更新于：2024-05-01

IRF8

interferon regulatory factor 8

更新于：2024-05-01

基本信息

别名

H-ICSBP、ICSBP、ICSBP1

+ [4]

简介

Transcription factor that specifically binds to the upstream regulatory region of type I interferon (IFN) and IFN-inducible MHC class I genes (the interferon consensus sequence (ICS)) (PubMed:25122610). Can both act as a transcriptional activator or repressor (By similarity). Plays a negative regulatory role in cells of the immune system (By similarity). Involved in CD8(+) dendritic cell differentiation by forming a complex with the BATF-JUNB heterodimer in immune cells, leading to recognition of AICE sequence (5'-TGAnTCA/GAAA-3'), an immune-specific regulatory element, followed by cooperative binding of BATF and IRF8 and activation of genes (By similarity). Required for the development of plasmacytoid dendritic cells (pDCs), which produce most of the type I IFN in response to viral infection (By similarity). Positively regulates macroautophagy in dendritic cells (PubMed:29434592). Acts as a transcriptional repressor of osteoclast differentiation factors such as NFATC1 and EEIG1 (By similarity).

关联

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2024-02-21·Cell death and differentiation

CaSSiDI: novel single-cell "Cluster Similarity Scoring and Distinction Index" reveals critical functions for PirB and context-dependent Cebpb repression.

Article

作者: Robert Nechanitzky ; Parameswaran Ramachandran ; Duygu Nechanitzky ; Wanda Y Li ; Andrew C Wakeham ; Jillian Haight ; Mary E Saunders ; Slava Epelman ; Tak W Mak

PirB is an inhibitory cell surface receptor particularly prominent on myeloid cells. PirB curtails the phenotypes of activated macrophages during inflammation or tumorigenesis, but its functions in macrophage homeostasis are obscure. To elucidate PirB-related functions in macrophages at steady-state, we generated and compared single-cell RNA-sequencing (scRNAseq) datasets obtained from myeloid cell subsets of wild type (WT) and PirB-deficient knockout (PirB KO) mice. To facilitate this analysis, we developed a novel approach to clustering parameter optimization called "Cluster Similarity Scoring and Distinction Index" (CaSSiDI). We demonstrate that CaSSiDI is an adaptable computational framework that facilitates tandem analysis of two scRNAseq datasets by optimizing clustering parameters. We further show that CaSSiDI offers more advantages than a standard Seurat analysis because it allows direct comparison of two or more independently clustered datasets, thereby alleviating the need for batch-correction while identifying the most similar and different clusters. Using CaSSiDI, we found that PirB is a novel regulator of Cebpb expression that controls the generation of Ly6C^lo patrolling monocytes and the expansion properties of peritoneal macrophages. PirB's effect on Cebpb is tissue-specific since it was not observed in splenic red pulp macrophages (RPMs). However, CaSSiDI revealed a segregation of the WT RPM population into a CD68^loIrf8⁺ "neuronal-primed" subset and an CD68^hiFtl1⁺ "iron-loaded" subset. Our results establish the utility of CaSSiDI for single-cell assay analyses and the determination of optimal clustering parameters. Our application of CaSSiDI in this study has revealed previously unknown roles for PirB in myeloid cell populations. In particular, we have discovered homeostatic functions for PirB that are related to Cebpb expression in distinct macrophage subsets.

2024-02-13·Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America

DNA hypomethylation ameliorates erosive inflammatory arthritis by modulating interferon regulatory factor-8.

Article

作者: Gaurav Swarnkar ; Nicholas P Semenkovich ; Manoj Arra ; Dorothy K Mims ; Syeda Kanwal Naqvi ; Timothy Peterson ; Gabriel Mbalaviele ; Chia-Lung Wu ; Yousef Abu-Amer

