疫苗佐剂：选择标准、与免疫应答相关的作用机制和未来方向

2023-08-17

疫苗

摘要最小化传染病患病率的最有效方法是接种疫苗。疫苗增强免疫力并提供针对不同类型感染的保护。亚单位疫苗是安全且毒性较低的，但由于其较低的免疫原性，需要佐剂来增强免疫系统。佐剂是集成到疫苗中的小颗粒/分子，以增强抗原的免疫原性反应。它们在提高疫苗的效力和效率方面发挥重要作用。有许多不同类型的佐剂具有不同的作用机制；因此，对其免疫原性的深入了解将有助于开发新一代的佐剂。过往已经设计了多种试验，使用不同类型的疫苗佐剂来检测它们的安全性和有效性，但在实践中，只有少数几种进入了动物和人类临床试验。然而，为了开发安全有效的疫苗，充分了解不同佐剂的副作用和毒性是很重要的。本综述讨论了可用于生产现代疫苗的佐剂以及一些正在临床试验中的新型佐剂。关键词：佐剂，免疫系统，免疫原性反馈，许可佐剂，疫苗。背景对抗不同类型传染病的最有效和潜在的方法是接种疫苗。疫苗接种旨在提供长期保护并诱导病原体特异性免疫应答。用灭活或减毒活病原体配制的常规疫苗接种方法可诱导免疫机制的长期和潜在刺激，但这些疫苗与许多健康问题相关，例如可重新建立致病性或抗原部分失活的潜在突变。类似地，亚单位疫苗是无害的，但效果较差。因此，要提高亚单位疫苗的免疫原性，佐剂必不可少。佐剂通常定义为添加到疫苗组合物中以增强针对任何病原体的免疫应答的生化物质。它们使用小剂量的疫苗与相关疫苗中的一定量的抗原来激活免疫特性。此外，佐剂有助于通过使疫苗不易于在注射或储存时发生的破坏来提高疫苗的一致性。它们还刺激免疫反馈的开始、稳定和持续时间。当开发和控制确实需要使用佐剂，疫苗组成应保持尽可能简单，佐剂对于抗原/剂量保持谨慎、扩大针对可变抗原的免疫力以及增加来自具有无效免疫应答的易感群体的免疫应答可能是重要的。从监管和许可的角度，对辅助作用机制（mechanism of action，MOA）的描述对于主动翻译和渐进预期具有重要意义。在储库效应期间，佐剂缠结、吸收或聚集抗原并在长时间内稳定地递送。在注射部位，这种贮库效应也限制了抗原通过肝排空的下降。在贮库效应的帮助下，脂质体发挥作用。在注射部位，佐剂引起区域促炎免疫应答，诱导免疫细胞的募集和刺激。红肿和疼痛也可能由局部炎症引起。在注射部位，免疫细胞的募集激活MF59，通过改变细胞因子复合物，免疫调节佐剂诱导免疫系统。最初，提高一些细胞因子的浓度和降低其他佐剂的浓度影响免疫的类型。Th1免疫应答和细胞介导的免疫应答与IL-2、IL-12和干扰素-γ（IFN-γ）相关，因此Th2免疫应答和体液免疫与IL-4、IL-5、IL-6、IL-13相关，可能与IL-10相关。通过刺激Th1免疫应答，单磷酰脂质（MPL）发挥作用。为了提高体液免疫，铝盐（明矾）已被普遍使用，但其MOA仍在观察中。在过去的20年里，对先天免疫的更好考虑，包括对模式识别受体（PRRs）的理解，更新了新型佐剂的开发。佐剂的免疫刺激作用可以调节不需要的反应原性，因此在开发过程中，应考虑疫苗佐剂不仅具有免疫原性，而且具有极强的耐受性。本综述的目的是介绍佐剂的发现，佐剂的标准、分类和目前的作用机制，已获批的佐剂在先天性和适应性免疫反应中发挥的作用，发展面临的障碍以及未来的发展方向。佐剂的发现佐剂的发现被认为是一种新兴的技术，用于计划针对致命病原体(如HBV和HIV)的疫苗。由于缺乏对其作用方式的了解，基于现有的实验，分子倾向于与不同的抗原一起发展。在佐剂分子的多样性中，选择那些由于其特性和有前景的效果而具有更强免疫原性的佐剂分子。1893年，首个佐剂被报道，当时发现死细菌（大肠杆菌毒素）可能对于治疗某些种类的癌症有价值。1925年，Ramon在注射部位发现了一些影响无菌性炎症的成分，这些成分能够增强白喉和破伤风抗血清的产生。