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新药 |
加科思
宣布完成首例患者给药,
Aurora A
抑制剂迎资本热捧
2023-01-24
·
CPHI制药在线
临床结果
临床1期
AACR会议
关注并星标CPHI制药在线
加科思药业
于近日宣布,其自主研发的全球首创新药Aurora A(极光激酶A)抑制剂JAB-2485的I期临床研究在美国完成
晚期实体瘤
患者首例给药。 临床前数据表明,
JAB-2485
在生化和细胞水平上具有高选择性,
JAB-2485
对
Aurora A
的抑制活性比对
Aurora B
的抑制活性高一千多倍,有潜力使
小细胞肺癌
、
三阴乳腺癌
等
肿瘤
患者受益。作为一种高选择性小分子
Aurora A
抑制剂,
JAB-2485
在细胞水平可以抑制
Aurora A
活性,诱导细胞凋亡,抑制
肿瘤
生长。
Aurora A
也叫做
极光激酶A
,同时作用于MYC和Rb两条信号通路,适用于治疗
Rb1基因缺失的肿瘤
患者。
Rb
是一种抑癌基因,相当于细胞增殖过程中的“刹车”,当“刹车”发生突变后会失灵,造成细胞持续分裂,这就是
癌症
的成因。当前,
Aurora A
研发进展到哪一步了?Aurora激酶有什么功能? 细胞周期调控因子Aurora Aurora激酶家族主要参与细胞有丝分裂的调控,其功能的丧失会影响细胞正常分裂,如影响胚胎发育的过程等。而如果这类激酶表达过于活跃,则会引起细胞分裂失控,导致
癌症
的发生。 Aurora激酶家族成员包括
Aurora A
、
Aurora B
和
Aurora C
,其中
Aurora A/B
在人体中广泛表达,而
Aurora C
主要在睾丸组织中表达。
Aurora-A
和
Aurora-B
虽然在序列水平上有一定的相似性,但它们的定位和功能在很大程度上是不重叠的。
Aurora A
是Aurora激酶家族的重要成员。它在有丝分裂的G2/M期发挥重要作用,主要影响中心粒成熟、纺锤体形成等过程。
Aurora A
从细胞分裂的S期开始定位于复制的中心粒,随后被上游信号激活,启动细胞进入有丝分裂,并在G2/M转换阶段达到表达量和活性最高。同时在有丝分裂末期,
Aurora A
会被降解,直至新一轮细胞分裂启动。 而在癌细胞中,
Aurora A
发生过表达或突变现象,而且
Aurora A
可以通过磷酸化调控多种起到抑癌作用的蛋白,包括
P53
和BRAC2等关键角色。
Aurora A
通过磷酸化Ser215和Ser315位点,抑制
P53
转录活性并增加降解,并且在
乳腺癌
、
卵巢癌
等癌种中被发现抑制BRAC2表达。虽然
Aurora A
在
肿瘤
的发生发展过程中意义重大,但其抑制剂的研发并非一帆风顺。
Aurora A
抑制剂,进展并不顺利 多项研究已证明
Aurora A
的过度表达与多种
癌症
的发生相关。而
Aurora A
抑制剂能够抑制
肿瘤
细胞的增殖、转移等,已成为细胞周期领域抗
肿瘤
靶向药物的研究热点。 但是
Aurora A
抑制剂的研发并不顺利,在过去十年,先后有20余个Aurora A激酶抑制剂由于QT间期延长、
骨髓抑制
、
嗜睡
等毒副作用、患者受益有限等原因以临床失败而告终。目前全球尚无Aurora A激酶抑制剂获批上市。 2008年,
武田
斥资88亿美元,以53%的溢价将美国
Millennium Pharmaceuticals
公司收购,获得其Aurora A抑制剂候选药物——Alisertib。但是截至目前,
武田
研发管线中已不再更新这一项目信息。 后来研究者发现,在第一代Aurora A抑制剂研发中,研究者把目光聚焦在泛抑制剂领域,它们对
Aurora A
和B都有抑制作用,结果由于选择性不高,副作用严重,往往伴随着严重的骨髓抑制毒性。 于是,研究者们开始转向高选择性
Aurora A
抑制剂的研发。这类高选择性
Aurora A
抑制剂骨髓毒性降低,选择性较强。随着高选择性
Aurora A
抑制剂的出现,这一赛道重新获得资本热捧。 全球在研
Aurora A
抑制剂 2018年,
礼来
以1.1亿美元首付款和4.65亿美元监管销售里程金的方式收购
AurKa Pharma
公司,获得其高选择性
Aurora A
抑制剂AK01,这款药物当时处于I期临床阶段,正在开展与
奥希替尼
联用治疗
EGFR
突变晚期转移性非鳞NSCLC的研究。目前,
AK01
正在开展针对
Rb缺失广泛期小细胞肺癌
、接受
CDK4/6
抑制剂联合内分泌疗法治疗后的
转移性乳腺癌
、
复发难治成神经细胞瘤
和其他
实体瘤
的临床I期研究。 除
礼来
外,国内外一众药企也都投入到高选择性
Aurora A
抑制剂的研发中。 目前全球在研
Aurora A
抑制剂(根据公开资料整理)
ENMD-2076
由
Miikana Therapeutics