Epigenetic regulation plays a crucial role in the pathogenesis of autoimmune diseases such as inflammatory arthritis. DNA hypomethylating agents, such as decitabine (DAC), have been shown to dampen inflammation and restore immune homeostasis. In the present study, we demonstrate that DAC elicits potent anti-inflammatory effects and attenuates disease symptoms in several animal models of arthritis. Transcriptomic and epigenomic profiling show that DAC-mediated hypomethylation regulates a wide range of cell types in arthritis, altering the differentiation trajectories of anti-inflammatory macrophage populations, regulatory T cells, and tissue-protective synovial fibroblasts (SFs). Mechanistically, DAC-mediated demethylation of intragenic 5'-Cytosine phosphate Guanine-3' (CpG) islands of the transcription factor Irf8 (interferon regulatory factor 8) induced its re-expression and promoted its repressor activity. As a result, DAC restored joint homeostasis by resetting the transcriptomic signature of negative regulators of inflammation in synovial macrophages (MerTK, Trem2, and Cx3cr1), T_REGs (Foxp3), and SFs (Pdpn and Fapα). In conclusion, we found that Irf8 is necessary for the inhibitory effect of DAC in murine arthritis and that direct expression of Irf8 is sufficient to significantly mitigate arthritis.

2024-02-12·Journal of dental research

Murine IRF8 Mutation Offers New Insight into Osteoclast and Root Resorption.

Article

作者: A Das ; S K Yesupatham ; D Allison ; H Tanwar ; J Gnanasekaran ; B Kear ; X Wang ; S Wang ; C Zachariadou ; Y Abbasi ; M K Chung ; K Ozato ; C Liu ; B L Foster ; V Thumbigere-Math

Interferon regulatory factor 8 (IRF8), a transcription factor expressed in immune cells, functions as a negative regulator of osteoclasts and helps maintain dental and skeletal homeostasis. Previously, we reported that a novel mutation in the IRF8 gene increases susceptibility to multiple idiopathic cervical root resorption (MICRR), a form of tooth root resorption mediated by increased osteoclast activity. The IRF8 G388S variant in the highly conserved C-terminal motif is predicted to alter the protein structure, likely impairing IRF8 function. To investigate the molecular basis of MICRR and IRF8 function in osteoclastogenesis, we generated Irf8 knock-in (KI) mice using CRISPR/Cas9 technique modeling the human IRF8^G388S mutation. The heterozygous (Het) and homozygous (Homo) Irf8 KI mice showed no gross morphological defects, and the development of hematopoietic cells was unaffected and similar to wild-type (WT) mice. The Irf8 KI Het and Homo mice showed no difference in macrophage gene signatures important for antimicrobial defenses and inflammatory cytokine production. Consistent with the phenotype observed in MICRR patients, Irf8 KI Het and Homo mice demonstrated significantly increased osteoclast formation and resorption activity in vivo and in vitro when compared to WT mice. The oral ligature-inserted Het and Homo mice displayed significantly increased root resorption and osteoclast-mediated alveolar bone loss compared to WT mice. The increased osteoclastogenesis noted in KI mice is due to the inability of IRF8^G388S mutation to inhibit NFATc1-dependent transcriptional activation and downstream osteoclast specific transcripts, as well as its impact on autophagy-related pathways of osteoclast differentiation. This translational study delineates the IRF8 domain important for osteoclast function and provides novel insights into the IRF8 mutation associated with MICRR. IRF8^G388S mutation mainly affects osteoclastogenesis while sparing immune cell development and function. These insights extend beyond oral health and significantly advance our understanding of skeletal disorders mediated by increased osteoclast activity and IRF8's role in osteoclastogenesis.