1926年，Glenny观察到明矾增加了抗体反应；明矾通常在不同的人疫苗中用作佐剂。1960年，油包水型乳剂由于其较高的副作用而受挫，并迅速观察到油包水乳剂的生产。1970年，抗原包封或吸附的脂质体和病毒体被开发出来。在20世纪80年代初期，发现了MPL及其不同制剂，在20世纪80年代末期认识了QS21，在1995年认识了CpG。由于它们被确定为刺激适应性免疫应答的不同特征，因此这些分子被称为免疫调节分子。1990年，以病毒体为佐剂的肝炎疫苗获得许可，第一批非活疫苗生产出来。然而，佐剂的作用机制及其特性多年来一直没有得到充分的研究。20世纪90年代和21世纪初PRRs及其拮抗剂的发现揭示了佐剂开发和发现的不同新前景。激活不同种类的先天免疫应答的许多佐剂可以间接或直接触发PRRs，并且如果与抗原组合，可以诱导和增加适应性免疫系统的特定部分。美国食品和药物管理局（FDA）2009年接受了第一个独特的基于佐剂的疫苗，其包含佐剂系统（AS）04-涉及的明矾和TLR 4A激动剂单磷酰脂质A（MPLA），针对人乳头瘤病毒。表1中汇总了用于人疫苗的一些FDA批准的佐剂。之后，全球不同的疫苗被批准使用独特的佐剂，例如含有HBV的TLR 9配体CpG寡脱氧核苷酸（CpGODN）或AS04和含有AS01B的亚单位带状疱疹疫苗。表1 FDA批准用于人用疫苗的佐剂通过将不同的分子（MPL、QS-21、CpG）与传统佐剂（铝盐、脂质体、水包油乳剂）结合以开发佐剂系统，提出了至少在适应性免疫应答上得到补充结果。因此，假设对随后的应答（细胞以及体液组分）将发生协调或甚至协同作用，并且可能将检查对免疫应答的大小的影响。与非佐剂或基于明矾的佐剂表征相比，含佐剂的疫苗必须激活针对抗原的强大有效的免疫应答，在设计的群体中表现出可耐受的反应原性，并且在物理上适应抗原。研究者迅速认识到分子结构域（即，疫苗开发）与分子本质上在形成有效和可行的佐剂系统中一样重要。作为佐剂的物质应该满足以下标准：是化学纯的并且具有确定的构型。不引起自身免疫。具有潜在激活疫苗的能力。能够激活强的体液和T细胞免疫应答。适合归类为补充疫苗接种。能够递送更好的免疫记忆或长期免疫。在宽范围的时间、储存、温度和pH下保持恒定。是可生物吸收的、可生物降解的、安全的、无菌的、低价的，并且易于处理和储存。人们普遍认为，如果亚单位疫苗与佐剂搭配使用，它们会引起更有效、更有弹性的抗原特异性免疫反应。这两种主要成分可用于促进体内免疫反应，例如作为递送系统和免疫增强剂。递送系统能限制抗原，并将它们导向先天免疫机制的适当细胞。这种递送过程还可以通过增强免疫反应来提高效果，以用于免疫增强剂的靶向作用。免疫增强直接激活先天免疫细胞，为抗原识别创造一个促炎环境。由抗原提供的特定病原体的表位对于发展长期免疫记忆是必需的。对于天然存在的感染和全细胞疫苗，这些成分是内在固有的，而它们必须用于亚单位疫苗组合物中。表2列举了一些常见的佐剂实例。表2 疫苗佐剂的一些常见例子白介素（IL）-2、白介素（IL）-12、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、胞壁酰二肽（MDP）、单磷酰脂质A（MPL）、脂多糖（LPS）、弗氏完全佐剂（FCA）、Syntex佐剂制剂（SAF）、免疫刺激复合物（ISCOM）、聚羟基乙酸（PLG）佐剂分类根据来源、理化性质及其作用机制对佐剂进行分类。按照Edelman所述，佐剂分为三个主要的组：1.活性免疫刺激剂是增强对抗原的免疫反馈的元件，例如鞭毛蛋白、皂苷（QS21）和胞壁酰二肽（MDP）。2.载体，如诱导T细胞活性的免疫原性蛋白质，如病毒体、磷酸钙和脂质卷。3.载体佐剂、脂质体或油乳剂辅助抗原形成基质，并激活免疫反馈。