年龄相关B细胞（ABC，特征为CD11c+Tbet+CD21），也表现为促炎特征。目前被认为是浆细胞的前体，但不会响应BCR信号，使抗体滴度降低。不过目前不清楚衰老如何影响B细胞向浆细胞分化，只有研究发现衰老并未影响B细胞以T细胞依赖性的方式产生浆细胞（只考虑了外周血总B细胞，并未对幼稚B细胞、记忆B细胞进行精确研究）。淋巴结疫苗特异性抗体产生的两个主要途径分别是滤泡外反应、生发中心（GC）反应，活动场所都离不开淋巴结（LN）。衰老导致LN结构发生改变，基质细胞减少。正常情况下，B细胞会在亮区（LZ）以CXCR5依赖性迁移到FDC基质网络在中，将抗原提呈给Tfh后被Tfh共刺激信号诱导重回暗区（DZ），通过增殖、突变成为记忆B细胞或抗体分泌细胞（ASC）。而衰老时FDC基质网络不能正确扩展，使LZ变小、Tfh不能向LZ正确定位，导致后续GC反应质量变差。Trends Mol Med. 2022 Dec;28(12):1100-1111. 小结疫苗效力随时间增长而下降的原因是多方面的，先天免疫系统、LN、GC、B细胞、T细胞年龄相关改变都会导致疫苗接种后免疫降低。对于这种情况，目前采取的措施是添加佐剂、或使用更高的抗原剂量，以此在老年人群中诱导更强大、更持久的抗体反应，而这类方法的副作用—安全性之间的平衡是最需要考量的因素。推荐阅读免疫衰老炎症的矛盾参考资料Qiu X, Xu S, Lu Y, Luo Z, Yan Y, Wang C, Ji J. Development of mRNA vaccines against respiratory syncytial virus (RSV). Cytokine Growth Factor Rev. 2022 Dec;68:37-53.Gustafson CE, Kim C, Weyand CM, Goronzy JJ. Influence of immune aging on vaccine responses. J Allergy Clin Immunol. 2020 May;145(5):1309-1321. Chen J, Deng JC, Goldstein DR. How aging impacts vaccine efficacy: known molecular and cellular mechanisms and future directions. Trends Mol Med. 2022 Dec;28(12):1100-1111. Silva-Cayetano A et al. Spatial dysregulation of T follicular helper cells impairs vaccine responses in aging. Nat Immunol. 2023 May 22. 近期热门视频更多精彩视频，尽在佰傲谷视频号，欢迎关注~本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀点亮在看，传递信息♥