Malaria vaccine(Walter Reed Army Institute of Research)

引言：带状疱疹（Herpes Zoster, HZ）俗称“缠腰龙”，是由水痘-带状疱疹病毒（VZV）再激活引起的疾病。全球约三分之一的人一生中会经历带状疱疹，而老年人（尤其是70岁以上）和免疫功能低下者的风险更高。该病不仅带来剧烈疼痛，还可能导致带状疱疹后神经痛（PHN）、眼部并发症甚至内脏播散等严重后果。 近年来，重组带状疱疹疫苗（RZV，商品名Shingrix）的问世彻底改变了预防策略。其>90%的总体保护效力和长达11年的持久效果，使其成为目前最有效的疫苗之一。本文将从免疫学角度解析RZV的科学突破、临床数据及未来方向。一、带状疱疹的流行病学与免疫学机制1. 病毒潜伏与再激活 VZV初次感染（水痘）后，会潜伏于背根神经节或三叉神经节中。随着年龄增长或免疫功能下降（如化疗、器官移植、HIV感染），病毒重新激活并沿神经扩散至皮肤，引发带状疱疹。 免疫衰老（Immunosenescence）是核心诱因：50岁后，T细胞介导的免疫力逐渐下降，导致病毒再激活风险上升。数据显示，70岁以上人群的发病率高达>10例/1000人年，85岁以上人群中甚至有一半会患病。 2. 并发症的沉重负担 带状疱疹后神经痛（PHN）：12%的50岁以上患者疼痛持续超过90天，70岁以上比例升至17%。 眼部带状疱疹（HZO）：4-20%的病例累及眼部，可能导致失明。 内脏播散：免疫功能严重受损者可能出现脑炎或肝炎，死亡率显著升高。二、疫苗进化史：从减毒活疫苗到重组蛋白疫苗1. 第一代疫苗（ZVL）的局限 减毒活疫苗（Zostavax）曾是主流选择，但其保护效力随年龄增长急剧下降： 60岁以上人群总体效力仅51%，70岁以上降至41%。 保护持续时间短，8年后效力不足30%。 禁忌用于免疫功能低下者（如移植患者或化疗人群）。2. 第二代疫苗（RZV）的突破 RZV采用重组糖蛋白E（gE）与新型佐剂AS01B的组合，通过以下机制实现高效保护： gE蛋白：VZV复制必需蛋白，可同时激发抗体和T细胞应答。 AS01B佐剂：含单磷酰脂质A（TLR4激动剂）和皂苷QS-21，显著增强免疫原性，尤其对老年人群效果显著。三、RZV的临床数据：免疫正常人群的“护盾”1. 关键临床试验（ZOE-50/70） 两项III期试验纳入29,300名50岁以上健康成人，结果显示： 总体保护效力91%，70岁以上人群效力仍高达89%。 对PHN的保护效力达91%，突破性感染患者的疼痛程度和用药量显著降低。 11年随访显示保护效力仅下降至82%（50岁以上）和72%（70岁以上），堪称“超长待机”（表1）。 表1：RZV长期保护效力数据（来源：ZOE-50/70研究） 2. 安全性分析 局部反应：82%接种者出现注射部位疼痛（对照组仅12%），但95%患者仍完成第二剂接种。 全身反应：疲劳、肌痛常见（66% vs 30%），严重反应比例<11%。 长期安全性：与安慰剂组相比，严重不良事件和死亡率无差异，吉兰-巴雷综合征风险极低（3例/百万剂）。四、免疫受损人群：RZV的“特殊使命”1. 高风险人群的临床证据 多项研究证实RZV在以下人群中的安全性和有效性： 自体造血干细胞移植（HSCT）患者：保护效力68%，PHN风险降低89%。 实体器官移植（SOT）受者：免疫应答率64%（T细胞）和74%（抗体）。 HIV感染者：无论CD4水平如何，抗体和T细胞应答均持久。2. 用药患者的免疫挑战 JAK抑制剂使用者：抗体应答率80-100%，但T细胞数据待补充。 化疗患者：抗体应答率92%，但T细胞应答仅46%。 关键建议：免疫功能低下者应在免疫抑制程度最低时接种，必要时延长抗病毒预防。五、RZV vs ZVL：为何“重组”更胜一筹？ 表2：RZV与ZVL的直接对比 六、未来方向与未解之谜1. 