更新于：2024-05-01

ASCL1

achaete-scute family bHLH transcription factor 1

更新于：2024-05-01

基本信息

别名

achaete-scute family bHLH transcription factor 1、Achaete-scute homolog 1、ASCL1

+ [5]

简介

Transcription factor that plays a key role in neuronal differentiation: acts as a pioneer transcription factor, accessing closed chromatin to allow other factors to bind and activate neural pathways. Directly binds the E box motif (5'-CANNTG-3') on promoters and promotes transcription of neuronal genes. The combination of three transcription factors, ASCL1, POU3F2/BRN2 and MYT1L, is sufficient to reprogram fibroblasts and other somatic cells into induced neuronal (iN) cells in vitro. Plays a role at early stages of development of specific neural lineages in most regions of the CNS, and of several lineages in the PNS. Essential for the generation of olfactory and autonomic neurons. Acts synergistically with FOXN4 to specify the identity of V2b neurons rather than V2a from bipotential p2 progenitors during spinal cord neurogenesis, probably through DLL4-NOTCH signaling activation. Involved in the regulation of neuroendocrine cell development in the glandular stomach (By similarity).

关联

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2024-02-24·Molecular cancer

Small cells - big issues: biological implications and preclinical advancements in small cell lung cancer.

Review

作者: Anna Solta ; Büsra Ernhofer ; Kristiina Boettiger ; Zsolt Megyesfalvi ; Simon Heeke ; Mir Alireza Hoda ; Christian Lang ; Clemens Aigner ; Fred R Hirsch ; Karin Schelch ; Balazs Döme

Current treatment guidelines refer to small cell lung cancer (SCLC), one of the deadliest human malignancies, as a homogeneous disease. Accordingly, SCLC therapy comprises chemoradiation with or without immunotherapy. Meanwhile, recent studies have made significant advances in subclassifying SCLC based on the elevated expression of the transcription factors ASCL1, NEUROD1, and POU2F3, as well as on certain inflammatory characteristics. The role of the transcription regulator YAP1 in defining a unique SCLC subset remains to be established. Although preclinical analyses have described numerous subtype-specific characteristics and vulnerabilities, the so far non-existing clinical subtype distinction may be a contributor to negative clinical trial outcomes. This comprehensive review aims to provide a framework for the development of novel personalized therapeutic approaches by compiling the most recent discoveries achieved by preclinical SCLC research. We highlight the challenges faced due to limited access to patient material as well as the advances accomplished by implementing state-of-the-art models and methodologies.

2024-02-19·World journal of surgical oncology

C-Myc protein expression indicates unfavorable clinical outcome in surgically resected small cell lung cancer.

Article

作者: Christian Lang ; Zsolt Megyesfalvi ; Andras Lantos ; Felicitas Oberndorfer ; Mir Alireza Hoda ; Anna Solta ; Bence Ferencz ; Janos Fillinger ; Anna Solyom-Tisza ; Alessandro Saeed Querner ; Felix Egger ; Kristiina Boettiger ; Thomas Klikovits ; Gerald Timelthaler ; Ferenc Renyi-Vamos ; Clemens Aigner ; Konrad Hoetzenecker ; Viktoria Laszlo ; Karin Schelch ; Balazs Dome

BACKGROUND:

By being highly involved in the tumor evolution and disease progression of small cell lung cancer (SCLC), Myc family members (C-Myc, L-Myc, and N-Myc) might represent promising targetable molecules. Our aim was to investigate the expression pattern and prognostic relevance of these oncogenic proteins in an international cohort of surgically resected SCLC tumors.

METHODS:

Clinicopathological data and surgically resected tissue specimens from 104 SCLC patients were collected from two collaborating European institutes. Tissue sections were stained by immunohistochemistry (IHC) for all three Myc family members and the recently introduced SCLC molecular subtype-markers (ASCL1, NEUROD1, POU2F3, and YAP1).

RESULTS:

IHC analysis showed C-Myc, L-Myc, and N-Myc positivity in 48%, 63%, and 9% of the specimens, respectively. N-Myc positivity significantly correlated with the POU2F3-defined molecular subtype (r = 0.6913, p = 0.0056). SCLC patients with C-Myc positive tumors exhibited significantly worse overall survival (OS) (20 vs. 44 months compared to those with C-Myc negative tumors, p = 0.0176). Ultimately, in a multivariate risk model adjusted for clinicopathological and treatment confounders, positive C-Myc expression was confirmed as an independent prognosticator of impaired OS (HR 1.811, CI 95% 1.054-3.113, p = 0.032).