项与 IRF8 相关的新闻（医药）

2024-01-26

·生物探索

Science | 上海交大沈南及Carola G. Vinuesa团队揭示自身免疫疾病新的治疗靶点

引言年龄相关的B细胞(ABCs)在感染、衰老和自身免疫过程中积累，有助于狼疮的发病。2024年1月25日，上海交通大学沈南及Carola G. Vinuesa共同通讯在Science 在线发表题为“The transcription factor ZEB2 drives the formation of age-associated B cells”的研究论文，该研究筛选了驱动ABC形成的转录因子，发现锌指E-box binding homeobox 2 (ZEB2)是人类和小鼠ABC体外分化所必需的。在ZEB2单倍体不足的个体和B细胞中缺乏ZEB2的小鼠中，ABC减少。在Toll样受体7 (TLR7)驱动的狼疮小鼠中，ZEB2是ABC形成和自身免疫病理所必需的。ZEB2结合+20 kb的肌细胞增强因子2b (Mef2b)内含子增强子，抑制Mef2b介导的生发中心B细胞分化，促进ABC的形成。ZEB2也针对ABC规范和功能的重要基因，包括Itgax。ZEB2驱动的ABC分化需要JAK-STAT，使用JAK1/3抑制剂治疗可减少自身免疫性小鼠和患者中ABC的积累。因此，ZEB2是B细胞自身免疫的一种驱动因子。年龄相关B细胞(ABCs)是一种独特的效应B细胞亚群，在老年雌性小鼠、感染模型和系统性自身免疫性疾病中数量增加。在小鼠中，ABCs被鉴定为CD11c+ CD11b+ CD21 - CD23 - T-bet+，在人类中，ABCs被鉴定为CD11c+ CD21 - CD27 - CXCR5 - FCRL5+ IgD - Tbet+。在自身免疫性环境中，这些B细胞富含自身抗体特异性，被认为是抗原经历的。此外，有证据表明，ABC可以在组织中持续存在，并在抗原再次暴露或先天刺激下迅速分化为抗体分泌细胞(ASCs)。转录因子(TFs) T-bet (T细胞中表达的T盒子)、IRF5(干扰素调节因子5)和IRF8在ABC中高表达，并被认为是ABC分化的功能调节剂。然而，除了免疫球蛋白G2a/c (IgG2a/c)同型转换外，T-bet对于ABC的积累和ABC特征的维持是不可或缺的。IRF5和IRF8在其他B细胞亚群中广泛表达，并被报道参与细胞活化、增殖、分化和功能。Zeb2调节ABC的特异性和细胞识别（Credit: Science ）为了确定ABC形成所必需的TF，作者筛选了这些细胞表达的所有TF，并鉴定出ZEB2(锌指E同源盒结合蛋白家族的成员)是小鼠和人类ABC规范和分化所需的关键调节因子。该研究强调了ABC吞噬凋亡细胞的先天能力，这一功能可能是TLR7激活和自身抗原向T细胞递呈的基础，同时也解释了它们的过度激活状态。JAK-STAT通路需要发挥Zeb2介导的ABC发育和致病性，通过JAK抑制剂提供了良好的治疗前景。以上结果表明ZEB2-JAK-STAT调控轴在ABC诱导分化过程中发挥着重要作用，通过干预ZEB2下游的靶通路JAK-STAT，可以有效缓解自身免疫疾病的发生和发展。原文链接https://www-science-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1126/science.adf8531责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观Nat Med | 黄荷凤院士/张静澜/徐晨明团队发表综合性无创产前筛查临床研究成果热文Science最新发布：全世界最前沿的125个科学问题热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Let-7家族miRNA或为癌症潜在免疫治疗靶点热文Nat Methods | 自主生物发光成像技术在真核生物中的创新进展

