TEM

2023年5月31日，FDA批准辉瑞（PEE.US）呼吸道合胞病毒(RSV)疫苗可用于老年人接种，辉瑞表示2023年第三季度流行季之前可上市。RSV在老年人群中重症风险更高，虽然从这个角度来看针对老年人的疫苗策略非常重要，但除RSV外，衰老对于任何疫苗效果的影响都是不可忽视的问题。免疫衰老影响疫苗最终结果衰老会导致免疫系统功能减弱，称为免疫衰老。对疫苗的影响从最终结果来看，表现为特异性抗体滴度降低、可测量特异性抗体时间缩短、抗体反应质量和亲和力减弱。多种老年人疫苗接种的目的是增强先前效果或感染后的免疫记忆，有多项研究表示，虽然疫苗在一定程度上减轻了疾病负担，但多种病原体引起的再次感染在老年人群中仍非常普遍，”免疫回忆“无效。免疫衰老损害疫苗的机制从整个免疫系统来看，体液/细胞免疫功能受损是疫苗反应减弱的重要原因。T细胞T细胞功能障碍并非单纯基于无法响应抗原刺激，而是细胞亚群、疫苗反应各步骤改变多种因素相结合引起。功能障碍阶段衰老特征疫苗反应T与抗原相互作用特异性T总数降低；幼稚TCR多样性降低；与DC互作功能受损；刺激淋巴结功能故障。Teff、Tem生成减少；Tfh生成减少。激活、扩增TCR信号减弱；幼稚T分化障碍；细胞衰老。T细胞扩增水平降低；Teff、Tem细胞反应功能改变。分化Teff表型增加，Tem、Tfh表型减少；幼稚T细胞变向Th9（分泌IL-9/10，效应亚群）。Tem、Tfh生成减少，功能改变。效应功能细胞因子生成能力减弱；Tfh介导的GC反应、T细胞的辅助功能减弱。Teff效应功能降低。免疫记忆稳态TEMRA频率增加；Tem代谢功能改变；Tem CD39表达增加。Tem存活率降低；T细胞免疫回忆能力减弱。表现为幼稚T细胞发育受损、效应T（Teff）功能改变、长期的免疫记忆形成减弱。衰老 → 胸腺退化 → 幼稚T细胞数量减少持续抗原刺激 → 记忆T细胞扩增幼稚/记忆T细胞比例增加，导致T细胞库整体收缩，更少的CD4+T细胞可被激活来响应免疫反应，并且CD4+T对B细胞的辅助功能受损，导致抗原特异性B细胞扩增、分化能力减弱。而且虽然有记忆T细胞扩增，但这类亚群会随时间定量损失。而且T细胞抗原递呈、共刺激信号传导受损，免疫抑制分子（IL-10、PD-1）表达增加、IL-2产生减少，都促进Tfh向Tfr表型分化，对疫苗接种后LN中免疫过程造成不利影响。同时，衰老还导致免疫突触形成障碍、TCR下游的ERK信号受损，降低了TCR介导的转录因子NF-κB、细胞因子IL-1、激活标记CD69的表达水平，最终影响效应功能。B细胞生发中心（GC）中，浆细胞形成障碍是疫苗反应受损的重要原因。功能障碍阶段衰老特征疫苗反应活化CD19+B细胞数量降低、骨髓（BM）生成减少。BCR库受损，对新抗原反应受限。分化B细胞Blim-1（诱导浆细胞分化）表达水平降低。浆细胞生成减少。效应功能浆细胞抗体分泌减少。疫苗特异性抗体水平降低。GC反应Tfh介导的活化、分化减弱；B细胞AID（介导类别转换重组、BCR体细胞超突变）表达减少。抗体亲和力、功能减弱。免疫记忆稳态ABC频率增加（CD11c+Tbet+CD21-）。B细胞免疫回忆能力减弱。B细胞数量减少的原因之一是祖B细胞（pro-B）对IL-7的反应降低。同时，BM内浆细胞积累，通过分泌IL-1、TNFα等炎症信号进一步诱导造血干细胞偏向分化为髓系细胞。免疫衰老会带来一类独特的B细胞亚群：年龄相关B细胞（ABC，特征为CD11c+Tbet+CD21），也表现为促炎特征。目前被认为是浆细胞的前体，但不会响应BCR信号，使抗体滴度降低。不过目前不清楚衰老如何影响B细胞向浆细胞分化，只有研究发现衰老并未影响B细胞以T细胞依赖性的方式产生浆细胞（只考虑了外周血总B细胞，并未对幼稚B细胞、记忆B细胞进行精确研究）。淋巴结疫苗特异性抗体产生的两个主要途径分别是滤泡外反应、生发中心（GC）反应，活动场所都离不开淋巴结（LN）。衰老导致LN结构发生改变，基质细胞减少。正常情况下，B细胞会在亮区（LZ）以CXCR5依赖性迁移到FDC基质网络在中，将抗原提呈给Tfh后被Tfh共刺激信号诱导重回暗区（DZ），通过增殖、突变成为记忆B细胞或抗体分泌细胞（ASC）。而衰老时FDC基质网络不能正确扩展，使LZ变小、Tfh不能向LZ正确定位，导致后续GC反应质量变差。Trends Mol Med. 2022 Dec;28(12):1100-1111. 小结疫苗效力随时间增长而下降的原因是多方面的，先天免疫系统、LN、GC、B细胞、T细胞年龄相关改变都会导致疫苗接种后免疫降低。对于这种情况，目前采取的措施是添加佐剂、或使用更高的抗原剂量，以此在老年人群中诱导更强大、更持久的抗体反应，而这类方法的副作用—安全性之间的平衡是最需要考量的因素。推荐阅读免疫衰老炎症的矛盾参考资料Qiu X, Xu S, Lu Y, Luo Z, Yan Y, Wang C, Ji J. Development of mRNA vaccines against respiratory syncytial virus (RSV). Cytokine Growth Factor Rev. 2022 Dec;68:37-53.Gustafson CE, Kim C, Weyand CM, Goronzy JJ. Influence of immune aging on vaccine responses. J Allergy Clin Immunol. 2020 May;145(5):1309-1321. Chen J, Deng JC, Goldstein DR. How aging impacts vaccine efficacy: known molecular and cellular mechanisms and future directions. Trends Mol Med. 2022 Dec;28(12):1100-1111. Silva-Cayetano A et al. Spatial dysregulation of T follicular helper cells impairs vaccine responses in aging. Nat Immunol. 2023 May 22. 近期热门视频更多精彩视频，尽在佰傲谷视频号，欢迎关注~本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀ 点亮在看，传递信息♥