CONCLUSIONS:

Our study provides insights into the clinical aspects of Myc family members in surgically resected SCLC tumors. Notably, besides showing that positivity of Myc family members varies across the patients, we also reveal that C-Myc protein expression independently correlates with worse survival outcomes. Further studies are warranted to investigate the role of Myc family members as potential prognostic and predictive markers in this hard-to-treat disease.

2024-02-15·Cancer research

ASCL1 Drives Tolerance to Osimertinib in EGFR Mutant Lung Cancer in Permissive Cellular Contexts.

Article

作者: Bomiao Hu ; Marc Wiesehöfer ; Fernando J de Miguel ; Zongzhi Liu ; Lok-Hei Chan ; Jungmin Choi ; Mary Ann Melnick ; Anna Arnal-Estape ; Zenta Walther ; Dejian Zhao ; Francesc Lopez-Giraldez ; Anna Wurtz ; Guoping Cai ; Rong Fan ; Scott Gettinger ; Andrew Xiao ; Qin Yan ; Robert Homer ; Don X Nguyen ; Katerina Politi

The majority of EGFR mutant lung adenocarcinomas respond well to EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs). However, most of these responses are partial with drug tolerant residual disease remaining even at the time of maximal response. This residual disease can ultimately lead to relapses, which eventually develop in most patients. To investigate the cellular and molecular properties of residual tumor cells in vivo, we leveraged patient-derived xenograft (PDX) models of EGFR mutant lung cancer. Subcutaneous EGFR mutant PDXs were treated with the 3rd generation TKI osimertinib until maximal tumor regression. Residual tissue inevitably harbored tumor cells that were transcriptionally distinct from bulk pre-treatment tumor. Single cell transcriptional profiling provided evidence of cells matching the profiles of drug-tolerant cells present in the pre-treatment tumor. In one of the PDXs analyzed, osimertinib treatment caused dramatic transcriptomic changes that featured upregulation of the neuroendocrine lineage transcription factor ASCL1. Mechanistically, ASCL1 conferred drug tolerance by initiating an epithelial-to-mesenchymal gene expression program in permissive cellular contexts. This study reveals fundamental insights into the biology of drug tolerance, the plasticity of cells through TKI treatment and why specific phenotypes are only observed in certain tumors.

项与 ASCL1 相关的新闻（医药）

2024-03-05

·Business Wire

Fujirebio Europe Expands Its Portfolio With Introduction of the Innovative PreCursor-M AnoGYN assay (RUO) for Methylation Testing in Anal Specimens