细胞疗法

2023-12-28

·生物制药小编

胞内免疫检查点

免疫检查点是免疫系统的负反馈机制，激活后保护正常细胞免受T细胞介导的细胞毒性，维持免疫稳态。熟知的检查点（PD-(L)1、CTLA-4、TIM3、LAG3等）表达于细胞膜表面。除此之外，一些细胞内蛋白参与 TCR 下游的负反馈回路，可被视为胞内免疫检查点（(intracellular immune checkpoints ，iICPs)，目前有多个在临床研究阶段。SHP-2（Src homology region 2）PD-1可通过招募磷酸酶SHP-2来抑制T细胞的活化。然而，T细胞特异性缺失SHP2的小鼠并没有改善抗肿瘤免疫。后来发现，在没有SHP-2的情况下，PD-1招募了SHP-1来维持此功能。因此，同时阻断SHP-1和SHP-2对于改善TCR信号通路是必要的。Front. Immunol. 2019在骨髓中，GM-CSF诱导PD-1的磷酸化，PD-1-SHP-2的募集到GM-CSF受体。SHP-2或PD-1的缺失增强了GM-CSF介导的转录因子HOXA10和IRF8的磷酸化，这分别调节髓系分化和单核-moDC谱系分化。因此，SHP-2和PD1-SHP-2信号抑制髓细胞分化，产生抑制性髓系细胞，抑制抗肿瘤免疫。此外，SHP-2是生长因子-ERK信号通路的重要调节分子。抗PD-1抗体与SHP-2抑制剂联合的临床研究ICP-189 诺诚健华NCT05370755：A Study of ICP-189 and ICP-189 in Combination With Anti-PD-1 Monoclonal Antibody in Patients With Advanced Solid Tumors。BBP-398 Navire Pharma Inc., a BridgeBio companyNCT05375084：SHP2 Inhibitor BBP-398 in Combination With Nivolumab in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer With a KRAS Mutation。单药及与小芬抑制剂联合TNO155 Novartis NCT03114319 Dose Finding Study of TNO155 in Adult Patients With Advanced Solid Tumors（单药或联合EGF816 (nazartinib)HBI-2376 沪亚生物NCT05163028 A Dose Escalation Study of SHP2 Inhibitor in Patients With Solid Tumors Harboring KRAS of EGFR Mutations HS-10381 江苏豪森药业NCT05378178 A PhaseⅠStudy of HS-10381 in Patients With Advanced Solid Tumors ET0038 上海奕拓医药NCT05354843 SHP2 Inhibitor ET0038 Monotherapy in Patients With Advanced Solid TumorsJAB-3068 加科思NCT03565003 A First-in-Human Study of JAB-3068 (SHP2 Inhibitor) in Adult Patients With Advanced Solid Tumors in ChinaJAB-3312 加科思NCT05288205 Phase 1/2a Study of JAB-21822 Plus JAB-3312 in Patients With Advanced Solid Tumors Harboring KRAS p.G12C MutationERAS-601 Erasca, Inc.(Nasdaq: ERAS)NCT04866134 A Study of ERAS-007 as Monotherapy or in Combination With ERAS-601 in Patients With Advanced or Metastatic Solid Tumors (HERKULES-1)NCT04670679 A Dose Escalation/Expansion Study of ERAS-601 in Patients With Advanced or Metastatic Solid Tumors (FLAGSHP-1)PF-07284892 辉瑞NCT04800822 PF-07284892 in Participants With Advanced Solid TumorsRMC-4630 Revolution Medicines, Inc.NCT05054725 Combination Study of RMC-4630 and Sotorasib for NSCLC Subjects With KRASG12C Mutation After Failure of Prior Standard TherapiesCbl-bCbl-b是CBL(Casitas B-lymphoma))家族的一个成员。CBL蛋白具有环指催化结构域，负责蛋白质泛素化和目标蛋白的顺序降解。CBL蛋白导致多个靶点的降解，从而下调TCR信号级联。