佐剂：一般作用机制佐剂模拟病原体相关分子模式（PAMP）或来自病原体的损伤相关分子模式（DAMP），其由先天免疫机制预测（图1）。这激活了局部细胞因子反应和包括未成熟DC和单核细胞在内的不同先天细胞的动员。未成熟的固有细胞在与促炎信号整合后开始在APC中成熟。同时，它们在向引流淋巴结中的局部区域迁移后诱导T和B细胞免疫应答。这种机制进一步影响适应性免疫效应物如抗体和CD4+ T细胞的产生。因此，佐剂在其对先天性应答的可能作用之后可以刺激适应性免疫应答的质量和比例。此外，佐剂可以影响适应性免疫系统的免疫谱，并且可以表达更好数量和质量的增强的细胞因子模式、更广泛的谱和更大多样性的CD4+ T细胞。一些常见佐剂及其作用机制描述于表3中。表3 几种常用佐剂及其作用机制抗原提呈细胞（APC）、细胞毒性T淋巴细胞（CTL）、辅助性T1细胞（Th1）、辅助性T2细胞（Th2）、免疫刺激复合物（ISCOM）、聚乳酸-共-甘油酸（PLGA）、微颗粒的菊粉（MPI）、干扰素γ（IFN-γ）、白细胞介素（IL）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、病毒样颗粒（VLP）、霍乱毒素（CT）、胞苷鸟苷二核苷酸（CpG）、单磷酸脂质A（MPL）、N-乙酰基-muramyl-丙氨酰-甘氨酸（MDP）和树突状细胞（DC）。图1 佐剂的一般作用机制。在注射部位，佐剂形成抗原库并组织免疫细胞。它们可以在抗原的内吞作用之前或期间触发有组织的APC的PRRs，在抗原进展之后，并赋予在体液和细胞应答中进化的T细胞。含有半胱天冬酶募集结构域的凋亡相关斑点样蛋白（CARD）（ASC）、含LRR和pyrin结构域的蛋白3（NLRP3），模式识别受体（PRR），NOD样受体（NLR），RIG-I样受体（RLR），抗原呈递细胞主要组织相容性复合体（MHC）、作用机制（MOA）、细胞毒性T淋巴细胞（CTL）、自然杀伤（NK）细胞。已批准佐剂的应用在美国，明矾被广泛用作佐剂，并在全国范围内获得批准。70多年前，基于明矾的疫苗获得了许可。1997年，在欧洲市场上，有效地推动了一种以称为MF59的替代品为佐剂的流感疫苗。此外，AS04已在欧洲被接受并在美国被批准，其是包含吸附至明矾的MPL的组合佐剂。在非小细胞肺癌（NSCLC）疫苗中，Montanide ISA51被广泛用作佐剂，由智利和古巴批准。表4中描述了许可的佐剂及其性质的说明。表4 批准的佐剂佐剂系统04（AS04）、佐剂系统03（AS03）佐剂在天然免疫和适应性免疫应答中的意义如果任何外来颗粒或抗原侵入人体，免疫系统立即变得活跃，并对它们作出反应。免疫系统反应或迅速或缓慢。第一道保护线是人体免疫系统的即时应答，而适应性免疫方法则提供渐进和长期的应答。在先天免疫过程中，补体细胞和吞噬细胞都起到了防御抗原的作用。当抗原存在时，T细胞和B淋巴细胞会被激活，并启动具有抗原特异性表面受体的适应性免疫反应。其中，CD4+辅助性T细胞（Th）和CD8+细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）是两种不同类型的T细胞，它们都参与了机体的免疫反应。而Th1和Th2细胞是Th细胞进一步分裂的亚群，它们在免疫反应中扮演着非常重要的角色。先天免疫细胞表达的模式识别受体（PRRs）有助于识别外来的感染因子或抗原。PRRs具有不同的家族，例如视黄酸诱导基因-1（RIG-1）样受体（RLRs）、C型凝集素样受体（CLRs）、TLR和核苷酸寡聚化结构域（NOD）样受体（NLRs）。NLRs和RLRs位于细胞内，而TLRs和CLRs位于APCs上。病原微生物如细菌、病毒、寄生虫和真菌可代表PAMPs，被PRRs识别并引发免疫反应。在抗原的内吞作用之前或作用过程中，APCs可以通过PRRs识别PAMPs。