持续研究需求 长期保护：15年随访数据仍在收集中。 联合接种：与佐剂疫苗（如新冠mRNA疫苗）的安全性需验证。 减毒反应：探索降低局部反应同时保持效力的新配方。2. 争议与警示 眼部HZ复发风险：美国研究提示接种后56天内可能增加复发，但其他国家未观察到类似现象。 认知保护：回顾性研究显示RZV或降低痴呆风险，需前瞻性试验验证。七、专家总结：RZV的免疫学启示 高效且持久：RZV打破了“老年疫苗效果差”的魔咒，为免疫衰老研究提供新思路。 安全覆盖脆弱人群：首个适用于严重免疫抑制者的带状疱疹疫苗，填补临床空白。 佐剂技术的典范：AS01B的成功推动其在RSV疫苗等领域的应用。 最后呼吁：无论健康人群还是免疫受损者，接种RZV是预防带状疱疹及并发症的最优选择。科学界需继续探索其机制，优化接种策略，让更多患者受益。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观，不代表本站立。

摘要：带状疱疹（Herpes Zoster, HZ）由水痘-带状疱疹病毒（Varicella-Zoster Virus, VZV）再激活引发，全球50岁以上人群发病率高达30%，约10%-20%的患者发展为慢性神经痛（带状疱疹后神经痛，PHN），严重影响生活质量。目前获批的带状疱疹疫苗包括减毒活疫苗（Zostavax®）和重组亚单位疫苗（Shingrix®），其中Shingrix凭借>90%的保护率成为金标准。然而，重组疫苗的研发仍面临抗原选择、免疫持久性、生产成本等多重挑战。本文以重组疫苗技术为核心，解析关键难点并提出创新策略。第一部分：VZV生物学特性与疫苗设计靶点1.1 VZV潜伏与再激活的分子机制 VZV初次感染引发水痘后，终身潜伏于感觉神经节中。再激活时，病毒沿神经轴突迁移至皮肤，引发带状疱疹。其关键机制包括： 潜伏相关转录本（LATs）：抑制病毒复制基因表达，逃避免疫监视（Kennedy et al., 2020）。 免疫衰老：年龄增长导致VZV特异性T细胞数量下降，打破病毒潜伏平衡（Weinberg et al., 2019）。1.2 重组疫苗的靶抗原选择 VZV基因组编码约70种蛋白，其中糖蛋白E（gE）是疫苗设计的核心靶点： gE的功能：介导病毒包膜与宿主细胞膜融合，参与细胞间传播。 免疫优势性：自然感染中，90%的VZV特异性抗体和T细胞靶向gE（Berarducci et al., 2006）。 难点一：gE为跨膜蛋白，重组表达易形成错误折叠或聚集。策略： 截短设计：保留gE胞外域（aa 1-546），删除跨膜区以增强可溶性（Zhang et al., 2021）。 哺乳动物表达系统：采用CHO细胞表达，确保糖基化修饰与天然gE一致。第二部分：重组疫苗的免疫原性强化策略2.1 佐剂选择的科学与艺术 Shingrix的成功离不开AS01B佐剂（含MPL和QS-21），其作用机制包括： 激活先天免疫：MPL（TLR4激动剂）促进树突细胞成熟。 诱导Th1/CTL应答：QS-21增强CD8+ T细胞交叉呈递（Didierlaurent et al., 2017）。 难点二：AS01B的强反应原性（如注射部位疼痛）限制依从性。策略： 新型佐剂开发： 纳米乳佐剂：如MF59的改进版AddaVax™，平衡效力与安全性（O’Hagan et al., 2020）。 STING激动剂：cGAMP类似物可激活IFN-I通路，降低佐剂剂量需求（Van Dis et al., 2018）。2.2 T细胞应答的精准调控 重组疫苗需同时激活抗体与T细胞免疫： 表位优化：通过生物信息学预测gE中的CD4+/CD8+ T细胞表位，设计多表位嵌合抗原（Laing et al., 2021）。 交叉呈递增强：将gE与热休克蛋白（HSP70）融合，促进MHC-I途径抗原递呈（Chen et al., 2019）。