Cbl-b靶向PI3K的调控亚基p85，降低了PI3K的活性，干扰其激活不同信号通路的能力。Cbl-b参与调控CD28或抑制受体CTLA-4和PD-1的共刺激信号，TCR上Cbl-b的丢失导致Akt/Erk磷酸化、增殖、激活、细胞因子的产生（IFNγ、TNFα、IL-2）和细胞溶解能力（颗粒酶B）。Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2023一些抑制T细胞CBL-b的临床试验正在进行中。CISH一个SOCS（细胞因子信号抑制因子）家族蛋白成员，负调控CD8+ T细胞信号通路。缺陷小鼠的CD8+ T淋巴细胞对TCR信号响应改善，效应功能相关基因（Il2、Prf1、GrzmB、Eomes、Tbx21、c-Myc和Bcl2l）的表达增加。通过CRISPR-Cas9敲除TILs中CISH，进行肿瘤治疗的临床试验正在进行中。Cells 2021HPK1造血祖细胞激酶 1 （Hematopoietic progenitor kinase 1，HPK1）由 MAP4K1 基因编码，是一种蛋白激酶，被确定为 TCR 信号转导的关键调节因子。Expert Opinion on Therapeutic Patents（2021）HPK1被 TCR 复合物激活，HPK1 结合并磷酸化 LAT 信号小体上的SLP-76。磷酸化的SLP-76随后与GAD和14-3-3蛋白结合，破坏了SLP-76与LAT信号体的相互作用，从而触发了SLP-76降解，SLP-76降解对MAPK-ERK通路信号转导产生负调控。小鼠中的 HPK1基因敲除导致 T 细胞增殖、活化和细胞因子分泌增加，从而赋予它们控制肿瘤生长的能力。许多HPK1小分子抑制剂正在进行癌症免疫治疗临床试验。CFI-402411 Treadwell Therapeutics, IncNCT04521413 Safety and Efficacy Study of CFI-402411 in Subjects With Advanced Solid MalignanciesRGT-264 锐格医药 NCT05764915 A Phase I Study of RGT-264 in Subjects With Advanced Solid TumorsBGB-26808 百济神州NCT05981703 A Study Investigating BGB-26808 Alone or in Combination With Tislelizumab in Participants With Advanced Solid TumorsPF-07265028 辉瑞NCT05233436 PF-07265028 As Single Agent And In Combination With Sasanlimab in Advanced or Metastatic Solid TumorsNDI 1150-101 Nimbus Saturn, Inc.NCT05128487 A Study of NDI 1150-101 in Patients With Solid Tumors参考文献Anthos Christofides etal, SHP-2 and PD-1-SHP-2 signaling regulate myeloid cell differentiation and antitumor responses，Nat Immunol. 2023 Jan;24(1):55-68Niogret C, Birchmeier W and Guarda G (2019) SHP-2 in Lymphocytes’ Cytokine and Inhibitory Receptor Signaling. Front. Immunol. 10:2468. doi: 10.3389/fimmu.2019.02468Augustin RC, Bao R, Luke JJ. Targeting Cbl-b in cancer immunotherapy. Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2023;11:e006007. doi:10.1136/ jitc-2022-00600Kumar, S.; Sarthi, P.; Mani, I.; Ashraf, M.U.; Kang, M.-H.; Kumar, V.; Bae, Y.-S. Epitranscriptomic Approach: To Improve the Efficacy of ICB Therapy by Co-Targeting Intracellular Checkpoint CISH. Cells 2021, 10, 2250. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/ 10.3390/cells10092250 Ian D Linney & Neelu Kaila (2021): Inhibitors of immuno-oncology target HPK1 – a patent review (2016 to 2020), Expert Opinion on Therapeutic Patents, DOI: 10.1080/13543776.2021.1924671

