探秘半年给药一次的“黑科技”之妙

2024-03-04

基因疗法临床3期上市批准

近年来，制药公司和生物技术企业纷纷将开发长效药物视为战略布局的关键方向，以满足不断增长的慢性病患者需求，尤其是随着全球人口老龄化的不断加剧。长效药物的研发在提供更方便、依从性更高的治疗选择方面发挥着关键作用，同时也有望在激烈的市场竞争中取得优势。这一趋势的背后是技术创新的推动，包括工程改造技术、递送技术和控释技术的应用。这些技术的不断进步使得长效药物能够实现更为精确的药物释放，确保治疗效果的持久性。尤其值得关注的是，一些创新性的案例已经实现了半年一次给药的“天花板”，为患者提供了稀缺的半年内只需一次治疗的选择。这些案例的成功不仅满足了患者对更便捷治疗的期望，也展示了行业在追求科技创新方面的决心和成就。本文就这些鲜有的案例，做一个介绍。装上PDS“雷达系统”的雷珠单抗老年性黄斑变性(AMD)是世界范围内导致失明的主要原因。新生血管性AMD(nAMD)是AMD的一个亚型，其最常见的治疗方法是玻璃体内注射抗血管内皮生长因子（anti-VEGF）药物。然而，为了获得最佳效果，患者需要频繁进行玻璃体内注射，这对nAMD患者来说存在治疗不足的风险和高负担的问题。针对这一问题，已经探索了许多新的药物和途径，并致力于寻找较轻负担的治疗选择。其中一个备受关注的方法是罗氏开发的雷珠单抗端口递送系统（Port Delivery System，简称PDS）。在眼科领域，罗氏可谓一直在深耕，目前已拥有丰富的眼科疾病产品线。其中，雷珠单抗（ranibizumab）是罗氏开发的第一个抗VEGF药物，其为nAMD患者带来了巨大的临床益处，大大改善了患者的视力。然而，随着潜在的长效药物和治疗性基因疗法的出现，AMD的竞争局势愈发激烈，这也限制了雷珠单抗的经济可行性。为了延长雷珠单抗的生命周期，罗氏开发了雷珠单抗PDS给药系统，半年给药一次可取得优异的疗效，从而改变了以往nAMD患者每月注射一次的治疗方式，大大减轻了患者因频繁眼部注射而带来的治疗负担。该PDS系统于2021年10月获得了FDA批准上市，成为15年来首个可以替代标准眼内注射治疗nAMD的疗法。该上市申请基于一项III期临床试验（ARCHWAY），在ARCHWAY中雷珠单抗PDS达到了主要研究终点：雷珠单抗PDS给药患者每6个月进行一次补液的视力结果与每月注射雷珠单抗的患者一致；超过98%的患者能够在换药前6个月不需要额外治疗。此外，只有1.6%的雷珠单抗PDS给药患者在第一次重新填充药物前接受了补充性雷珠单抗治疗。雷珠单抗PDS系统患者耐受性良好，获益高于风险。那究竟PDS是什么“黑科技”？PDS是一种通过手术植入的可再填充的装置，是只有米粒大小的控释系统，巩膜外缘用来固定在巩膜上，隔膜片用来重复填充药液，从而控释原件用来保证药液的缓慢释放。也就是说，医生通过一次性外科手术将PDS系统植入眼内，便可以持续数月地释放出雷珠单抗。PDS植入物具有出众的优势：永久性、生物相容性和耐用性透明，以便观察植入物内的雷珠单抗溶液（植入物容量为20微升）可通过自封隔膜进行补充不影响患者的视野被眼睑遮盖，在正常凝视时不可见那为什么雷珠单抗可以完美搭配PDS系统？罗氏通过在为期25周的时间内，评估了雷珠单抗（ranibizumab）、bevacizumab和aflibercept的聚集物形成和抗原结合能力，发现：• 雷珠单抗在6个月内显示出最小的聚集体形成。 • 雷珠单抗在6个月的孵育期内表现出最小的抗原结合能力的损失。因此可见，PDS也不是随便就可以搭配任意的药物。总之，雷珠单抗PDS给药系统是一项革新性的治疗技术，为nAMD患者带来了更便捷、有效的治疗方案。随着PDS技术的不断发展和完善，它有望在眼科领域的其他疾病治疗中发挥更大的作用，为患者带来更多福祉。医学领域的精灵：Inclisiran众所周知，枯草杆菌蛋白转换酶9(PCSK9)是最近发现的一个有效降低LDL-C治疗的靶标。目前已经批准PCSK9抗体 PCSK9抗体：安进的alirocumab(Praluent)、赛诺菲/再生元的volocumab(Repatha) 和信达生物的托莱西单抗（信必乐®）都能显著降低高胆固醇患者的LDL-C水平，高达60%左右。但目前的PCSK9抗体 PCSK9抗体通常需要每月给药一次或两次，作用持续时间较短，需要频繁皮下注射，患者依从性较差，且心血管疾病需要长期用药，这限制了其临床应用。有研究甚至表明，30%至40%的患者在治疗开始6个月期间停止了PCSK9 抗体 PCSK9 抗体治疗。Inclisiran的出现为这一问题带来了曙光。作为靶向PCSK9的siRNA疗法，Inclisiran在2021年获得FDA批准上市，仅需每年两次皮下注射。该药物通过siRNA机制减少PCSK9生成，增加LDL-R受体数量，实现了高效的LDL-C降低，成为医学领域首个在临床试验中接受全面评估的siRNA治疗药物。Inclisiran的问世标志着高胆固醇治疗的一次重大飞跃，为患者提供了更为便捷和可靠的治疗选择。那siRNA药物Inclisiran是又如何实现半年给药一次的呢？其实最初由于未经修饰的siRNA缺乏稳定性，其成药面临着重重障碍，最初并不被看好。细胞外面临的障碍：核酸酶降解：体内存在核酸酶，容易降解siRNA分子。吞噬细胞：入体后被吞噬细胞识别为外来物质，导致被吞噬。蛋白质相互作用：药物与蛋白质结合后可能阻止其进入细胞。肾脏排泄：药物未及时进入细胞，可能被肾脏清除。