GENT, Belgium & AMSTERDAM--( BUSINESS WIRE )--Fujirebio Europe and Self-screen B.V. today announced an expansion of their commercial collaboration with the distribution of the PreCursor-M AnoGYN methylation-specific molecular assay from Self-screen B.V. The test is intended for the detection of promoter hypermethylation of the genes ASCL1 and ZNF582 and is used to test the methylations status of anal specimens for research use only (RUO). It complements Fujirebio's HPV-associated molecular test portfolio. “The Human Papilloma Virus (HPV) test panel of Fujirebio Europe continues to grow with effective and accurate testing solutions, and we are pleased to add this new RUO methylation-based assay to our molecular testing toolbox,” says Christiaan De Wilde, CEO at Fujirebio Europe “With its unmatched accuracy and reliability, this innovative PreCursor-M AnoGYN assay represents a significant advancement for research studies in the field of anal cancer prevention. We wanted our customers to have access to this valuable research tool as soon as possible, ultimately catalyzing advancements in elimination of HPV-related diseases.” “ We are very happy with the continued partnership with Fujirebio in the distribution of Self-screen’s HPV tests and methylation tests, ” says Michelle Meijer, Chief Commercial Officer at Self-screen B.V. “ The PreCursor-M AnoGYN extends our offering of HPV products into the field of anal cancer. Also in this HPV-related cancer, methylation appears to be promising for future use as an accurate biomarker for objective risk stratification of anal lesions. The growing medical need for better and more supportive diagnostics tools for HPV related cancers such as anal cancer drove us to the development of the PreCursor-M AnoGYN RUO assay which is now available through Fujirebio.” About host cell DNA methylation and anal cancer Incidence of anal cancer is increasing worldwide. The majority of anal cancers are squamous cell carcinoma (SCC) and are, like cervical cancer, mainly caused by a persistent high-risk HPV infection and preceded by high-grade squamous intraepithelial lesion (HSIL). In analogy with cervical cancer screening, the screening and treatment of HSIL to prevent anal cancer in high-risk groups are under debate. Host cell DNA methylation is an epigenetic hallmark of HPV-induced carcinogenesis. The PreCursor-M AnoGYN assay is a robust and reliable tool to further investigate host cell DNA methylation in anal carcinogenesis and study its potential as a valuable biomarker for the detection of anal (pre-)cancer. 1-4 Please contact Fujirebio for further information about the local availability of the test. About Self-screen B.V. Self-screen B.V. is a company highly experienced in translational HPV related research, assay development and commercialization of In Vitro Diagnostics (IVD). Our dedication is towards the development and clinical application of molecular assays for the early detection of anogenital and head & neck (pre)cancers, to the benefit of patients and health care programs around the world. Our main focus is on cervical (pre)cancer screening and prevention. Self-screen markets two clinically validated CE-IVD assays. The HPV-Risk-Assay and the PreCursor-M+ Methylation Test, for screening and triage respectively, to support full molecular cervical screening and to assist the clinician in management of women with high-grade CIN. Recently PreCursor-M AnoGYN RUO is added. For more information, visit www.self-screen.nl . About Fujirebio Fujirebio is a global leader in the field of high-quality IVD testing. We have more than 50 years’ accumulated experience in the conception, development, production, and worldwide commercialization of robust IVD products. Fujirebio has a long-lasting tradition for developing high-quality routine and truly novel biomarkers. Our IVD product lines span the range from specialized manual and automated testing to fully automated routine clinical laboratory testing solutions covering a variety of disease states. Our global presence includes offices in the United States, Latin America, Europe and Asia as well as a vast international distribution network. For more information, visit www.fujirebio.com . References: van der Zee R.P. , et al. Host cell deoxyribonucleic acid methylation markers for the detection of high-grade anal intraepithelial neoplasia and anal cancer. Clin. Infect. Dis., 68 (7); 1110-1117, 2019 van der Zee R.P. , et al. Cancer risk stratification of anal intraepithelial neoplasia in human immunodeficiency virus-positive men by validated methylation markers associated with progression to cancer. Clin. Infect. Dis., 72 (12); 2154-2163, 2021 van der Zee R.P. , et al. DNA methylation markers have universal prognostic value for anal cancer risk in HIV-negative and HIV-positive individuals. Mol. Oncol., 15 (11); 3024-3036, 2021, 2021 Rozemeijer K, et al . Analytical validation and diagnostic performance of the ASCL1 / ZNF582 methylation test for detection of high-grade anal intraepithelial neoplasia and anal cancer. Tumour Virus Res. 30;17:200275, 2023