这些研究结果为免疫检查点抑制剂（ICI）成功治疗的机制和提高治疗效果的潜在靶点提供了宝贵的资源和生物学见解。 结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）是全世界范围内发病率第三的癌症，每年新增发病人数近200万（仅次于乳腺癌和肺癌），每年导致的死亡人数接近100万（仅次于肺癌）。大约每25个人就有1人会在其一生中患上结直肠癌。而在我国，结直肠癌年发病人数仅次于肝癌，2020年新增56万结直肠癌患者。更重要的是，近30年来，50岁以下的年轻人群中结直肠癌的发病率一直在上升。 错配修复缺陷和微卫星不稳定性高（d-MMR/MSI-H）代表了一种独特的生物标志物定义的癌症群体，约占所有结直肠癌（CRC）的15%。相比错配修复熟练和微卫星稳定（pMMR/MSS）的结直肠癌，错配修复缺陷和微卫星不稳定性高（d-MMR/MSI-H）的结直肠癌具有更高的肿瘤新抗原负荷和更密集的免疫细胞浸润，这表明免疫检查点抑制剂（ICI）疗法对其更具益处。临床数据也证实了这一点，靶向PD-1/PD-L1通路的免疫检查点抑制剂对错配修复缺陷和微卫星不稳定性高（d-MMR/MSI-H）患者非常有效。 然而，有高达50%的转移性错配修复缺陷和微卫星不稳定性高（d-MMR/MSI-H）结直肠癌患者对免疫治疗具有耐药性，因此，亟需解决与免疫检查点抑制剂（ICI）治疗相关的挑战，以提高当前治疗方案的疗效。 2023年5月11日，中山大学附属第六医院邓艳红团队在 Cancer Cell 期刊发表了题为：Remodeling of the immune and stromal cell compartment by PD-1 blockade in mismatch repair-deficient colorectal cancer 的研究论文。 该研究阐明了免疫检查点抑制剂（ICI）治疗期间的关键免疫细胞和基质细胞亚群的动态变化，并为错配修复缺陷和微卫星不稳定性高（d-MMR/MSI-H）结直肠癌患者对PD-1阻断疗法的不同反应的细胞基础提供了新的见解。 该研究也提供了炎症和免疫检查点抑制剂（ICI）诱导的治疗反应之间关联的证据。这项研究为免疫检查点抑制剂（ICI）成功治疗的机制和提高治疗效果的潜在靶点提供了宝贵的资源和生物学见解。 免疫检查点抑制剂（ICI）治疗完全缓解的潜在机制尚未完全了解，这阻碍了目前对错配修复缺陷和微卫星不稳定性高（d-MMR/MSI-H）结直肠癌治疗效果和方案的改进。 来自bulk RNA测序和多重免疫荧光的基因表达特征的新证据表明，免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效在很大程度上取决于肿瘤免疫微环境（TIME）。之前有研究显示，错配修复缺陷和微卫星不稳定性高（d-MMR/MSI-H）结直肠癌对PD-1抑制剂的反应与肿瘤突变负荷无关，而与高克隆扩增的T细胞有关。此外，错配修复缺陷（d-MMR）结直肠癌在免疫检查点抑制剂（ICI）治疗后CD3+T细胞和CD8+T细胞浸润以及干扰素-γ值显著升高。 然而，这些研究主要依赖于对大量肿瘤的测量分析技术，这限制了它们捕捉细胞异质性和全面探索免疫成分或细胞相互作用变化的能力。单细胞RNA测序（scRNA-seq）的最新进展为在细胞分辨率上探索免疫检查点抑制剂（ICI）治疗反应中的细胞类型特异性模式和相互作用提供了新途径。 最近已有研究团队发表了免疫治疗后实体瘤（例如乳腺癌、黑色素瘤）中肿瘤免疫微环境（TIME）的单细胞分析研究，但尚不清楚如何将这些发现应用于结直肠癌免疫治疗的研究。特别是，还没有结直肠癌免疫治疗前后的单细胞分析研究发表。 在这篇发表在 Cancer Cell 的最新研究中，邓艳红团队首次从前瞻队列中对PD-1抑制剂（特瑞普利单抗，君实生物研发）或特瑞普利单抗与COX-2抑制剂（塞来昔布）联用治疗的错配修复缺陷和微卫星不稳定性高（d-MMR/MSI-H）结直肠癌患者的细胞群进行了深入的细胞和分子层面的分析。 该研究旨在揭示术后残余肿瘤的患者对免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的耐药性和敏感性的基础，并提示ICI的潜在治疗靶点。研究团队比较了实现病理完全缓解（pCR）的患者在免疫检查点抑制剂（ICI）治疗前后的细胞类型分布和功能变化，以阐明ICI治疗成功的相关机制。研究团队还分析了pCR和非pCR反应在治疗动力学上的差异，以探讨免疫治疗耐药的机制。 具体来说，研究团队利用单细胞RNA测序技术（scRNA-seq）研究了19例接受新辅助PD-1阻断疗法的错配修复缺陷和微卫星不稳定性高（d-MMR/MSI-H）结直肠癌患者的免疫细胞和基质细胞的动态。 结果显示，在病理完全缓解（pCR）的肿瘤中，治疗后CD8+Trm-mitotic、CD4+Tregs、促炎IL1b+Mono和CCL2+成纤维细胞的比例一致下降，而CD8+Tem、CD4+Th、CD20+B和HLA-DRA+内皮细胞的比例增加。肿瘤微环境中的促炎特征通过调节CD8+T细胞和其他反应相关的免疫细胞群介导残留肿瘤的持续存在。这些研究结果为免疫检查点抑制剂（ICI）成功治疗的机制和提高治疗效果的潜在靶点提供了宝贵的资源和生物学见解。

