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Science | 上海交大沈南及Carola G. Vinuesa团队揭示
自身免疫疾病
新的治疗靶点
2024-01-26
·
生物探索
细胞疗法
引言年龄相关的B细胞(ABCs)在
感染
、衰老和自身免疫过程中积累,有助于狼疮的发病。2024年1月25日,
上海交通大学
沈南及
Carola
G. Vinuesa共同通讯在Science 在线发表题为“The transcription factor ZEB2 drives the formation of age-associated B cells”的研究论文,该研究筛选了驱动ABC形成的转录因子,发现锌指E-box binding homeobox 2 (ZEB2)是人类和小鼠ABC体外分化所必需的。在
ZEB2
单倍体不足的个体和B细胞中缺乏
ZEB2
的小鼠中,ABC减少。在
Toll样受体7 (TLR7)
驱动的狼疮小鼠中,
ZEB2
是
ABC
形成和自身免疫病理所必需的。
ZEB2
结合+20 kb的肌细胞增强因子2b (Mef2b)内含子增强子,抑制
Mef2b
介导的生发中心B细胞分化,促进ABC的形成。
ZEB2
也针对
ABC
规范和功能的重要基因,包括
Itgax
。
ZEB2
驱动的
ABC
分化需要JAK-STAT,使用JAK1/3抑制剂治疗可减少自身免疫性小鼠和患者中
ABC
的积累。因此,
ZEB2
是B细胞自身免疫的一种驱动因子。年龄相关B细胞(ABCs)是一种独特的效应B细胞亚群,在老年雌性小鼠、
感染
模型和
系统性自身免疫性疾病
中数量增加。在小鼠中,ABCs被鉴定为
CD11c
+
CD11b
+
CD21
- CD23 - T-bet+,在人类中,ABCs被鉴定为
CD11c
+
CD21
-
CD27
-
CXCR5
-
FCRL5
+
IgD - Tbet
+。在自身免疫性环境中,这些B细胞富含自身抗体特异性,被认为是抗原经历的。此外,有证据表明,
ABC
可以在组织中持续存在,并在抗原再次暴露或先天刺激下迅速分化为抗体分泌细胞(ASCs)。转录因子(TFs) T-bet (T细胞中表达的T盒子)、IRF5(干扰素调节因子5)和
IRF8
在ABC中高表达,并被认为是ABC分化的功能调节剂。然而,除了免疫球蛋白G2a/c (IgG2a/c)同型转换外,
T-bet
对于
ABC
的积累和
ABC
特征的维持是不可或缺的。
IRF5
和
IRF8
在其他B细胞亚群中广泛表达,并被报道参与细胞活化、增殖、分化和功能。
Zeb2
调节
ABC
的特异性和细胞识别(Credit: Science )为了确定
ABC
形成所必需的TF,作者筛选了这些细胞表达的所有TF,并鉴定出
ZEB2
(锌指E同源盒结合蛋白家族的成员)是小鼠和人类
ABC
规范和分化所需的关键调节因子。该研究强调了ABC吞噬凋亡细胞的先天能力,这一功能可能是
TLR7
激活和自身抗原向T细胞递呈的基础,同时也解释了它们的过度激活状态。
JAK
-STAT通路需要发挥
Zeb2
介导的ABC发育和致病性,通过
JAK
抑制剂提供了良好的治疗前景。以上结果表明
ZEB2
-JAK-STAT调控轴在ABC诱导分化过程中发挥着重要作用,通过干预
ZEB2
下游的靶通路JAK-STAT,可以有效缓解
自身免疫疾病
的发生和发展。原文链接https://www-science-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1126/science.adf8531责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观Nat Med | 黄荷凤院士/张静澜/徐晨明团队发表综合性无创产前筛查临床研究成果热文
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机构
上海交通大学
Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg
Science
适应症
自身免疫性疾病
感染
晚期乳腺癌
[+1]
靶点
SMADIP1
TLR7
MEF2B
[+10]
药物
miR-Rx16
标准版
¥
16800
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