更新于：2024-05-01

USP2

泛素特异性蛋白酶2

更新于：2024-05-01

基本信息

别名

41 kDa ubiquitin-specific protease、Deubiquitinating enzyme 2、Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 2

+ [6]

简介

Hydrolase that deubiquitinates polyubiquitinated target proteins such as MDM2, MDM4 and CCND1 (PubMed:17290220, PubMed:19917254, PubMed:19838211). Isoform 1 and isoform 4 possess both ubiquitin-specific peptidase and isopeptidase activities (By similarity). Deubiquitinates MDM2 without reversing MDM2-mediated p53/TP53 ubiquitination and thus indirectly promotes p53/TP53 degradation and limits p53 activity (PubMed:17290220, PubMed:19838211). Has no deubiquitinase activity against p53/TP53 (PubMed:17290220). Prevents MDM2-mediated degradation of MDM4 (PubMed:17290220). Plays a role in the G1/S cell-cycle progression in normal and cancer cells (PubMed:19917254). Regulates the circadian clock by modulating its intrinsic circadian rhythm and its capacity to respond to external cues (By similarity). Associates with clock proteins and deubiquitinates core clock component PER1 but does not affect its overall stability (By similarity). Regulates the nucleocytoplasmic shuttling and nuclear retention of PER1 and its repressive role on the clock transcription factors CLOCK and BMAL1 (By similarity). Plays a role in the regulation of myogenic differentiation of embryonic muscle cells (By similarity). Circadian clock output effector that regulates Ca(2+) absorption in the small intestine. Probably functions by regulating protein levels of the membrane scaffold protein NHERF4 in a rhythmic manner, and is therefore likely to control Ca(2+) membrane permeability mediated by the Ca(2+) channel TRPV6 in the intestine.

关联

项与 USP2 相关的药物

ML-364

靶点

USP2

作用机制

USP2抑制剂

在研机构-

原研机构

Novartis Pharma AG

在研适应症-

非在研适应症

结直肠癌

最高研发阶段终止

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

KSQ-427

靶点

USP2

作用机制

USP2抑制剂

在研机构-

原研机构

KSQ Therapeutics, Inc.初创企业

在研适应症-

非在研适应症

肿瘤

最高研发阶段无进展

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

100 项与 USP2 相关的临床结果

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100 项与 USP2 相关的转化医学

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0 项与 USP2 相关的专利（医药）

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221

项与 USP2 相关的文献（医药）

2024-04-01·Life science alliance

Variety in the USP deubiquitinase catalytic mechanism.

Article

作者: Niels Keijzer ; Anu Priyanka ; Yvette Stijf-Bultsma ; Alexander Fish ; Malte Gersch ; Titia K Sixma

The ubiquitin-specific protease (USP) family of deubiquitinases (DUBs) controls cellular ubiquitin-dependent signaling events. This generates therapeutic potential, with active-site inhibitors in preclinical and clinical studies. Understanding of the USP active site is primarily guided by USP7 data, where the catalytic triad consists of cysteine, histidine, and a third residue (third critical residue), which polarizes the histidine through a hydrogen bond. A conserved aspartate (fourth critical residue) is directly adjacent to this third critical residue. Although both critical residues accommodate catalysis in USP2, these residues have not been comprehensively investigated in other USPs. Here, we quantitatively investigate their roles in five USPs. Although USP7 relies on the third critical residue for catalysis, this residue is dispensable in USP1, USP15, USP40, and USP48, where the fourth critical residue is vital instead. Furthermore, these residues vary in importance for nucleophilic attack. The diverging catalytic mechanisms of USP1 and USP7 are independent of substrate and retained in cells for USP1. This unexpected variety of catalytic mechanisms in this well-conserved protein family may generate opportunities for selective targeting of individual USPs.

2024-02-21·Life sciences

Related cellular signaling and consequent pathophysiological outcomes of ubiquitin specific protease 24.