在识别之后，抗原发生改变，抗原肽向主要组织相容性复合体（MHC）分子转移。随后，细胞免疫和体液免疫的刺激功能通过Th细胞被MHC II类分子与抗原肽的复合物激活而实现。然而，CD8+细胞的刺激通过MHC I类分子与抗原肽的复合物激活而启动了细胞反应。通常，借助PRRs的辅助因子刺激免疫细胞中的先天性免疫系统。通过辅助因子与PRRs的复合物激活细胞因子的分泌，直接增加激活途径，通常免疫刺激佐剂作为PRRs的配体起作用。通常，在PRRs的帮助下，佐剂能够刺激免疫细胞中的先天性免疫系统。为了通过分泌细胞因子来直接增加激活途径，所述细胞因子通过与PRRs复合的佐剂的帮助而被激活，通常免疫刺激性佐剂充当PRRs的配体。受体-配体结合导致编码细胞因子、趋化因子和共刺激分子的基因的表现，这些基因执行扩展、启动和免疫反馈极化的功能。因此，由于死亡或受伤宿主细胞的炎性体成分，它们也参与佐剂的功能活性。具体来说，TLR配体可以作为有效的免疫调节剂，对于多种免疫应答都有重要作用。它们有助于识别细菌和病毒的不同成分。TLR配体还可以分为不同类别，例如蛋白质、脂质和核酸组分。当不同的TLR配体刺激细胞时，会诱导不同的基因表达模式，代表信号传导途径的变化。这些信号传导途径通过特定使用含有Toll/白细胞介素-1受体结构域的衔接蛋白诱导干扰素-β（TRIF）和衔接分子如TLR中的髓样分化初级应答基因88（MyD88）而产生。炎症性细胞因子的产生受到MyD88激活的核因子κB（NFκB）的刺激，而I型干扰素的产生受到通过TRIF激活的转录因子干扰素调节因子3（IRF3）的刺激。脂多糖是一种被广泛认可的TLR配体，触发TLR4。同时，CpG寡脱氧核苷酸被TLR9、聚肌苷酸：聚胞苷酸（聚-I：C）刺激TLR3，咪唑并喹啉被TLR7/8接受，鞭毛蛋白被TLR5识别。因此，具有与PRR的不同配体相关的相似结构的佐剂可以触发其相应的受体，导致先天免疫的激活。相反，通过增加T细胞应答，佐剂可以诱导适应性免疫应答。免疫刺激复合物（ISCOM）通过触发抗体产生和稳定的Th1和Th2免疫应答起作用，而MPL引起Th1应答，霍乱毒素（CT）诱导Th2应答。细胞介导的免疫由Th1触发，而体液免疫应答由中和细胞外抗原的Th2细胞触发。对于通过佐剂产生CD8+ T细胞应答，在开发独特的佐剂方面存在不同的挑战。有利的佐剂应该能够使得抗原可以进入MHC I类加工途径、刺激I型IFN产生和诱导树突细胞（DC）活化以增加功能性CD8+T细胞的分化。Bungener等人的一项研究显示，融合活性病毒体携带的卵清蛋白触发了I类MHC限制的CTL应答。他们还报道了病毒体作为一种模型抗原递送系统的重要性，这种系统可以刺激细胞对浓缩蛋白抗原的免疫应答。佐剂开发的障碍在注射部位，与非佐剂疫苗相比，佐剂疫苗的诱生反应性更大。因此，佐剂不仅能增强抗原的免疫原性反应，还会产生严重的副作用。佐剂相关的严重副作用包括无菌性脓肿和肉芽肿形成以及加强针部位局部肿胀。在动物实验室实验中，还可以观察到系统性反应，如前葡萄膜炎、不适、佐剂性关节炎和发热。有几种佐剂的候选物可用，但其中只有有限的几种佐剂被许可并成功地用于疫苗组成。佐剂的失败主要取决于安全问题。大多数情况下，短期的安全问题阻碍了佐剂的推广。但长期和中期的安全问题是需要减少的主要挑战。然而，佐剂生产的方向不仅要检测高刺激性佐剂，还应注意采用独特的方法，以尽量减少佐剂的反应性影响。此外，由于免疫机制的异质性，缺乏能够完全启动体内免疫应答的体外评估。因此，大多数临床前实验采用不同的动物模型。这些实验可以提供一些关于疫苗安全性和有效性的知识，但可能无法保证在饲养目标动物或人类中检测到类似的结果。如表5所示，几种佐剂正在临床研究中。