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Gastroenterology|上海交大王存/覃文新等团队揭示衰老
肝癌
细胞对基于CRBN的PROTAC治疗易感性的分子机制
2024-01-23
·
生物探索
蛋白降解靶向嵌合体
临床结果
免疫疗法
引言尽管
肝癌
的治疗选择越来越多,但只有一小部分患者获得了长期的临床益处。2024年1月21日,
上海交通大学
王存、覃文新及René Bernards共同通讯在Gastroenterology(IF=29)在线发表题为“Dual inhibition of CDK4/6 and
XPO1
induces senescence with acquired vulnerability to CRBN-based PROTAC drugs”的研究论文,该研究发现CDK4/6和
XPO1
的双重抑制诱导衰老,并对基于CRBN的PROTAC药物具有获得性易感性。CDK4/6抑制剂与
XPO1
抑制剂联用在体内外均可协同诱导
肝癌
细胞衰老。
XPO1
抑制剂的作用是引起
RB1
在细胞核内的积累,导致E2F信号减少,促进CDK4/6抑制剂诱导衰老。通过抗衰老药物筛选,基于CRBN的
PROTAC ARV-825
被确定为一种选择性杀死衰老
肝癌
细胞的药物。CRBN上调是衰老
肝癌
细胞的脆弱性,使其对基于CRBN的PROTAC药物敏感。在机制上,该研究发现
USP2
直接与CRBN相互作用,导致衰老
肝癌
细胞中CRBN的去泛素化和稳定。总之,该研究表明CDK4/6抑制剂和
XPO1
抑制剂联合使用对
肝癌
细胞的衰老具有显著的协同作用。这些发现也揭示了衰老
肝癌
细胞对基于CRBN的PROTAC治疗易感性的分子过程。细胞周期蛋白依赖性激酶4和6 (CDK4/6)在细胞周期从G1期到S期的转变中起关键作用。它们与细胞周期蛋白D结合形成一个复合物,使
RB1
磷酸化,并导致转录因子E2F从
RB1
-E2F复合物中释放出来。这一过程激活了与细胞周期转换相关的基因转录,是各种
恶性肿瘤
发生和发展的必要条件。由于大多数癌细胞具有完整的
RB1
基因,并且依赖于CDK4/6激酶活性来维持增殖,因此药物抑制CDK4/6已成为
癌症
治疗的一个有吸引力的靶点。CDK4/6抑制剂在治疗
ER
阳性乳腺癌
中已显示出显著的疗效、安全性和耐受性,因此广泛探索其在其他
癌症
类型中的应用。然而,由于这些药物对衰老诱导和潜在耐药机制的不同影响,将这些药物的单药给药转化为不同类型的
癌症
已被证明具有挑战性。为了克服这些障碍,研究人员正在测试CDK4/6抑制剂与经典细胞毒性化疗、靶向治疗或免疫治疗的组合方法,用于广泛的
实体瘤
。此外,
MEK
抑制剂与CDK4/6抑制剂联合使用有望诱导
KRAS
突变
肺癌
和
胰腺癌
的细胞衰老。
Palbociclib
也被发现在
肝癌
中诱导可逆的细胞周期阻滞,并且在临床前模型中,
sorafenib
或reorafenib与
Palbociclib
的联合已显示出不同程度的协同作用。因此,寻找有效的、临床批准的联合药物,可以和更深入地了解限制CDK4/6抑制剂作用的因素可能有助于其在治疗包括
肝癌
在内的各种类型
癌症
的临床应用。模式图(Source: Gastroenterology )细胞衰老可由各种应激源触发,包括DNA损伤、致癌应激、氧化应激和
癌症
治疗引起的基因毒性应激。衰老细胞的特征是稳定的细胞周期停滞,最初在
癌症
治疗中用作抗
肿瘤
干预。衰老的另一个标志是衰老相关分泌表型(SASP),其特征是分泌促炎细胞因子、生长因子和
基质金属蛋白酶(MMPs)
。SASP可以通过触发免疫反应和促进
肿瘤
抑制来减弱
肿瘤
生长。然而,由于所涉及的分泌因子具有多效性,SASP的作用因环境而异。因此,使用抗衰老疗法选择性地靶向和消除衰老细胞可以避免
肿瘤
中持续衰老细胞的有害影响。该研究结果表明,
XPO1
抑制剂通过阻断细胞核内的
RB1
起作用,导致E2F信号的减少,从而促进CDK4/6抑制剂诱导衰老。
palbociclib
和
KPT-330
诱导衰老使细胞对基于CRBN的PROTAC ARV-825敏感,这是由于CRBN上调,这代表了这些衰老
肝癌
细胞的脆弱性。在该研究中,
TNF-α
信号、
炎症
反应、IL- 2-STAT5信号和
IL- 6
-JAK-STAT3信号在衰老癌细胞中富集。该研究表明CDK4/6抑制剂和
XPO1
抑制剂联合使用对
肝癌
细胞的衰老具有显著的协同作用。这些发现也揭示了衰老
肝癌
细胞对基于CRBN的PROTAC治疗易感性的分子过程。原文链接:https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1053/j.gastro.2024.01.025责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观王晓红教授团队:绘制单次冷冻囊胚移植成功的女性植入期外周血microRNA动态表达谱,开拓领域创新研究热文
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机构
上海交通大学
适应症
肝癌
肿瘤
乳腺癌
[+5]
靶点
XPO1
RB1
USP2
[+6]
药物
ARV-825
哌柏西利
甲苯磺酸索拉非尼
[+3]
标准版
¥
16800
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