Review

作者: Xiaoyang Song ; Boyu Xia ; Xinrong Gao ; Xinying Liu ; Hongyuan Lv ; Shiwei Wang ; Qinpei Xiao ; Hao Luo

Ubiquitin-specific protease 24 (USP24) is an essential member of the deubiquitinating protease family found in eukaryotes. It engages in interactions with multiple proteins, including p53, MCL-1, E2F4, and FTH1, among others. Through these interactions, USP24 plays a critical role in regulating vital cellular processes such as cell cycle control, DNA damage response, cellular iron autophagy, and apoptosis. Increased levels of USP24 have been observed in various cancer types, including bladder cancer, lung cancer, myeloma, hepatocellular carcinoma, and gastric cancer. However, in certain tumors like kidney cancer, USP24 is significantly downregulated, and the specific mechanism behind this remains unclear. Currently, there are no officially approved USP24 inhibitors available for clinical use. Some existing inhibitors targeting USP24 have shown promising effects in treating malignancies; however, their precise mode of action and information regarding binding sites are not well understood. Moreover, further optimization is required to enhance the selectivity and efficacy of these inhibitors. This review aims to provide a comprehensive overview of recent advancements in understanding the cellular functions of USP24, its association with various diseases, and the development of small-molecule inhibitors that target this protein. In conclusion, USP24 represents a promising therapeutic target for various diseases, and ongoing research will contribute to validating its role and facilitating the development of effective treatments.

2024-01-31·BMC cardiovascular disorders

Mycn ameliorates cardiac hypertrophy-induced heart failure in mice by mediating the USP2/JUP/Akt/β-catenin cascade.

Article

作者: Weinian Gao ; Na Guo ; Hongjiang Yan ; Shuguang Zhao ; Yongquan Sun ; Ziying Chen

BACKGROUND:

Pathological cardiac hypertrophy is associated with cardiac dysfunction and is a key risk factor for heart failure and even sudden death. This study investigates the function of Mycn in cardiac hypertrophy and explores the interacting molecules.

METHODS:

A mouse model of cardiac hypertrophy was induced by isoproterenol (ISO). The cardiac dysfunction was assessed by the heart weight-to-body weight ratio (HW/BW), echocardiography assessment, pathological staining, biomarker detection, and cell apoptosis. Transcriptome alteration in cardiac hypertrophy was analyzed by bioinformatics analysis. Gain- or loss-of-function studies of MYCN proto-oncogene (Mycn), ubiquitin specific peptidase 2 (USP2), and junction plakoglobin (JUP) were performed. The biological functions of Mycn were further examined in ISO-treated cardiomyocytes. The molecular interactions were verified by luciferase assay or immunoprecipitation assays.

RESULTS:

Mycn was poorly expressed in ISO-treated mice, and its upregulation reduced HW/BW, cell surface area, oxidative stress, and inflammation while improving cardiac function of mice. It also reduced apoptosis of cardiomyocytes in mice and those in vitro induced by ISO. Mycn bound to the USP2 promoter to activate its transcription. USP2 overexpression exerted similar myocardial protective functions. It stabilized JUP protein by deubiquitination modification, which blocked the Akt/β-catenin pathway. Knockdown of JUP restored phosphorylation of Akt and β-catenin protein level, which negated the protective effects of USP2.

CONCLUSION:

This study demonstrates that Mycn activates USP2 transcription, which mediates ubiquitination and protein stabilization of JUP, thus inactivating the Akt/β-catenin axis and alleviating cardiac hypertrophy-induced heart failure.