表5 正在不同临床研究阶段的佐剂粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、白细胞介素(IL)、人类免疫缺陷病毒(HIV)、葡萄糖吡喃酰基脂质佐剂-稳定乳剂(GLA-SE)、葡萄糖吡喃酰基脂质佐剂(GLA-AF)、单磷酰脂质A (MPL)、多阳离子鞘脂质(CCS)、胞嘧啶鸟苷二核苷酸(CpG)佐剂制剂的进展最新的一种佐剂形成方法是将其关注点放在对发展中的佐剂想法进行大量的小型临床试验（阶段0/I）测试中，并对其增长趋势进行初步评估。因此，系统性的疫苗学技术被用于实现机械化愿景和新佐剂，以便在小型I期（阶段0）人体实验中及时评估。例如，Sékaly及其同事调查了人体对于与羧甲基纤维素（CMC）稳定的聚-L-赖氨酸（PLL）平衡的合成双链RNA聚（I：C）（poly-ICLC）的先天免疫应答，poly-ICLC是TLR3和黑色素瘤分化相关蛋白5（MDA5）的激动剂。此外，系统性的疫苗学方法可以提供关于人体中佐剂作用机制的愿景。这对于目前用于许可疫苗的佐剂，包括皂素类佐剂（如AS01b）和鲨烯类佐剂（如AS03和MF59）是有利的，这些佐剂似乎不会引发典型的TLR从属或其他PRR从属的先天刺激途径。关于皂素类佐剂，在最近的COVID-19疫苗临床试验中，Matrix-M1和其他皂素类佐剂能够表达高比例的中和抗体滴度（表6），但对于这类皂素类佐剂产生其效果的细胞和分子机制尚缺乏足够的了解。此外，系统性的疫苗学方法可以帮助揭示合成工作、产生不良反应的基本机制以及疫苗合成的最佳合理设计。这些阶段0/I试验的结果将授权实施关于佐剂的机械假说，并随后在动物模型或体外人类类器官培养中进行检验。表6 在冠状病毒疫苗中使用的一些常见佐剂严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2（SARSCoV2）、葛兰素史克公司（GSK）、胞嘧啶鸟苷二核苷酸（CpG）、toll样受体（TLR）佐剂的安全性安全性是疫苗研发的重要考虑因素，因为它涉及到疫苗的毒性和免疫原性。疫苗通常使用多种成分，包括重要的抗原和其他辅助物质，如佐剂、防腐剂、稳定剂等。对于佐剂疫苗的安全性评估，需要在整个研发过程中进行全面考虑。在临床前和临床试验阶段，需要对疫苗的每个成分进行安全评估，并且在获得许可后继续进行长期监测。对于使用新型佐剂开发的疫苗，监管部门应当密切关注临床前评估结果，以识别潜在的不良反应。了解目标人群的属性以及相关疫苗或包含相同佐剂的疫苗的情况，有助于在临床试验期间观察疫苗的安全性。由于受试者数量有限，在授权之前，一些不常见的不良事件可能不会被识别。因此，为了在大规模人群中持续测试和观察疫苗的安全性，需要建立批准后的监测程序。在临床开发和批准后，需要对不良事件进行特别监测，这可以通过在合适的动物种属中进行临床前实验来实现。在临床前和临床研究期间，关于佐剂毒性的数据可以通过识别特定佐剂的作用机制来提供一些额外的信息。虽然少数研究已经彻底检查了一种特定的佐剂毒性机制，但还有很多工作需要做来探索佐剂的作用机制，特别是那些负责免疫刺激作用和副作用的机制。由于佐剂的不同品种，很难进行简化的分析。因此，每次分析必须在特定佐剂后完成。未来配制佐剂和含佐剂疫苗的主要挑战之一是识别具有分析效力、免疫原性、毒性和受试者特异性特征（遗传组成）的合适生物标志物和动物模型。这些信息可用于持续确定疫苗佐剂在其生物钟期间的获益风险概况，并且还可用于调节新疫苗的配制。迅速出现的佐剂合理设计方法致力于提高未来疫苗的效力、安全性和免疫原性。疫苗佐剂的未来全球每年有数十亿剂疫苗被施用于成年人和幼儿，疫苗被认为是对抗新出现的传染病以确保人类健康的最有力和最有效的来源之一。虽然常规的疫苗接种方法利用灭活的或全减毒的病原体，但其仍然存在许多副作用。