临床研究诊断试剂

2024-01-25

·药精通Bio

【高分必读】国自然热点：类器官研究合集

点击图片查看OTC2023类器官前沿应用与3D培养论坛会后报告，OTC2024论坛征集投稿做报告，详询：王晨 180 1628 8769文章来源：小张聊科研导语为帮助类器官研究领域的学者提供理论基础和前沿知识，小学社特地整理了近期发表的高分文章，涉及到心脏、乳腺、视网膜等不同类器官的研究，希望能为有需要的老师们提供更多的研究思路。人类心脏类器官：当前应用和未来前景Eur Heart J. IF: 39.3/Q1.2023 Dec 16:ehad841. doi: 10.1093/eurheartj/ehad841.心血管疾病 (CVD) 每年导致全球范围内高达 1800 万人的死亡，已成为了主要的死亡原因。在研究 CVD 的机制、评估心脏安全性以及开发新疗法的过程中，传统的动物和细胞模型被广泛应用。然而，值得注意的是，约 90% 在动物模型中开发的药物在临床试验中遭遇失败，其中约 45% 是由于意外的人体毒性，特别是心脏毒性。这突显了当前模型的局限性，并强调了对于更复杂工具的需求，以更好地研究人类疾病并加速从实验室到临床的转化过程。近年来，随着干细胞技术的重大突破，类器官已成为一种强大的工具，为解决这一问题提供了新的可能性。类器官是一种三维的微型器官样结构，能够模拟真实器官的结构和功能。与传统的二维细胞培养物相比，类器官为研究提供了更具生理相关性的模型。垂体干细胞：过去、现在和未来的前景Nat Rev Endocrinol. IF: 40.5/Q1. 2023 Dec 15. doi: 10.1038/s41574-023-00922-4.在垂体细胞中，表达转录因子SOX2的细胞被视为干细胞，因为它们具备自我更新的能力，并且能分化为多种类型的垂体激素产生细胞，形成类器官。虽然创伤和生理挑战能够激活垂体干细胞，但细胞的恢复数量并不完全，而且随着年龄的增长，动员干细胞的能力逐渐减弱。目前，关于这些限制的基础机制尚不明确。干细胞的静息与激活受到多种信号通路的调节，包括由WNT、Hippo以及多种细胞因子介导的信号通路。然而，这些通路之间的相互作用机制仍需进一步研究。垂体类器官可由人类或小鼠的胚胎干细胞或人类诱导多能干细胞形成。人垂体类器官的移植已成功诱导垂体切除小鼠释放皮质酮，从而提高了其在治疗应用上的潜力。目前，垂体类器官有潜力评估单个基因和遗传变异对体内外激素产生的影响，为垂体干细胞生物学和垂体器官发生领域的研究提供了强有力的工具。本文概述了垂体干细胞功能的最新发现，并强调了未来研究的重要方向。通过深入探究这些方向，有望为垂体干细胞生物学和相关领域带来更大的突破。培养皿中的 NEN：源自患者的类器官生物库揭示了神经内分泌肿瘤的潜在新治疗机会Cancer Cell. IF: 50.3/Q1. 2023 Dec 11;41(12):2014-2016. doi: 10.1016/j.ccell.2023.11.006.神经内分泌肿瘤是一种较为罕见的癌症，其治疗选择和临床前模型相对有限。在最新一期的《Cancer Cell》杂志中，Dayton等人成功建立了一个来源于患者的肿瘤类器官生物库，该库包含了肺低级别神经内分泌肿瘤（LNET）和高级别神经内分泌肿瘤（LCNEC）。利用独特的生态位扰动和药物反应测定技术，他们成功识别出了新的生物标志物依赖性治疗漏洞，为神经内分泌肿瘤的治疗提供了新的思路和靶点。基于网格树的分析揭示了患者源性类器官药物反应的基质调节Cell. IF: 64.5/Q1. 2023 Dec 7;186(25):5606-5619.e24. doi: 10.1016/j.cell.2023.11.005.在个性化治疗中，患者来源的类器官（PDO）具备模拟反应的能力，但当前的筛选技术仍有局限，无法深入揭示药物反应机制和肿瘤微环境细胞对治疗性能的影响。为突破这一困境，研究人员开发了一种高度复用的质谱平台。该平台能够以单细胞分辨率精确测量结直肠癌（CRC）PDO和癌症相关成纤维细胞（CAFs）中超过2500个样本的翻译后修饰（PTM）信号、DNA损伤、细胞周期活性以及凋亡对疗法反应。