项与 USP2 相关的新闻（医药）

2024-01-23

·生物探索

Gastroenterology|上海交大王存/覃文新等团队揭示衰老肝癌细胞对基于CRBN的PROTAC治疗易感性的分子机制

引言尽管肝癌的治疗选择越来越多，但只有一小部分患者获得了长期的临床益处。2024年1月21日，上海交通大学王存、覃文新及René Bernards共同通讯在Gastroenterology（IF=29）在线发表题为“Dual inhibition of CDK4/6 and XPO1 induces senescence with acquired vulnerability to CRBN-based PROTAC drugs”的研究论文，该研究发现CDK4/6和XPO1的双重抑制诱导衰老，并对基于CRBN的PROTAC药物具有获得性易感性。CDK4/6抑制剂与XPO1抑制剂联用在体内外均可协同诱导肝癌细胞衰老。XPO1抑制剂的作用是引起RB1在细胞核内的积累，导致E2F信号减少，促进CDK4/6抑制剂诱导衰老。通过抗衰老药物筛选，基于CRBN的PROTAC ARV-825被确定为一种选择性杀死衰老肝癌细胞的药物。CRBN上调是衰老肝癌细胞的脆弱性，使其对基于CRBN的PROTAC药物敏感。在机制上，该研究发现USP2直接与CRBN相互作用，导致衰老肝癌细胞中CRBN的去泛素化和稳定。总之，该研究表明CDK4/6抑制剂和XPO1抑制剂联合使用对肝癌细胞的衰老具有显著的协同作用。这些发现也揭示了衰老肝癌细胞对基于CRBN的PROTAC治疗易感性的分子过程。细胞周期蛋白依赖性激酶4和6 (CDK4/6)在细胞周期从G1期到S期的转变中起关键作用。它们与细胞周期蛋白D结合形成一个复合物，使RB1磷酸化，并导致转录因子E2F从RB1-E2F复合物中释放出来。这一过程激活了与细胞周期转换相关的基因转录，是各种恶性肿瘤发生和发展的必要条件。由于大多数癌细胞具有完整的RB1基因，并且依赖于CDK4/6激酶活性来维持增殖，因此药物抑制CDK4/6已成为癌症治疗的一个有吸引力的靶点。CDK4/6抑制剂在治疗ER阳性乳腺癌中已显示出显著的疗效、安全性和耐受性，因此广泛探索其在其他癌症类型中的应用。然而，由于这些药物对衰老诱导和潜在耐药机制的不同影响，将这些药物的单药给药转化为不同类型的癌症已被证明具有挑战性。为了克服这些障碍，研究人员正在测试CDK4/6抑制剂与经典细胞毒性化疗、靶向治疗或免疫治疗的组合方法，用于广泛的实体瘤。此外，MEK抑制剂与CDK4/6抑制剂联合使用有望诱导KRAS突变肺癌和胰腺癌的细胞衰老。Palbociclib也被发现在肝癌中诱导可逆的细胞周期阻滞，并且在临床前模型中，sorafenib或reorafenib与Palbociclib的联合已显示出不同程度的协同作用。因此，寻找有效的、临床批准的联合药物，可以和更深入地了解限制CDK4/6抑制剂作用的因素可能有助于其在治疗包括肝癌在内的各种类型癌症的临床应用。模式图（Source: Gastroenterology ）细胞衰老可由各种应激源触发，包括DNA损伤、致癌应激、氧化应激和癌症治疗引起的基因毒性应激。衰老细胞的特征是稳定的细胞周期停滞，最初在癌症治疗中用作抗肿瘤干预。衰老的另一个标志是衰老相关分泌表型(SASP)，其特征是分泌促炎细胞因子、生长因子和基质金属蛋白酶(MMPs) 。SASP可以通过触发免疫反应和促进肿瘤抑制来减弱肿瘤生长。然而，由于所涉及的分泌因子具有多效性，SASP的作用因环境而异。因此，使用抗衰老疗法选择性地靶向和消除衰老细胞可以避免肿瘤中持续衰老细胞的有害影响。该研究结果表明，XPO1抑制剂通过阻断细胞核内的RB1起作用，导致E2F信号的减少，从而促进CDK4/6抑制剂诱导衰老。palbociclib和KPT-330诱导衰老使细胞对基于CRBN的PROTAC ARV-825敏感，这是由于CRBN上调，这代表了这些衰老肝癌细胞的脆弱性。在该研究中，TNF-α信号、炎症反应、IL- 2-STAT5信号和IL- 6-JAK-STAT3信号在衰老癌细胞中富集。该研究表明CDK4/6抑制剂和XPO1抑制剂联合使用对肝癌细胞的衰老具有显著的协同作用。这些发现也揭示了衰老肝癌细胞对基于CRBN的PROTAC治疗易感性的分子过程。原文链接：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1053/j.gastro.2024.01.025责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观王晓红教授团队：绘制单次冷冻囊胚移植成功的女性植入期外周血microRNA动态表达谱，开拓领域创新研究热文维生素B12在细胞重编程与组织再生中发挥关键作用！热文不孕症治疗新方向！又一导致女性不孕的关键因素被发现热文Let-7家族miRNA或为癌症潜在免疫治疗靶点热文一项最新发现或可用于阿尔茨海默病药物开发点击“阅读原文”，了解更多~