FPI-2059 induces tumor growth inhibition in colorectal tumor model TEM-1 and EGFRvIII demonstrate potential as TAT targets HAMILTON, Canada and BOSTON, MA, USA I April 19, 2023 I Fusion Pharmaceuticals Inc. (Nasdaq: FUSN), a clinical-stage oncology company focused on developing next-generation radiopharmaceuticals as precision medicines, today announced the presentation of preclinical data that provide further support of its clinical stage FPI-2059, a neurotensin receptor 1 (NTSR1) targeted alpha therapy (TAT), and additional preclinical development programs. The Company presented these data in three poster presentations at the American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting. "These data highlight the strong scientific rationale supporting clinical development of FPI-2059, demonstrating that targeting NTSR1 with the tumor killing power of actinium-225 has the potential to induce suppression in solid tumors. We are pleased to be progressing FPI-2059 in our ongoing Phase 1 study," said Fusion Chief Scientific Officer Christopher Leamon, Ph.D. "With our discovery platform, the Fusion team has quickly and efficiently developed TATs for various targets and progressed to multiple clinical programs. The data presented on exploratory targets, such as EGFRvIII and TEM-1, show the ability of our TATs to impact hard to treat cancers." Data from preclinical studies of FPI-2059, a small molecule TAT designed to deliver actinium-225 to tumor sites expressing NTSR1, a protein expressed in gastrointestinal, prostate, pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) and multiple other cancers, were presented in a poster presentation titled, "NTSR1-targeted alpha therapeutic [Ac-225]-FPI-2059 induces growth inhibition in a preclinical colorectal tumor model". Outcomes of the study demonstrate robust FPI-2059 tumor uptake and dose-dependent tumor growth inhibition and therapeutic efficacy in a preclinical colorectal tumor model. These data provide further evidence supporting the clinical development of FPI-2059, which is currently being evaluated in a Phase 1 study for the treatment of solid tumors expressing NTSR1. Data from additional preclinical studies highlight the potential of tumor endothelial marker 1 (TEM-1) and epidermal growth factor receptor variant 3 (EGFRvIII) as targets for actinium-225 labelled TATs. In sarcoma xenograft models, TEM-1-targeted alpha therapy demonstrates strong dose-dependent and target level-dependent efficacy with no apparent toxicity. In glioblastoma multiforme (GBM) models, EGFRvIII-targeted alpha therapy demonstrates therapeutic efficacy as a single agent and in combination with standard of care. Further, EGFRvIII-targeted alpha therapy demonstrates efficacy