同时，研究团队还研发出一种名为 "Trellis" 的方法，能够对数千个单细胞数据进行综合比较，从而分析患者和微环境特异性药物反应。利用这一方法，研究人员发现，在化疗难治性 PDO 中，靶向细胞周期阻滞和 DNA 损伤的药物效应仍较为常见。然而，药物诱导的细胞凋亡现象较为稀少，且在不同患者之间存在差异，并与癌细胞 PTM 信号转导情况相吻合。此外，研究还发现 CAFs 能够调节 PDO 的可塑性，将增殖性结肠干细胞（proCSCs）转变为慢周期复苏性结肠干细胞（revCSCs），从而降低癌细胞对化疗的敏感性。这些发现为进一步优化个性化治疗方案提供了重要依据。结肠干细胞极化的致癌表象Cell. IF: 64.5/Q1. 2023 Dec 7;186(25):5554-5568.e18. doi: 10.1016/j.cell.2023.11.004.为了深入研究细胞内在和外在信号对细胞命运的共同调控，研究团队系统地分析了受到结直肠癌（CRC）致癌基因突变、微环境中的成纤维细胞和巨噬细胞、基质配体以及信号抑制剂影响的1107个结肠类器官培养物。通过多重单细胞分析，研究揭示了由癌基因和基质配体的组合所决定的细胞分化表型的变化。研究发现，从成纤维细胞诱导的Clusterin (CLU)+ revival结肠干细胞（revCSC）到癌基因驱动的LRIG1+过度增殖CSC（proCSC）的转变是一个逐步的过程。这一转变受到WNT3A和TGF-β驱动的YAP信号减少以及KRASG12D或基质EGF/Epiregulin激活的MAPK/PI3K通量增加的调控。此外，研究发现APC丢失和KRASG12D共同限制了revCSC的进入，并破坏了proCSC命运中的基质-上皮通讯，从而影响上皮细胞的命运。这些研究结果表明，致癌突变通过影响细胞外在调节因素，如基质-上皮通讯，来主导细胞命运的稳态分化过程。这一发现对于深入理解癌症发生和发展的机制，以及开发更有效的癌症治疗方法具有重要意义。体外重建动态乳腺小腺以实现正常生理和肿瘤发生Nat Methods. IF: 48.0/Q1.2023 Dec;20(12):2021-2033. doi: 10.1038/s41592-023-02039-y.类器官培养在正常组织重建和疾病建模中得到了广泛应用，然而，构建出能在稳态条件下模仿体内结构、大小和功能的类器官仍具有挑战性。本研究团队成功开发出一种长期成体干细胞衍生的乳腺迷你培养系统，该系统具有强大的三维生长能力，能再现正常乳腺的形态、规模、细胞背景和转录异质性。这种系统的自组织能力和产物的稳定性是由细胞外基质、环境信号和动态生理周期的协同作用决定的。这些迷你腺体能够反应激素，概括整个产后乳房发育过程，包括青春期、发情周期、哺乳期和恢复期。研究团队还观察到，这些微型腺体维持了乳腺干细胞的存在，并且还可以在谱系追踪测定中重现从胚胎双能性到出生后单能性的命运转变。此外，在诱导小腺体中癌基因表达后，研究团队在小鼠模型中观察到体外和体内肿瘤的发生。本研究提供了一个实验系统，可支持动态微型乳腺，用于研究生理相关的复杂生物过程。用于细胞和类器官培养的具有 DNA 编码粘弹性的动态基质Nat Nanotechnol. IF: 38.3/Q1.2023 Dec;18(12):1463-1473. doi: 10.1038/s41565-023-01483-3.在三维细胞和类器官培养中，粘弹性基质的机械支撑作用至关重要。然而，目前常用的基质材料在控制关键细胞指导特性方面尚显不足。针对这一问题，研究团队研发出一种基于DNA文库的全合成水凝胶，名为DyNAtrix。该水凝胶与超高分子量聚合物自组装，实现了动态DNA交联。通过调整DNA序列信息，DyNAtrix的粘弹性、热力学和动力学参数得以实现计算可预测和系统控制。此外，其热激活特性允许哺乳动物细胞均匀包埋。更值得一提的是，应力松弛时间可调节至四个数量级，从而模拟活体组织的机械特性。DyNAtrix具有自愈性、可打印性、高稳定性、良好的细胞和血液相容性，以及可控降解性等优势。在人间充质基质细胞、多能干细胞、犬肾囊肿和人滋养层类器官培养物中，基于DyNAtrix的培养展现出高活力、增殖和形态发生。