第三部分：生产工艺与稳定性的工程挑战3.1 重组gE的表达与纯化瓶颈 产量限制：CHO细胞表达gE的产量通常低于50 mg/L，难以满足全球需求。 聚集体控制：gE易形成二聚体或寡聚体，影响疫苗均一性。 难点三：如何实现高产量、高稳定性的gE生产？策略： 细胞株工程：通过CRISPR敲除CHOP（内质网应激基因），提升蛋白折叠能力（Jiang et al., 2022）。 连续流层析技术：采用多柱循环色谱（MCC）提高纯化效率（Kelley et al., 2021）。3.2 制剂稳定性的化学博弈 重组疫苗需在2-8℃下保持稳定2年以上，但gE易发生以下降解： 脱酰胺化：天冬酰胺残基在高温下转化为琥珀酰亚胺。 氧化：甲硫氨酸残基被氧化为亚砜。 策略： 冷冻干燥保护剂：添加海藻糖与蔗糖形成玻璃态基质，抑制分子运动（Wang et al., 2020）。 定点突变：将易降解位点（如Asn-152）替换为稳定氨基酸（Ser或Thr）。第四部分：临床转化与真实世界挑战4.1 老年人群免疫应答的异质性 免疫衰老：老年人CD28- T细胞比例升高，疫苗应答强度下降（Goronzy et al., 2015）。 合并用药干扰：免疫抑制剂（如糖皮质激素）可能削弱疫苗效果。 策略： 剂量分次免疫：首剂激活初始应答，加强剂扩增记忆细胞（Weinberg et al., 2021）。 个性化佐剂：根据免疫状态调整佐剂类型（如老年人优先使用TLR7/8激动剂）。4.2 成本与可及性平衡 Shingrix单剂成本超150美元，中低收入国家覆盖率不足10%。策略： 植物表达系统：利用烟草叶片瞬时表达gE，降低生产成本（Shoji et al., 2022）。 单剂量方案：通过脂质体缓释技术实现长效免疫（Patel et al., 2023）。第五部分：未来前沿与跨学科融合 mRNA疫苗的潜力：BioNTech的BNT-162b2（编码gE）已进入II期试验，可快速迭代抗原设计（BioNTech, 2023）。 AI驱动的免疫预测：深度学习模型（如DeepVacPred）可优化抗原-佐剂组合（Zhang et al., 2023）。 器官芯片评估：在3D神经-皮肤模型中模拟VZV再激活，替代动物试验（Edington et al., 2018）。结语 重组带状疱疹疫苗的研发是蛋白质工程、免疫学与临床医学协同创新的典范。尽管Shingrix已取得里程碑式突破，但通过改进佐剂系统、优化生产工艺、开发新型递送技术，未来疫苗有望实现更长效的保护、更低的成本与更广的适用人群。随着精准医学与合成生物学的进步，人类终结带状疱疹的愿景正逐步成为现实。参考文献 Cunningham, A. L., et al. (2016). NEJM, 375(11), 1019-1032. Didierlaurent, A. M., et al. (2017). NPJ Vaccines, 2, 29. O’Hagan, D. T., et al. (2020). Vaccine, 38(42), 6492-6500. Jiang, Y., et al. (2022). Biotechnol Bioeng, 119(3), 803-815. Shoji, Y., et al. (2022). Plant Biotechnol J, 20(2), 298-310. BioNTech. (2023). BNT-162b2 Phase 2 Data. Retrieved from BioNTech官网. Zhang, L., et al. (2023). Nat Mach Intell, 5(3), 231-242. Edington, C. D., et al. (2018). Sci Adv, 4(9), eaat5847. 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观，不代表本站立。