进入细胞过程中，面临的障碍：siRNA的分子量较大，inclisiran的分子量为17,284.72 g/mol，使其通过细胞膜进入细胞较为困难。进入细胞后，面临的障碍：内吞体过程中的丧失：部分药物细胞通过囊泡融合时可能被排放到细胞外。细胞内逃逸：siRNA药物需要在内体中逃逸，才能与与靶标mRNA结合。溶酶体降解。面对siRNA治疗的多重难题，Inclisiran通过引入一系列创新性的结构改造，展现了令人瞩目的“黑科技之妙”，成功克服了siRNA治疗的瓶颈。1.结构修饰提高稳定性：Inclisiran在分子结构中引入多种生化修饰，包括末端磷酸硫酸酯修饰、２’⁃氟和２’⁃甲氧基修饰。这些修饰提高了分子的稳定性，抵抗核酸酶降解，提高对靶RNA的亲和力，并降低了免疫原性。2.与N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）的偶联：Inclisiran在正义链的3'末端偶联GalNAc，可与肝脏特异性表达的去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)结合，从而使其可精准定位至肝脏。Inclisiran在肝脏细胞特异性摄取后，可长期存在内体中，缓慢释放可长达数月，从而通过较低的剂量即可实现所需的治疗效果，进而降低了使用较高剂量可能发生的不良事件的概率。3.形成沉默复合体（RISC）：Inclisiran进入细胞后，通过RNA解旋酶与Argonaute等蛋白质结合，形成RNA诱导的沉默复合体（RISC）。RISC对于完善细胞中的转录图谱、提高siRNAs的稳定性至关重要。在非人灵长类动物的临床前研究中，3mpk以上的Inclisiran剂量便可使血浆PCSK9水平降低超过80%，LDL-C水平降低约60%，峰值效应持续超过30天，在90到120天的时间内才缓慢返回基线水平。2020年3月，《新英格兰医学杂志》发表了Inclisiran治疗成人高脂血症的三项重要III期临床试验结果。研究表明，与接受安慰剂相比，接受每年两次皮下注射Inclisiran治疗的患者，持续表现出显著且持久的LDL-C水平下降，使患者LDL-C水平有效且持续地降低高达52%。同时，患者对药物的耐受性良好。总之，Inclisiran的成功不仅是科学技术的胜利，更是对疾病治疗范式的一次革命性突破，开启了降脂治疗的新时代。超10亿交易背后的明星：AIO-001最近，GSK以10亿美元首付款+4亿美元监管里程碑的价格收购了Aiolos Bio，而获得其唯一核心管线TSLP抗体药物AIO-001，这引起了业界的广泛议论，甚至有人戏称“医药一哥被中间商赚差价”。AIO-001最初由恒瑞医药自主研发，无疑不失为国内创新药物“出海”的成功案例。但这也引发了关于国内创新药物是否被低估的思考。恒瑞医药在将项目许可给Aiolos Bio时，几乎未曾想到这项创新药物会在短短五个月内转手赚取如此可观的差价，这也给予了国内生物医药行业极大的启示。GSK之所以愿意重金收购AIO-001，主要是看中了其在全球市场上的巨大潜力。当前，全球唯一一款批准的TSLP靶向药物是阿斯利康和安进联合研发的Tezepelumab，但需要每四周进行皮下注射。相比之下，AIO-001基于其独特的分子设计，被认为有望成为同类药物中的佼佼者。关于AIO-001的公开披露的信息不多，在一些公开资料中强调了AIO-001差异化的分子设计，尤其是在高效力和半衰期延长技术方面（应该是Fc工程化改造，比如YTE?）。这使得AIO-001声称有望实现半年一次的给药频率，从而极大地改善患者的治疗体验，提高患者依从性。然而，尽管AIO-001的分子设计带来了理论上的优势，但其半年一次的给药方案是否可行还需要进一步的临床验证。小结制药公司和生物技术企业对长效药物的战略布局展现了对患者需求和市场竞争的敏锐洞察。技术创新的推动使得长效药物在治疗慢性病方面发挥着关键作用，为患者提供更便捷、更依从性高的治疗选择。未来，随着长效药物研发的不断推进，我们可以期待更多的创新性治疗方案的涌现，为全球患者提供更优质的医疗选择，同时推动整个医药领域的发展迈上新的台阶。参考文献1.AAPS-2021-presentation-- Long-Acting Ocular Drug Delivery:Port Delivery System for Ranibizumab.2.Port Delivery System With Ranibizumab in the Treatment of Diabetic Retinopathy Without Center-Involved Diabetic Macular Edema: Primary Analysis Results of the Phase 3 Pavilion Trial.3.A Highly Durable RNAi Therapeutic Inhibitor of PCSK9.4.Inclisiran: a new generation of lipid-lowering siRNA therapeutic.5.Development of Novel siRNA Therapeutics: A Review with a Focus on Inclisiran for the T reatment of Hypercholesterolemia.6.已上市的新型降脂药inclisiran为什么可以长达6个月，一年仅用两次？

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