这是当前疫苗基于合理设计和极其纯化的重组蛋白/肽抗原而具有高度安全性，但具有较低免疫原性的主要解释之一。新型疫苗开发的主要目的是引入佐剂以增强免疫原性。然而，这样的疫苗组合物引起了关于疫苗佐剂的安全性问题。不应放弃由于疫苗佐剂的潜力而引起的不期望的免疫反馈的激活，并且应进行研究以确保佐剂的安全性。目前，正在临床前和临床实验中评估不同的新佐剂。通过使用当前的佐剂，许多新方法具有独特的靶标，以刺激先天免疫网络和疫苗的功效。最近，不同的研究将抗微生物肽（antimicrobial peptides）和细胞穿透肽（cell-penetrating peptides）表达为佐剂疫苗，以增强免疫原性和抗原递送。为了增强COVID-19疫苗的免疫应答，益生菌也被评估为可能的口服补充剂。在佐剂设计中，TLRs的发现带来了一场革命。虽然现有的临床疫苗中存在TLR 4和TLR 9激动剂，但其他TLR激动剂也适用，因为它们可以影响不同的免疫机制。TLR 5是细胞表面PRR，可识别细菌鞭毛蛋白上广泛保守的氨基酸序列，是一个优化的新兴靶标之一。趋化因子产生和树突细胞的动员可导致TLR 5的刺激，引发强烈的体液免疫，但最小的细胞免疫。对于靶向病原体的疫苗，这种体液免疫的潜力有利于TLR 5佐剂成为有吸引力的候选。此外，TLR 7和TLR 8可感知内体中的RNA和小分子，例如咪喹莫特（imiquimod），当用咪喹莫特或类似的小分子激动剂激活时，TLR 7/8触发细胞和体液免疫。不幸的是，这些分子表现出高毒性和低水溶性。然而，通过递送催化剂如纳米纤维、脂质体或纳米颗粒，这些佐剂的免疫原性、安全性和溶解性可以得到提高。为了进一步改善免疫应答，其他不同的PRRs被作为递送抗原的渐进靶标，例如干扰素基因刺激物（STING）和C型凝集素受体（CLRs）。包括QS-21在内的皂苷类化合物在抗原特异性免疫应答中发挥了重要作用。最近，作为组合的主要组分，佐剂已被授权用于人疫苗，例如，Shingrix®中的AS01b治疗带状疱疹。无论其在临床和研究中的功效如何，QS-21和其他相关皂苷佐剂的分子和细胞方法未得到充分认识。对于QS-21与其他佐剂的不同组合和不同制剂的使用，需要更大的努力来研究其机制。此外，对免疫学机制及其操作的研究活动的增加已经用佐剂的合理设计取代了经验性，所述佐剂增强并调节针对病原体的适当部分的免疫原性，最终增强安全疫苗的潜力。希望在未来，这种增加的潜力将证实即将到来的新型疫苗的安全性，有效性和强免疫原性。结论现代疫苗接种技术已经发展到了精确和卫生的方式，能够提供针对病原体的安全和有效的保护。然而，仍需开发一种佐剂化疫苗，能够保持这些疫苗的效力，同时提高其耐受性，以靶向免疫活化。佐剂能够增强抗原的免疫原性，并增加疫苗的有效性。它们涉及几种作用模式，例如通过MHC分子调节抗原呈递、免疫细胞的定位、炎性小体的诱导和免疫调节。然而，免疫学的进步也提出了关于佐剂的作用机制及其安全性问题。为了开发安全和潜在的疫苗，了解佐剂的副作用和毒力至关重要。此外，需要更好地理解这些知识，以降低佐剂的毒性和开发新的佐剂来增强免疫作用机制。当前和未来的佐剂在癌症治疗中发挥重要作用，作为特异性免疫疗法的关键组成部分。资料来源：Habib A, Anjum KM, Iqbal R, Jaffar G, Ashraf Z, Khalid MS, Taj MU, Zainab SW, Umair M, Zohaib M, Khalid T. Vaccine Adjuvants: Selection Criteria, Mechanism of Action Associated with Immune Responses and Future Directions. Iran J Immunol. 2023 Mar 14;20(1):1-15.