in models with both leaky and intact blood-brain tumor barriers, suggesting that even low tumor uptake has potential anti-tumor effect. Copies of the poster presentations can be found at: https://fusionpharma.com/fusion-scientific-presentations/ following the conclusion of the AACR Annual Meeting. About FPI-2059 FPI-2059 is a small molecule radiopharmaceutical targeting neurotensin receptor 1 (NTSR1) which is overexpressed in multiple solid tumors, including pancreatic ductal adenocarcinoma, colorectal, squamous cell carcinoma head & neck, gastric, Ewings sarcoma, and neuroendocrine differentiated prostate. FPI-2059 is based upon a compound previously referred to as IPN-1087 and 3BP-227 that had previously been studied in investigator sponsored studies and a Phase 1 clinical trial as a beta-emitting radiopharmaceutical. Fusion acquired the asset in 2021 and converted it to an alpha emitting radiopharmaceutical using actinium-225. The diagnostic analogue which uses indium-111 in place of actinium-225 is referred to as FPI-2058. About Fusion Fusion Pharmaceuticals is a clinical-stage oncology company focused on developing next-generation radiopharmaceuticals as precision medicines. Fusion connects alpha particle emitting isotopes to various targeting molecules to selectively deliver the alpha emitting payloads to tumors. Fusion's clinical portfolio includes: FPI-2265 targeting prostate specific membrane antigen (PSMA) for metastatic castration resistant prostate cancer currently in a Phase 2 trial; FPI-1434 targeting insulin-like growth factor 1 receptor currently in a Phase 1 trial; FPI-1966, targeting the fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3), currently in a Phase 1 trial; and FPI-2059, a small molecule targeting neurotensin receptor 1 (NTSR1), currently in a Phase 1 trial. In addition to a robust proprietary pipeline, Fusion has a collaboration with AstraZeneca to jointly develop novel targeted alpha therapies (TATs) and combination programs between Fusion's TATs and AstraZeneca's DNA Damage Response Inhibitors (DDRis) and immuno-oncology agents. The Company recently received IND clearance for the first novel TAT under the collaboration, which targets EGFT-cMET. Fusion has also entered into a collaboration with Merck to evaluate FPI-1434 in combination with Merck's KEYTRUDA® (pembrolizumab) in patients with solid tumors expressing IGF-1R. To support Fusion's growing pipeline of TATs, the Company has signed strategic actinium supply agreements with TRIUMF, Niowave, Inc. and BWXT Medical. SOURCE: Fusion Pharmaceuticals