因此，DyNAtrix作为一种可编程且多功能的精密矩阵，为生物力学、生物物理学和组织工程等领域提供了先进的技术手段。人类视网膜类器官发育的多模式时空表型分析Nat Biotechnol. IF: 46.9/Q1.2023 Dec;41(12):1765-1775. doi: 10.1038/s41587-023-01747-2.人类多能干细胞产生的类器官为研究发育和疾病提供了实验体系，然而，其在不同空间尺度和分子模式上的定量测量存在不足。为了弥补这一缺陷，本研究对视网膜类器官和原代成人视网膜组织进行了多重蛋白质图谱的构建。研究团队开发了一种工具包，可对祖细胞和神经元的位置、细胞外和亚细胞成分的空间排列进行可视化，并揭示每个类器官和原代组织的整体模式。此外，研究团队还获取了单细胞转录组和染色质可及性的时间过程数据集，并推断了类器官发育背后的基因调控网络。为了更深入地探索类器官模式和视网膜神经节细胞（RGC）的空间邻域，研究团队将基因组数据与空间分段的细胞核整合到多模态图谱中。研究结果突出了与RGC细胞死亡相关的途径，并表明视网膜类器官中的镶嵌遗传扰动为细胞命运的调控提供了新的见解。来自多个身体部位的患者源性神经内分泌肿瘤类器官的药物生长依赖性和肿瘤进化分析Cancer Cell. IF: 50.3/Q1. 2023 Dec 11;41(12):2083-2099.e9. doi: 10.1016/j.ccell.2023.11.007.神经内分泌肿瘤（NEN）涵盖了高分化神经内分泌肿瘤（NET）和低分化神经内分泌肿瘤（NEC）。不幸的是，NEN患者的治疗方案选择有限，部分原因在于缺乏精准的模型以供参考。为了解决这一难题，研究团队从肺部NET构建了患者源性肿瘤类器官（PDTO），并进一步从一种尚未被深入研究的大细胞神经内分泌癌（LCNEC）亚型中衍生出PDTO，这种亚型的肿瘤可源自身体多个部位。值得关注的是，PDTO能够维持其亲本肿瘤的基因表达模式、肿瘤内异质性和进化过程。通过药物敏感性分析，研究团队提出了一个假设，即ASCL1可能是LCNEC对BCL-2抑制剂治疗反应的潜在生物标志物。此外，研究团队还发现肺NET PDTO对EGF的依赖性。这些发现与独立队列研究中的结果相吻合，大约50%的肺部NET表达EGFR。综上所述，该研究为肺NET子集的可操作漏洞提供了有力证据，并突显了这些PDTO模型的实用性。使用空间排列的腹侧中脑-纹状体-皮质组合体对人类多巴胺能系统进行体外建模Nat Methods. IF: 48.0/Q1.2023 Dec;20(12):2034-2047. doi: 10.1038/s41592-023-02080-x.在运动控制和奖励相关认知过程中，腹侧中脑的多巴胺能神经元起到了关键作用，它们将信息传递至纹状体和皮质。在帕金森病中，黑质纹状体中的多巴胺能神经元发生退化，导致患者运动功能出现障碍。而中皮质边缘中的多巴胺能神经元功能障碍则与成瘾和神经精神疾病紧密相关。然而，由于缺乏适当的模型和人体材料获取的困难，对人类多巴胺能系统的发育和选择性神经变性的研究受到限制。为了解决这一问题，研究团队开发了一种人体体外模型，即空间排列的腹侧中脑-纹状体-皮质类器官（MISCO）。这种模型概括了多巴胺能神经元的关键方面，有助于研究它们的成熟、神经支配和功能。这不仅对细胞治疗具有重要意义，也为成瘾研究开辟了新的道路。研究团队详细介绍了如何生长腹侧中脑、纹状体和皮质类器官，以及如何将这些组织在定制嵌入模具中线性融合。他们报告了MISCO中与纹状体和皮质组织形成功能性远程多巴胺能连接的情况，并证实了注射的腹侧中脑模式祖细胞可以成熟并支配该组织。利用这些组合体，研究团队对多巴胺能回路进行了扰动研究，发现长期可卡因治疗会导致持久的形态、功能和转录变化，这些变化在停药后仍持续存在。这一发现为研究人类多巴胺能细胞的移植、电路重建以及药物对人类多巴胺能系统的影响提供了新的思路和方法。点击图片查看OTC2023类器官前沿应用与3D培养论坛会后报告，OTC2024论坛征集投稿做报告，详询：王晨 180 1628 8769