2023-12-22

·药时代

如何理解肿瘤免疫微环境的异质性？

明早九点，观看精彩直播！前言在肿瘤发生和随后的转移过程中，恶性细胞逐渐多样化，变得更具异质性。因此，肿瘤可能被多种免疫相关成分浸润，包括细胞因子/趋化因子环境、细胞毒性活性或免疫抑制因子。这种免疫异质性在几乎所有实体瘤中普遍存在，并且随着肿瘤的发展以及治疗干预而在空间上或时间上发生变化。抗肿瘤免疫的异质性与疾病的进展和治疗的反应性密切相关，尤其是在免疫治疗领域。因此，准确了解肿瘤免疫异质性对于有效治疗的发展至关重要。在多区域和组学测序、单细胞测序以及纵向液体活检方法的帮助下，最近的研究显示了研究肿瘤免疫异质性的复杂性及其在免疫治疗中临床相关性的潜力。探索肿瘤免疫微环境异质性的机制，有助于我们对肿瘤异质性的临床评估，从而促进更有效的个性化治疗的发展。肿瘤免疫微环境异质性的起源遗传不稳定性高通量测序方法长期以来一直被用来描述肿瘤细胞的突变谱和进化轨迹，这些研究在时空维度上描绘了广泛的遗传肿瘤异质性，包括异质性单核苷酸突变、插入、缺失和拷贝数突变。在肿瘤进展过程中，遗传不稳定性导致随机产生这些改变。在原发性肿瘤中，受驱动基因的突变通常会带来生存优势；因此，这些细胞更有可能占据生长优势的位置，并发展成为优势克隆群体。相比之下，乘客突变在肿瘤进化过程中不会带来显著的生长优势，它们被认为是亚克隆肿瘤细胞的主要来源。因此，起源于克隆和亚克隆肿瘤细胞的遗传不稳定性构成了肿瘤进化和时空异质性的基础。同时，这种基因异质性塑造了肿瘤的抗原谱，并最终促成了肿瘤免疫微环境的异质性。表观遗传修饰越来越多的证据表明，肿瘤细胞的表观遗传重塑也参与了异质性肿瘤免疫微环境的形成。这种调节机制主要归因于DNA修饰的改变、染色质可及性的改变或转录后水平上的基因表达调节，如非编码RNA干扰。这些表观遗传修饰促进了肿瘤细胞的恶性进展，并有助于形成肿瘤免疫微环境。除了甲基化之外，各种染色质和表观遗传重塑机制赋予肿瘤细胞适应周围环境的优势。通常，表观遗传修饰是有条件可逆的。在肿瘤细胞中，这些修饰可以由其后代遗传，因此，这些细胞在空间和纵向维度上表现出显著的异质性。微环境扰动适应度肿瘤细胞持续暴露于细胞外微环境扰动中。越来越多的证据表明，细胞内适应性可由外部应激引起，包括DNA损伤反应、未折叠蛋白质反应和线粒体应激信号。肿瘤在组织学和血管构筑方面表现出显著的异质性。肿瘤内血管近端或远端的区域可能暴露于不同的氧气供应。因此，免疫成分能够以时空异质的方式适应基于氧气张力、葡萄糖可用性或氧化途径的外部刺激。无论免疫组分在缺氧条件下是否适应良好，几乎所有的缺氧反应都与肿瘤免疫微环境的重编程密切相关，其主要特征是细胞糖酵解代谢的局部转换、葡萄糖消耗增加、丙酮酸和乳酸产生增加，和酸化。抗肿瘤治疗的反应在治疗过程中，微环境中的肿瘤细胞和所有免疫成分要么被打击（如放疗），要么持续暴露于抗肿瘤药物。为了应对这些应激因素，肿瘤和免疫细胞的适应性机制被启动，以建立新的内环境平衡。由于驱动突变或分子特征的内在异质性，肿瘤细胞对治疗的反应性存在显著差异。细胞毒性条件使肿瘤和免疫细胞经历表型改变、细胞衰老甚至细胞死亡。无法在治疗中存活的局部肿瘤克隆通过自噬介导的细胞死亡释放大量ATP。这些ATP可以促进趋化作用，并在肿瘤中产生炎症反应。相反，在存在细胞外核苷酸酶的情况下，ATPs可以在细胞外基质中迅速转化为腺苷，从而形成抑制性免疫微环境。对于免疫细胞而言，T细胞表型在对ICI的反应中发生显著变化，伴随着不同的T细胞亚群组成和细胞因子产生。治疗药物、肿瘤细胞和免疫细胞之间复杂而动态的相互作用显著促进了时空异质免疫微环境的形成。肿瘤免疫微环境的异质性空间异质性肿瘤免疫微环境的特征主要由肿瘤和非肿瘤成分决定。它们的定位或丰度/活性在空间上是不同的，包括抑制性免疫检查点（如PD-L1）的表面表达、免疫抑制或促炎细胞因子的分泌、免疫抑制或效应细胞的浸润、血管系统的状态、边缘区域的空间距离，以及代谢营养素的分布。这些空间变异也会对临床预后和治疗反应产生深远影响。肿瘤内T细胞的表型表现出显著的异质性。T细胞通常具有不同的克隆性、增殖潜能、分化阶段、功能极化、细胞因子分泌谱或代谢环境。