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Hans Clevers团队新发现!Cancer Cell:患者来源的类器官模型发现
神经内分泌肿瘤
新的治疗靶点
2023-12-17
·
生物谷
神经内分泌肿瘤(Neuroendocrine neoplasms, NENs)
具有神经内分泌分化的特征,在肺和胃肠胰系统中发病率最高。
神经内分泌肿瘤
包含高分化的
神经内分泌瘤(neuroendocrine tumors, NETs)
和低分化的
神经内分泌癌(neuroendocrine carcinomas, NECs)
,其中,
神经内分泌癌
的中位预期寿命小于1年。
神经内分泌癌
可进一步细分为
小细胞神经内分泌癌(small cell NECs)
和
大细胞神经内分泌癌 (LCNECs)
。
小细胞神经内分泌癌
在肺部最常见,占所有
肺癌
的15%,是
神经内分泌癌
中研究相对较多的
肿瘤
类型。
大细胞神经内分泌癌
在胃肠胰系统中更为常见,但研究相对较少,相关的治疗指南仍处于初级阶段。然而,目前
神经内分泌肿瘤(NEN)
患者的治疗选择有限,部分原因是缺乏准确的研究模型。来自荷兰Hubrecht研究所的Hans Clevers团队,从
神经内分泌瘤(NETs)
、起源于多个身体部位的
大细胞神经内分泌癌(LCNEC)
中分别建立了患者来源的
肿瘤
类器官(patient-derived tumor organoids, PDTO),这种模型可以在体外维持患者
肿瘤
的基因表达模式、
肿瘤
内异质性和进化过程。相关成果以“Druggable growth dependencies and tumor evolution analysis in patient-derived organoids of neuroendocrine neoplasms from multiple body sites”为题,近期发表于Cancer Cell杂志上。 构建NET和LCNEC的PDTO模型手术切除样本或者活检标本通过酶消化以后,制备的细胞悬液包埋在基底膜提取物(basement membrane extract, BME)中,然后浸没在培养基中。构建成功的PDTO模型可以进行体外扩增,并用于下游分析。研究团队成功建立了11个
肺神经内分泌瘤
、6个
大细胞神经内分泌癌
的PDTO品系(可在体外长期培养),以及9个
小肠神经内分泌瘤
的PDTO短期培养物(最长培养4代)。其中,一个通过针刺活检样本建立的品系mLCNEC23,证明了从少量患者样本中建立
大细胞神经内分泌癌
PDTO模型的可行性。在构建难度方面,大细胞
神经内分泌癌
样本相对容易,成功率在75%(8例样本中由6例完成建系);而
肺神经内分泌瘤
样本的成功率在37%(30例样本中有11例完成建系,能扩增4代或者1年以上)PDTO模型构建示意图(doi: 10.1016/j.ccell.2023.11.007)
神经内分泌肿瘤
PDTO模型体外复刻疾病特异性生长表型和基因图谱通过对27个PDTO样本中的13个进行组织病理学分析,研究人员发现PDTO模型获得了与其
原发肿瘤
匹配的组织学特征。通过对的神经内分泌标记物的表征,如嗜铬粒蛋白A (chromogranin A, CHGA)、突触素(synaptophysin, SYP)和
CD56
/
NCAM1
,证实了PDTO模型的神经内分泌来源。PDTO及其匹配的亲代
肿瘤
在在相同大小视野中显示出相似的
Ki67
(一种细胞增殖标志物)阳性细胞数量。
肺神经内分泌瘤
和
大细胞神经内分泌癌
的PDTO模型也表现出不同的体外增殖速度。利用RNA测序(RNA-seq)和全基因测序(whole genome sequencing, WGS),科研人员发现
神经内分泌肿瘤
PDTO可以维持其亲代
肿瘤
的基因表达谱和基因组景观。 PDTO及其亲代
肿瘤
的组织病理分析结果比对(doi: 10.1016/j.ccell.2023.11.007)PDTO模型为
神经内分泌肿瘤
患者进行“替身试药”研究团队采用剂量滴定法检测几种药物对1个
肺神经内分泌瘤
(品系代号:LNET10)和5个
大细胞神经内分泌癌