2023-12-27

·生物谷

全球30余位专家学者联合倡议：应全面研究阿尔茨海默病的神经变性机制，寻找神经保护的靶点与策略

除了以上研究领域之外，还有一系列涉及神经保护的领域也在开展相关研究，期待在ADNRI的倡议下，有更多研究者加入到这项意义非凡的研究中。由陆军军医大学王延江教授、首都医科大学吉训明教授、英国华威大学Boltze Johannes教授与美国马里兰大学医学院Piotr Walczak教授领衔，联合全球三十余位AD领域知名专家学者，在Neuroprotection杂志上发表了一项阿尔茨海默病神经保护研究倡议（Alzheimer's Disease Neuroprotection Research Initiative, ADNRI）[1]。倡议提出，对导致AD的各种机制进行全面研究，包括可以实现从细胞到系统水平的分子事件表征的影像学技术开发；寻找针对不同机制的神经保护干预靶点；针对不同亚型AD患者，筛选神经保护干预策略，实现AD患者的精准治疗。倡议也呼吁全球同行加强多学科交叉的协作研究，共同开发系统性的神经保护策略。倡议全文也系统盘点了目前在神经保护领域的重要研究方向。下面我们为大家精选介绍其中的一些重要研究方向。神经营养因子（NTFs）神经营养因子（NTFs）及其受体的失调，是散发性AD的关键病理过程之一。既往研究发现，在正常的衰老和认知衰退中，NTFs及其受体也会逐步丧失，但在AD病理中，这个进程似乎加速了。在AD病理条件下，补充NTFs可以增强神经元的存活能力，因此具有潜在保护神经元的能力。目前基于NTFs的疗法兵分两路，一是通过基因疗法补充NTFs，另一种是开发NTFs受体激动剂，目前这些疗法还都处于临床早期阶段。干细胞疗法与体内神经再生在AD进程中，神经元的损伤及丢失会导致神经环路功能的失调，继而导致认知障碍。成年人的海马体会保持神经干细胞再生以维持学习和记忆能力，但在AD患者中这个过程显著减少。考虑到人脑有860亿个神经元，AD患者大脑中约1%的神经元丢失，就相当于损失了8.6亿个神经元。理想情况下，如果我们能用健康的神经元替代受损的神经元，就有望逆转认知障碍。不过，直接移植神经干细胞（NSCs）目前还面临很多挑战。例如，移植的NSCs可能诱发免疫排斥反应，NSCs存活率低，无法整合到原有神经环路中等等。目前有研究将NSCs与支持细胞共同移植，这些支持细胞能够产生促进NSCs存活和迁移的营养因子，促进NCSs存活并顺利整合到原有的神经环路中。 AD干细胞治疗的另一大挑战是如何递送干细胞，使其能够覆盖所有受影响的大脑区域。直接注射到大脑组织只能提供有限的覆盖范围，而静脉注射后则只有少数细胞能穿过血脑屏障。目前正在探索使用动脉途径递送，以期更广泛、更均匀地将干细胞分布到目标大脑区域。除了直接补充NSCs之外，目前还有研究在探索使用干细胞衍生的细胞外囊泡（EVs）进行治疗。此外，科学家还尝试在体内将胶质细胞转换成神经元。研究发现，让5xFAD小鼠中反应性星形胶质细胞过表达神经转录因子NeuroD1，可以将这些星形胶质细胞转化为功能性神经元。除此之外，其他转录因子如Ngn2、Ascl1和Sox2也已被报道可以在各种动物模型中将星形胶质细胞转化为神经元。目前这些方法处于临床前探索阶段。星形胶质细胞保护星形胶质细胞是中枢神经系统中数量最多的细胞类型，它们在维持脑内离子及神经递质浓度，调控突触新生，以及稳定血脑屏障功能等方面发挥重要作用，对于保持CNS的稳态至关重要。然而，在AD中，星形胶质细胞也加入了反派角色，不仅停止了神经营养支持，还分泌神经毒性因子，这可能加速了疾病进展。因此，让星形胶质细胞改邪归正，可能是AD潜在的治疗路径。 APOE4是散发性AD最强的遗传风险因素，主要在星形胶质细胞中表达。研究显示，如果选择性敲除星形胶质细胞中的APOE4，可以显著缓解神经元的死亡。