关于T细胞库的倾向性，扩增/增殖性T细胞受体（TCR）可进一步分为常见TCR克隆（在肿瘤内所有区域检测到）或区域克隆（异质分布）。常见和区域性TCR克隆的数量与常见和区域性非同义突变的负荷呈正相关，表明区域异质性、抗原驱动的T细胞增殖。此外，值得注意的是，调节性T细胞（Treg）也显示出显著的肿瘤内空间异质性和功能取向。除了T细胞亚群，在各种肿瘤类型中也发现了许多其它免疫细胞的肿瘤内异质性。在胃癌中，CD68+CD163+CD206+表型的巨噬细胞主要位于基质中，与边缘区相比，CD68+IRF8+巨噬细胞在核心区过表达。除了免疫细胞群，基质细胞（如成纤维细胞）在肿瘤中也表现出高度的空间取向性。代谢谱是免疫微环境的重要调节因子，可能通过影响癌细胞的增殖潜能和适应环境而发挥作用。代谢特征的异质性似乎有助于肿瘤免疫微环境的异质性。具有高糖酵解活性的恶性细胞不仅可以将其代谢途径转变为合成代谢反应，还可以产生大量免疫抑制介质，如乳酸和腺苷，以减弱细胞毒性细胞的免疫监视。时间异质性肿瘤和免疫细胞很容易被遗传或非遗传环境因素干扰，因此决定了疾病的进展和对抗肿瘤治疗的反应，以及肿瘤细胞本身的动态进化。在疾病从非侵袭性病变发展为侵袭性表型的过程中，胰腺导管腺癌患者的RNA-Seq揭示了免疫细胞浸润成分的显著变化。通常表现为CD8+T细胞和树突状细胞的浸润减少，以及免疫抑制细胞（包括Treg、MDSC或CAF）的异常聚集或扩增。此外，多种肿瘤类型的疾病进展过程中，还存在细胞溶解活性受损、细胞库扩展和克隆性受限以及T细胞和B细胞的进行性衰竭。个体患者中免疫不利区域或病变的出现似乎与疾病控制和生存预后成反比，这进一步加强了时空异质性对疾病结果的重要性。肿瘤免疫微环境异质性的临床意义几乎所有癌症患者的免疫预后或预测性生物标志物都是基于对单个活检样本的分析而建立的。然而，异质性是研究重现性的一个重大障碍，并削弱了其临床实用性。此外，大量证据表明，肿瘤微环境的异质性，无论是遗传的还是免疫的，都会影响实体瘤患者的免疫治疗效果。PD-L1表达的异质性自从第一个证据支持PD-L1蛋白表达和抗PD-1检查点阻断疗法的疗效相关以来，PD-L1水平已被用作伴随诊断，以预测各种实体瘤类型对ICI免疫疗法的临床反应。然而，无论在肿瘤内或肿瘤间尺度上，还是在空间和时间维度都存在显著的异质性PD-L1表达。在评估来自NSCLC患者的原发性和脑转移肿瘤中PD-L1的表达后，可以观察到两种病变之间PD-L1表达存在显著差异。PD-L1表达是由IFN-γ信号通路强烈诱导的，该信号通路在含有功能异常JAK1/2突变的亚克隆中受到异质性调控。此外，在接受ICI治疗的患者中出现的抗原处理和呈递缺陷亚克隆与黑色素瘤、肺癌和结直肠癌的不良临床结果相关。这种潜在的异质性可以解释为什么一部分PD-L1阳性肿瘤患者没有反应，而一些PD-L1阴性肿瘤患者对ICI免疫疗法反应良好。TMB高反应患者的异质性反应突变负荷是新抗原负荷的一种合理近似替代物，已被用于在各种实体瘤类型中识别ICI免疫疗法的有利应答者。然而，TMB高的患者对ICB治疗的反应是高度异质性的，相当一部分TMB水平较低的患者也可以从ICI免疫疗法中获益，反之亦然。对于对ICI治疗反应不佳的TMB高风险患者，缺陷/失调的抗原呈递机制被认为是免疫治疗抵抗的主要机制，尤其是HLA的单倍型和区域表达，以及B2M分子的表达。此外，系统发育分析发现，克隆异质性，无论是通过构成肿瘤的克隆数量来衡量，还是通过克隆分化来衡量，都对ICI治疗的生存结果产生了深远的影响。MMR缺陷患者的异质性反应缺乏MMR的患者对ICI治疗极为敏感，这在很大程度上归因于升高的预测新抗原和改善的免疫原性肿瘤微环境。在众多实体瘤类型的晚期dMMR患者中，pembrolizumab作为MSI-H肿瘤患者的最佳治疗方法获得了前所未有的认可。然而，只有少数患者对ICI治疗反应良好。dMMR肿瘤的肿瘤细胞内在基因型和外在免疫环境都可以影响其疗效，在dMMR肿瘤中，浸润免疫细胞基因组不稳定性的程度似乎在很大程度上是异质性的，导致免疫原性有限的离散生态位和免疫介导的肿瘤控制不足，这可能导致耐药性。