研发,其作用机理为通过靶向
Aurora A
并抑制其活性,导致
STAT3
磷酸化水平下降,进而促进
肿瘤
细胞内趋化因子基因
CXCL10
和
CXCL11
的高表达。 通过体外和小鼠模型实验发现,
ENMD-2076
通过激活
肿瘤
细胞趋化因子
CXCL10
和
CXCL11
的基因表达和分泌,来吸引更多的、对
肿瘤
具有杀伤作用的
CD8
+?T细胞进入
肿瘤
微环境,改变
肿瘤
微环境的免疫状态。 另外,
ENMD-2076
与
PD-1
抗体联用,更有效抑制了
三阴性乳腺癌
在动物模型中的生长,提高了
肿瘤
免疫治疗的响应率。
TT-00420
是
药捷安康(南京)科技股份有限公司
的核心产品,其通过抑制
Aurora A
和
Aurora B
以及参与血管生成的受体酪氨酸激酶表现出双重机制抑制
肿瘤
的增殖。
TT-00420
在I期临床研究中展现了良好的安全性,目前已经在全球开展了多项
肿瘤
临床试验,试验中心包括
MD Anderson Cancer Center
、
中国医学科学院肿瘤医院
肿瘤
医院等。2019年,
TT-00420
获得了FDA授予的治疗
胆管癌
的孤儿药认证。
TAS119
是由日本
Taiho Pharmaceutical
研发的一款高选择性
Aurora A
抑制剂。2020年6月,国内公司
捷思英达
宣布从
Taiho
引进
TAS-119
在
肿瘤
领域的全球独家开发和商业化权利。目前,
TAS-119
已在美国和欧洲完成了两项I期临床研究。
WJ05129
是由
微境生物
研发的一种
Aurora A
抑制剂。它与
RB1
基因缺失或失活具有合成致死的效果,可以用于治疗
小细胞肺癌
和
三阴乳腺癌
等RB1 缺失或失活的恶性肿瘤。2020年,
微境生物
与
君实生物
签订了一份技术转让及合作协议,将包括
WJ05129
在内的4个药物项目50%的权益转让给了
君实生物
。 作为新兴的抗癌靶标,Aurora激酶引起了不少研究机构和企业的兴趣。初代Aurora抑制剂大多是泛抑制剂,在疗效和安全性上存在欠缺。如今开发高选择性的
Aurora A
抑制剂成为了Aurora激酶靶向药物的研发趋势。目前这一赛道尚无药物获批上市,布局企业不多。对于国内药企来说,或许这是一种差异化的临床开发策略。 参考来源: 1.Katsha, A., Belkhiri, A., Goff, L. et al. Aurora kinase A in gastrointestinal cancers: time to target. Mol Cancer 14, 106 (2015). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1186/s12943-015-0375-4. 2.Bavetsias V, Linardopoulos S. Aurora Kinase Inhibitors: Current Status and Outlook. Front Oncol. 2015 Dec 21;5:278. doi: 10.3389/fonc.2015.00278. PMID: 26734566; PMCID: PMC4685048. 3.Sootome H, Miura A, Masuko N, Suzuki T, Uto Y, Hirai H. Aurora A Inhibitor
TAS-119
Enhances Antitumor Efficacy of Taxanes In Vitro and In Vivo: Preclinical Studies as Guidance for Clinical Development and Trial Design. Mol Cancer Ther. 2020 Oct;19(10):1981-1991. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-20-0036. Epub 2020 Aug 11. PMID: 32788206. 4.https://www-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/pmc/articles/PMC7539775/. 来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.
AurKa Pharma, Inc.
上海君实生物医药科技股份有限公司
[+12]
适应症
骨髓抑制
ES-SCLC
卵巢癌
[+9]
靶点
Aurora A
Aurora B
RB1
[+9]
药物
JAB-2485
CYC-3
甲磺酸奥希替尼
[+5]
标准版
¥
16800
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