研发 | 减肥药后浪将带来什么改变与突破？

2024-07-05

临床结果临床研究

关注并星标CPHI制药在线随着semaglutide和tirzepatide这些GLP-1多肽在疗法开发和商业领域的不断拓展，相信减肥药第二波后浪将很快到来。这些治疗试验的广泛开展，不仅能够为更多的患者提供有效的治疗选择，还能在全球范围内缓解肥胖治疗资源不足的问题。肥胖是一种复杂的代谢性疾病，通常与多种并发症相关，如2型糖尿病、心血管疾病和某些类型的癌症。因此，开发和推广有效的肥胖治疗方法具有重要的公共卫生意义。 1、减肥药后浪袭来胰高血糖素样肽 1 受体 (GLP-1) 激动剂（例如semaglutide）最初用于治疗2型糖尿病，并且已经证明在减重方面具有显著效果。基于其在控制血糖和体重管理中的有效性，GLP-1 激动剂迅速成为肥胖治疗领域的重要工具。近年来，研究人员还开发了双重和三重激动剂，这些药物不仅靶向GLP-1受体，还同时作用于其他代谢通路。这些多重靶点的药物在临床试验中显示出比单一靶点药物更显著的减重效果。随着双重和三重激动剂的进展，预计这些复合机制将成为肥胖治疗的主要作用机制。这种多重作用机制不仅能更有效地控制食欲和能量摄入，还能改善整体代谢功能，提供更全面的治疗效果。新一代减肥药的开发不仅要在减重效果上匹敌或超越前辈，还需要在多个方面实现突破，以解决当前治疗方法的局限性。首先，新的作用机制是关键。传统GLP-1类药物主要通过抑制食欲和延缓胃排空来减重，这在短期内有效，但并不能解决根本问题，即改变身体的能量代谢和脂肪储存方式。因此，新药物需要能够更深入地影响代谢过程，促进脂肪的分解和利用，同时保护和维持瘦体重（肌肉质量）。保持瘦体重是减肥治疗中一个至关重要的目标。玉石俱焚的传统减肥方法通常会导致瘦体重和脂肪同时减少，这不仅降低了代谢率，还可能带来健康风险。为此，新一代减肥药物需要能够选择性地促进脂肪分解，而不损害肌肉质量。这可能涉及靶向特定的脂肪细胞类型或调节与肌肉代谢相关的信号通路。另一个亟待解决的问题是体重反弹的“阿喀琉斯之踵”。许多患者在停止使用减肥药后，体重会迅速反弹，这不仅挫伤了患者的信心，还可能导致反复的体重波动，进一步影响健康。为了突破这一困境，新药物需要在停药后依然能够维持减重效果。这可能涉及长期的代谢调节，甚至是改变患者的饮食习惯和生活方式。研究者们正在探索多种潜在的新机制。例如，某些药物正在研究通过激活棕色脂肪细胞来增加能量消耗，而不仅仅是减少能量摄入。其他研究则聚焦于肠道微生物群，通过改变肠道菌群的组成来影响能量代谢和脂肪储存。此外，基因疗法和个性化医疗的进步也可能带来针对肥胖的新型治疗方法，能够根据个体的基因特征提供更有效的减肥方案。 2、新一代减肥药对疗法开发逻辑的影响从治疗顺序的角度来看，新一代减肥药也可能颠覆以往的圭臬。以往的药物开发中，减肥效果通常是作为“意外之喜”，颇似西地那非（Viagra）在治疗男性勃起功能障碍中的历程。而经历了GLP-1药物的巨大成功，以及这些药物显著的疗法扩展，当前的药物研发模式正逐步从先治疗糖尿病再扩展到肥胖症，转变为先减肥，再解决其它相关疾病。这种转变不仅反映了科学界对肥胖与多种代谢性疾病关系的深入理解，也体现了在应对肥胖这一全球性健康挑战中的新思路和新策略。肥胖症和代谢疾病两者之间的相互关联性和潜在的交叉应用在新模式下越发显著。这种双向的发展趋势不仅能优化药物研发的效率，还能为患者提供更灵活和多样化的治疗选择。肥胖是许多慢性疾病的主要风险因素，包括2型糖尿病、心血管疾病、高血压和某些类型的癌症。因此，通过优先开发减肥药物来降低体重，可以在根本上减少这些相关疾病的发生率。这种先减肥的策略有助于改善整体代谢健康，从而为后续治疗其它相关疾病奠定良好的基础。随着肥胖药物的成功开发，科学家们发现减肥不仅能有效降低体重，还能改善胰岛素敏感性、调节血脂水平、降低血压等。这意味着，通过减肥，患者可以在一个疗程中同时管理多种代谢性疾病，从而简化治疗过程，提高治疗效果。先减肥再治疗其它相关疾病的模式，使得个性化医疗成为可能。医生可以根据患者的体重和代谢状况，制定最合适的治疗方案，选择最适合的药物。这种精准治疗方式，不仅能提高疗效，还能减少副作用，提高患者的依从性和满意度。这将提高治疗的精准度和效果，满足不同患者的需求。此外，这种趋势还将激发更多创新药物的研发，推动肥胖症和糖尿病治疗领域的不断进步。通过先减肥的综合治疗策略，可以在早期预防和减少多种相关疾病的发生，从而显著降低长期的医疗成本。这种模式可以减少患者的治疗次数和用药量，提高整体医疗资源的利用效率。 3、减肥药开发最新成果如火如荼的减肥药开发赛道已经人喊马嘶，未来的12个月内将有多项减肥药临床研究面临关键读数，它们给出的答案对于这一领域的疗法开发将起到很关键的指向作用。最近在美国奥兰多召开的美国糖尿病协会 (ADA) 第 84 届科学会议中公布的三项减肥药最新研究结果引发了行业的关注。 ·HRS9531: 国产减肥药减重数据优异恒瑞医药的HRS9531 是一种 GLP-1/GIP双受体共激动剂，和礼来的tirzepatide师出同门。HRS9531针对249 名BMI为 28-40 kg/m² 的中国成年人进行了2 期研究，评估了 HRS9531 在无糖尿病的肥胖成人中的疗效和安全性。