此外，影响MSI-H肿瘤对ICI反应的其他变量包括，在发育过程中，它们倾向于执行强大的免疫编辑和转化为糖酵解谱，这在很大程度上有助于免疫逃逸。克服肿瘤免疫微环境异质性的策略针对公共抗原存在空间上不同的免疫原性是免疫治疗产生异质性反应的根本原因。克服这一障碍的合理策略包括开发可针对整个肿瘤生态位的共享新抗原或均匀表达的肿瘤相关抗原（TAA）。与个性化的新抗原相比，公共或共享的新抗原来源于癌基因的驱动突变或基因组中的其他热点突变。它们的特征是具有特定癌症亚型的患者子集中呈现的免疫原性表位。因此，公共新抗原的发现依赖于从相当大的患者库中分析个体化新抗原。公共新抗原的一个例子是KRAS上G12D的突变，该突变在胰腺癌、结肠腺癌、非小细胞肺和结直肠癌中常见。类似地，TP53是一种众所周知的肿瘤抑制基因，在大量癌症中广泛突变，具有广泛的热点突变，并为多种癌症所共有。多抗原靶向通过同时靶向多个抗原来克服免疫原性异质性是另一个合理的途径。这种策略最大限度地防止实体瘤中由于异质性免疫原性而导致抗原丢失时免疫逃逸的可能性。目前，多种双靶点策略已经应用于CAR-T细胞治疗，两种分别靶向不同表位的CAR-T细胞，或通过同时靶向多个表位的单个CAR-T细胞。例如，抗CD38/BCMA CAR-T细胞已在多发性骨髓瘤患者，抗CD19/CD22双特异性CAR-T细胞在治疗B-NHL患者中进行了测试。促进免疫原性细胞死亡和表位扩散在癌症免疫治疗中，肿瘤疫苗是一种很有前途的治疗策略，不仅因为它能够通过传递高度免疫原性抗原来引发炎症环境，还因为它们通过促进表位扩散来拓宽和多样化抗原谱。随着个人新抗原功能鉴定的突破，在长期临床过程中，使用合成新抗原治疗的患者不断检测到强大的新抗原特异性T细胞反应。随着新抗原特异性T细胞克隆的持续存在，疫苗接种后还观察到具有更广泛规格的多样化T细胞库，从而提供了更大的可能性，以异种抗原性完全覆盖肿瘤块。除了直接提供合成肽外，编码个性化新抗原的RNA疫苗或负载树突状细胞的新抗原疫苗也成功地动员了具有广泛T细胞特异性的有效和持续的抗肿瘤免疫。克服免疫微环境异质性的另一种策略是利用溶瘤病毒直接杀死恶性细胞，通过释放大量免疫活性成分，包括隐匿的肿瘤相关抗原、危险信号、细胞因子和趋化因子，强烈促进免疫原性细胞死亡。这种伴随的旁分泌作用对于激活肿瘤内空间周围位点的非选择性T细胞毒性至关重要，尤其是对于免疫原性相对较低的位点。除溶瘤病毒外，还可以引入各种方法，通过可溶性成分介导的机制激发炎症免疫微环境，例如新型药物、酪氨酸激酶抑制剂、阳离子两性肽、微波、放射治疗。所有这些都强调了一个关键问题，即强有力的治疗反应通常涉及整个免疫微环境向免疫活性、同质环境的重塑。小结肿瘤发生是一系列遗传和非遗传过程的综合和累积失调。由于肿瘤基因组固有的遗传不稳定性，在疾病进展过程中，大部分致瘤事件不可避免地以随机方式发生。这些随机事件在空间或时间维度上为异质性免疫微环境的发展创造了必要的条件。此外，对代谢物和营养素的竞争、治疗压力或关键癌基因的进化不断重塑免疫微环境。这最终为恶性细胞逃避免疫监视创造了机会，最终导致疾病进展和转移。这种免疫异质性也是基于单个活检的预测性生物标记物表现不佳以及对免疫疗法产生耐药性的原因。因此，考虑到肿瘤基因组的不稳定性和异质性的无休止发展，有必要关注从异质性肿瘤模型中吸取的经验教训。一个复杂的、受控的模型使我们能够精确地理解对异质性的抗肿瘤免疫反应的调节机制。而治疗方法不仅应考虑致癌靶点或代表性免疫检查点，还应考虑免疫微环境的异质性和反应性。跟踪肿瘤和免疫细胞之间的时空相互作用对于指导免疫疗法的有效而持久的反应至关重要。参考文献：1.Heterogeneity of the tumor immunemicroenvironment and its clinical relevance. Exp Hematol Oncol. 2022; 11:24.封面图来源：123rf点击下方，立即预约精彩直播！

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