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临床研究失利,
AKT
抑制剂前景蒙尘?
2024-06-24
·
CPHI制药在线
上市批准
临床3期
临床申请
信使RNA
临床结果
关注并星标CPHI制药在线 近日,
阿斯利康
宣布,其
AKT
抑制剂Truqap(capivasertib)在全人群或携带特定标志物改变的亚组患者的III期临床试验中,联合
紫杉醇
一线治疗
局部晚期或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)
均未达到总生存期(OS)的双重主要终点。
Capivasertib
是一款FIC的AKT1/2/3高效选择性抑制剂。2023年11月,
Capivasertib
获
FDA
批准上市,用于治疗
激素受体阳性(HR+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)局部晚期或转移性乳腺癌
HER2
-)局部晚期或转移性乳腺癌患者,这些患者在接受内分泌基础方案治疗过程中或之后疾病复发或进展。 此次这项研究为一项CAPItello-290 III期临床试验,旨在评估
Truqap
化疗组合在特定TNBC患者中的潜在一线治疗效果。研究共涉及923例患者,并且特别评估了两个主要终点:(1)整体患者的OS;(2)携带PIK3CA、
AKT1
或
PTEN生物标志物变异的肿瘤
PTEN
生物标志物变异的肿瘤患者亚组的OS改善情况。 值得注意的是,2023年11月,
Truqap
已被
FDA
批准治疗
HR
+
、HER2-晚期或转移性乳腺癌
HER2
-晚期或转移性乳腺癌。
阿斯利康
一直很看重该药。此次
阿斯利康
在其公告中并未提供具体数据,只透露
Capivasertib
化疗组合在总研究人群或携带
PIK3CA
、
AKT1
或
PTEN
基因特定突变的患者亚组中,均未能显著提高总生存期。 公司对此结果“感到失望”,但将继续在整个
Truqap
临床开发项目中进行深入研究。
AKT
抑制剂前景几何?
AKT
,又称磷酸激酶B(PKB),是PAM信号通路中的关键分子。PAM信号通路即
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)
/蛋白激酶B(AKT)/哺乳动物
雷帕霉素靶蛋白(mTOR)
信号通路,是细胞内重要的传导通路之一,发挥着抑制细胞凋亡,促进细胞增殖的作用,与人类
肿瘤
的发生、发展密切相关。而处于PAM信号通路中心节点的
AKT
,更是目前抗
肿瘤
治疗的研究热点。 虽然
AKT
被誉为“宝藏靶点”,但是由于
AKT
抑制剂作用机制复杂,影响因素众多,其研发进展并不顺利。
GSK
、
默沙东
、
礼来
等均未尝试成功,目前只有
阿斯利康
的
Truqap
获批上市。那么国内这一领域研发进展如何? 根据公开资料,国内目前仅有8款
AKT
抑制剂进入临床阶段,
南京正大天晴
、
海昶生物
、
来凯医药
、
恒瑞医药
、
珍宝岛
等有布局。
正大天晴
的
NTQ1062
是一款 AKT 抑制剂,2023年9 月 ,据
CDE
显示,
南京正大天晴
递交的
NTQ1062
片临床试验申请获得默示许可,联合
氟维司群
用于标准治疗失败的
局部晚期或转移性HR阳性、HER2阴性乳腺癌
HER2
阴性乳腺癌患者的治疗。
海昶生物
的
HC0301
是利用其自主研发的QTsomeTM核酸递送技术,成功将反义寡核苷酸Archexin包裹在脂质纳米颗粒内,进而研发出的一款新型
AKT
抑制剂。
HC0301
可特异性结合
AKT
mRNA,进而降低
AKT
蛋白表达,已获
FDA
批准进入临床II期。
来凯医药
同样看好
AKT
抑制剂与
氟维司群
的联用价值。
来凯医药
旗下
AKT
抑制剂afuresertib已展现出了令人惊喜的Ib期研究成果。在
afuresertib
联合
氟维司群
在标准治疗失败的局部晚期或转移性
HR
+/
HER2-乳腺癌
HER2
-乳腺癌患者的研究中,
afuresertib
联合
氟维司群
对这类患者的PFS达到了7.3个月,与
氟维司群
单药历史数据相比,几乎翻了近一倍。在ORR上,
afuresertib
+
氟维司群
达到了30%。在
PIK3CA
/
AKT1
/
PTEN
基因突变亚组患者中,
afuresertib
+
氟维司群
的ORR和DCR分别达45.4%、82%,中位PFS为7.3个月。
恒瑞医药
的
HRS7415
主要通过抑制
AKT
影响底物蛋白磷酸化,调节下游信号通路,进而抑制细胞的增殖,发挥抗
肿瘤
作用。
HRS7415
于2021 年 10 月首次获批临床,并于 2022 年 3 月首次启动临床,正在开展一项针对
晚期恶性肿瘤
的I 期临床试验。 现阶段,
AKT
抑制剂赛道竞争并未形成焦灼之势,除
Truqap
获批上市外,其余均处于早期研究阶段,国内外差距不大。
AKT
抑制剂未来的研究方向主要在于提高激酶选择性、降低给药剂量、扩大治疗窗口。因此,探索高效和选择性更好的
AKT
抑制剂是未来的研究方向。 参考资料: 1、Turner NC, Oliveira M, Howell SJ, et al. CAPItello-291 Study Group.
Capivasertib
in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2023 Jun 1;388(22):2058-2070. 2、Martorana F, Motta G, Pavone G, et al. AKT Inhibitors: New Weapons in the Fight Against Breast Cancer? Front Pharmacol. 2021 Apr 29;12:662232. 3、The Akt pathway in oncology therapy and beyond (Review). Int J Oncol. 2018 Dec; 53(6): 2319–2331. 【智药研习社直播预告】 来源:CPHI制药在线 声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
阿斯利康投资(中国)有限公司
US Food & Drug Administration
GSK Plc
[+9]
适应症
转移性三阴性乳腺癌
转移性乳腺癌
肿瘤
[+2]
靶点
Akt
HER2
Akt-1
[+5]
药物
紫杉醇
卡帕塞替尼
NTQ-1062
[+4]
标准版
¥
16800
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