最新研究结果在美国糖尿病协会 (ADA) 第 84 届科学会议上发布。研究发现HRS9531可有效降低体重、血压、血糖和甘油三酯，且安全性良好。在24周结束时，1.0，3.0，4.5和6.0 mg HRS9531组的参与者体重分别减轻了5.4%、13.4%、14.0%和16.8%，而安慰剂组体重减轻为0.1%。HRS9531针对中国超重或肥胖个体的 HRS9531 的III期研究已经正在进行，并且正在计划进行多区域研究。 ·Pemvidutide：保持瘦体重，降低血脂 Altimmune 的pemvidutide的II期MOMENTUM研究结果也在ADA第 84 届科学会议上发布。Pemvidutide是一种GLP-1/glucagon双受体共激动剂，其MOMENTUM II期临床针对肥胖和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 (MASH) 。这项 2 期随机安慰剂对照试验招募了 391 名超重或肥胖但无糖尿病的受试者，并每周服用三个剂量水平（1.2、1.8、2.4 mg）的pemvidutide或安慰剂，持续 48 周。服用最高pemvidutide剂量的受试者总体重平均减轻了 15.6%，并且治疗安全且耐受性良好。Pemvidutide的几个潜在优势，包括给药方案简单以及显著降低血液和肝脏中脂质（例如胆固醇和甘油三酯）的含量，这可能对降低心血管疾病风险起到重要作用。此外，pemvidutide在保持瘦体重方面也表现出色。受试者降低的体重中只有 21.9% 来自瘦体重的减轻，78.1% 的体重减轻则归因于脂肪。保持瘦体重（主要是肌肉）对于维持身体功能和降低骨折风险至关重要。 Altimmune正在准备更大规模的 3 期注册试验，以证明pemvidutide对体重管理的安全性和临床益处，MASH也将成为他们研究的重点。 ·Retatrutide：作用机制了解的突破礼来的retatrutide成名甚早，这不仅是得益于其几乎可以媲美减肥手术的减重成绩单（24周17.5%， 48周24.2% ），也在于其特殊的GLP-1/GIP/Glucagon三受体共激动剂的特殊作用机制。Retatrutide因此被誉为“3G”减肥药。 Retatrutide的最新研究在对作用机制的了解上得到了突破，这一点体现在生物标志物分析上，这有助于了解疾病和确定特定的治疗靶点。Retatrutide一项最新的研究评估了生物标志物，分析retatrutide治疗如何影响负责制造胰岛素的胰腺β细胞，以及身体对胰岛素做出反应以降低血糖这一过程中的相关生物标志物。这些研究在分子水平上有助于了解retatrutide如何发挥作用，并进一步帮助解释治疗的主要结果。研究发现， retatrutide治疗增加了两项关键的生物标志物水平，即HOMA2-B（胰岛素生成β细胞）和脂联素adiponectin（胰岛素降低血糖的能力）。结果还证明了retatrutide如何减少胰岛素生成细胞的应激标志物，这是通过测量未成熟胰岛素（胰岛素原）和胰岛素抵抗标志物（HOMA2-IR）的减少来评估的。 Retatrutide的多项 3 期临床试验（包括TRIUMPH 和 TRANSCEND 3）正在进行中，研究2 型糖尿病患者或非 2 型糖尿病肥胖患者的疗效。 Ref. Naeem, M. et al. Unleashing the power of retatrutide: A possible triumph over obesity and overweight: A correspondence. Health Sci Rep. 2024. 7(2):e1864. doi: 10.1002/hsr2.1864. Lilly's phase 2 retatrutide results published in The New England Journal of Medicine show the investigational molecule achieved up to 17.5% mean weight reduction at 24 weeks in adults with obesity and overweight. Lilly Press Release. 26. 06. 2023. Mireku, A. ADA 2024: Altimmune’s GLP-1 drug shows weight loss potential. Clinical Trials Arena. 24. 06. 2024. The American Diabetes Association Highlights Innovations in New Drug Therapies for Patients with Obesity. American Diabetes Association. 23. 06. 2024. 【智药研习社抗体系列直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~