此外，目前已经发现的一系列星形胶质细胞信号级联通路，未来也可以作为潜在的治疗靶点。脑血管保护脑血管和血脑屏障（BBB）是我们大脑的守门人，保护大脑免受外周毒素和病原体的侵害。除此之外，它们还介导大脑产生的神经毒性蛋白（如Aβ和pTau）以及代谢废物进入循环系统进行清除。神经影像学研究表明，BBB完整性丧失是AD发病的早期迹象。GWAS研究和尸检研究也验证了脑血管疾病和AD之间的关联。但目前在这个领域我们还缺乏有效的治疗靶点，因此，未来的研究应该聚焦于恢复受损的BBB、或消除BBB破坏的后果，以促进AD药物的研发。脑膜淋巴保护在传统认知里，大脑被视为一个免疫豁免器官，因为免疫细胞无法进入健康的脑实质中。不过近年来的几项突破性研究发现，脑膜内存在淋巴管，这些脑膜淋巴管在维持大脑稳态方面发挥着重要作用，可以介导Aβ等神经毒性物质从大脑排放到颈部淋巴结。因此，淋巴管功能障碍可能是Aβ病理加剧和认知障碍的潜在因素之一。抗神经炎症大规模的全基因组关联研究（GWAS）发现，大约一半的AD风险基因涉及免疫过程。这说明免疫功能失调是AD病理的一个重要原因。在正常生理条件下，中枢神经系统的免疫功能维持着一个微妙的平衡，一方面帮助大脑抵御和消除危险的病原体，另一方面又不能用力过猛，伤及神经元细胞。大量研究发现，在AD病理中存在的慢性神经炎症可能是加速神经元死亡的罪魁祸首之一。目前，针对神经炎症的临床试验数量已经超过了Aβ、tau等经典靶点，但这些研究大多使用广谱抗炎药物来减少炎症，或使用抗体消除促炎细胞因子，并没有针对神经炎症的关键调节因子—免疫细胞—进行调控，这可能也是目前这些研究未能取得成功的重要原因。我们知道，参与神经炎症的免疫细胞主要是小胶质细胞、星形胶质细胞，和浸润性单核细胞/巨噬细胞。在AD进程中，小胶质细胞和星形胶质细胞都从神经营养状态转变为神经毒性状态，但背后的机制错综复杂，目前还没有阐明。未来需要对大脑内不同免疫细胞的作用机制有更深入的研究，从而开发出更有针对性的抗炎疗法。调节脑部葡萄糖代谢我们知道，大脑是人体中最耗能的器官，虽然它仅占人体总体重的2%，却消耗了人体20%的能量。大脑能量供应不足会迅速导致大脑功能不可逆的损害。人脑的主要能源是葡萄糖，葡萄糖代谢低下是AD最早的病理事件之一。大脑中葡萄糖代谢减少可能的原因包括葡萄糖转运蛋白表达减少、参与葡萄糖代谢的酶活性降低，以及胰岛素/胰岛素样生长因子（IGF）信号通路的破坏。其中，胰岛素/IGF信号通路是目前研究最为热门的领域。这条通路除了参与脑部生物能量调节，还直接参与调控Aβ代谢、tau磷酸化和神经炎症等AD核心病理过程。因此，可参与胰岛素和葡萄糖的稳态调节的胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）近年来备受关注。研究表明，GLP-1R的激活可影响神经元兴奋性、突触可塑性和记忆过程，具备AD治疗潜力。GLP-1类似物治疗AD已进入临床试验阶段。此外，受损的脑膜淋巴外流可能加剧AD中小胶质细胞的炎症反应。异常的淋巴功能还可能影响针对Aβ的免疫治疗的有效性。未来的研究应该尝试阐明淋巴管功能障碍的机制，并开发可行的干预措施以改善大脑淋巴外流并缓解AD的进展。除了以上研究领域之外，还有一系列涉及神经保护的领域也在开展相关研究，期待在ADNRI的倡议下，有更多研究者加入到这项意义非凡的研究中。参考文献： [1]Liu J, van Beusekom H, Bu X-L, et al. Preserving cognitive function in patients with Alzheimer's disease: the Alzheimer's disease neuroprotection research initiative (ADNRI). Neuroprotection. 2023; 1-15. doi:10.1002/nep3.23