PDTO的影响。他们首先测试了类器官对
紫杉烷(taxane)
、
紫杉醇(paclitaxel)
和
mTOR抑制剂依维莫司(everolimus)
mTOR
抑制剂依维莫司(everolimus)的反应,观察到每个PDTO品系对药物的反应不同,而且6个PDTO中有4个对全部药物都有一定的反应。由于一些
BRAF
突变患者对
BRAF
和
MEK
抑制剂联合治疗表现出显著的临床反应,因此研究人员选择
肺神经内分泌瘤
PDTO品系LNET10(具有
BRAF
V600E突变位点)进行测试,观察PDTO模型能否预测靶向治疗的效果。结果显示,
BRAF
突变的LNET10分别对
BRAF
抑制剂达非尼(dabrafenib)、
MEK抑制剂曲美替尼(trametinib)
MEK
抑制剂曲美替尼(trametinib)以及联合用药都具有敏感性,而且联合治疗并未提高
肿瘤
杀伤效果。值得注意的是,无论是独立用药还是联合用药都不能杀死LNET10中的全部细胞。据称,LNET10样本来源患者曾使用相同的联合用药方案,治疗后期发生了
肿瘤
复发和耐药。科研人员基于PDTO模型,发现
ASCL1
是
大细胞神经内分泌癌
对
BCL-2
抑制剂(navitoclax)治疗反应的潜在生物标志物,为
大细胞神经内分泌癌
患者找到新的治疗手段。此外,他们还发现
肺神经内分泌瘤
PDTO对
EGF
的依赖性,在一个独立的队列研究中,发现大约50%的
肺神经内分泌瘤
表达
EGFR
。
BCL-2
抑制剂的药物反应与
ASCL1
表达量的相关性(doi: 10.1016/j.ccell.2023.11.007)应用前景本人的第一作者Talya L. Dayton博士接受采访时表示,团队新开发的人神经内分泌
肿瘤
模型,为在实验室中研究该疾病提供了一种新的方法。这使科学家能够深入了解这些
肿瘤
的生物学,有望找到有效的治疗方法。本项研究建立了一个人
神经内分泌肿瘤
PDTO生物样本库,囊括了目前尚未得到充分研究的
大细胞神经内分泌癌
、
低级别肺神经内分泌瘤
以及临床
侵袭性肺神经内分泌瘤
。对于无论是缓慢生长的
肿瘤
,还是
恶性增殖的转移癌
,POTO模型均可以在体外充分复刻临床样本的体内特征,为该疾病的研究提供了重要资源,让旨在确定疾病进展机制和预测疾病进展因素的研究成为可能。虽然本文还需要进一步的完善,但其结论再次强调了临床前模型对整个神经内分泌肿瘤谱的重要性,为
肺神经内分泌肿瘤
患者的治疗开辟了一条新的途径。参考文献:1.https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(23)00398-72.https://www.sciencedaily.com/releases/2023/12/231211114511.htm3.https://www.genengnews.com/topics/cancer/novel-therapeutic-target-for-neuroendocrine-tumors-uncovered/撰文 | 汤睿智博士编辑 | 蓁蓁精彩推荐:1、一人得病两人危险!《美国心脏协会杂志》中美英印四国超三万对夫妻研究表明:夫妻均患
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痴呆
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最新研究表明高脂肪会降低脑功能,并增加精神压力!本文仅用于学术分享,转载请注明出处。若有侵权,请联系微信:bioonSir 删除或修改!
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机构
University of Birmingham School
适应症
神经内分泌肿瘤
神经内分泌癌
大细胞神经内分泌癌
[+5]
靶点
CD56
MKI67
mTOR
[+6]
药物
紫杉烷
紫杉醇
依维莫司
[+1]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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