蛋白降解靶向嵌合体临床结果免疫疗法

2023-12-16

·生物制品圈

魏文毅/蓝柯/金坚等团队合作揭示广谱抗冠状病毒新策略

新型冠状病毒（SARS-CoV-2）是一种正义单链RNA病毒，主要依赖其表面刺突（S）蛋白与宿主细胞受体血管紧张素转换酶2（ACE2）的相互作用侵染细胞。基于这一发现，既往已开发了多种手段来阻止SARS-CoV-2感染，包括中和抗体和基于ACE2的结合肽抑制剂。此外，还成功研发并广泛使用了多种疫苗，在保护人群发面发挥了重要作用。然而，新冠病毒持续变异，导致病毒逃逸免疫监测和疫苗产生的中和抗体。因此，迫切需要研发有效的抗病毒药物，以应对SARS-CoV-2不断出现的变种。2023年12月6日，哈佛大学医学院魏文毅团队、武汉大学病毒学国家重点实验室蓝柯团队和西奈山医学院金坚团队合作在SCIENCE Translational Medicine在线发表了题为 “USP2 inhibition prevents infection with ACE2-dependent coronaviruses in vitro and is protective against SARS-CoV-2 in mice” 的研究论文。研究发现，USP2是ACE2的去泛素化酶，通过抑制USP2可以降低ACE2蛋白水平，从而阻断SARS-CoV-2对细胞和小鼠的感染。研究结果还表明，通过抑制USP2降低ACE2蛋白水平可以有效抵抗其它多种利用ACE2作为受体进行感染的冠状病毒，表明这是一种广谱的抗病毒策略。研究团队进一步研发了一种可以口服的USP2抑制剂MS102，对ACE2依赖的冠状病毒表现出有效的抗病毒活性。此外，MS102在体内具有良好的药代动力学特性和抗病毒活性，有望进一步发展成为治疗依赖ACE2的病毒感染的抗病毒手段。将ACE2作为靶点，不仅可以有效应对COVID-19疫情，还可能应对依赖ACE2进行感染的冠状病毒引发的未来疫情。在研究中，团队首先证实了泛素蛋白酶体途径在细胞介导ACE2蛋白降解中起重要作用。泛素化是一个可逆的过程，去泛素化酶（DUBs）通过从目标蛋白中去除泛素基团，从而增强蛋白稳定性。因此，研究人员建立了一个表达ACE2和荧光素酶融合蛋白（ACE2-Luc）的HepG2细胞系。利用这个细胞系，研究人员通过siRNA介导的基因敲减进行了去泛素化酶（DUBs）的筛选。结果表明，沉默USP2显著降低了ACE2-Luc信号强度（图1）。图1，USP2是ACE2的生理条件下的去泛素化酶。（A）ACE2去泛素化酶鉴定流程；（B）基于siRNA的去泛素化酶筛选热图。接下来，研究团队进一步评估了USP2的小分子抑制剂ML364在治疗SARS-CoV-2感染中的治疗潜力，研究人员在Calu-3细胞中感染了SARS-CoV-2原型、Beta、Delta和Omicron/BA.2毒株，感染1小时后，使用PLpro抑制剂（GRL0617），USP2抑制剂（ML364）或GRL0617-ML364联合处理48小时。值得注意的是，ML364对所有经过测试的SARS-CoV-2病毒种类均表现出很好的效果 (图2 A-B)。此外，研究团队使用K18-human ACE2转基因小鼠模型进行了体内测试（图2C）。与细胞培养模型中观察到的结果一致，与对照组相比，在小鼠感染SARS-CoV-2 六小时后给予ML364治疗明显改善了肺部病理变化（图2D）。ML364处理的小鼠肺部和小肠中病毒滴度明显降低（图2E）。此外，研究人员使用两个额外的hACE2转基因小鼠模型（C57BL/6-huACE2和C57BL/6-huACE2-Chimera）对ML364的治疗效果进行了深入研究，发现ML364在这两个小鼠模型中都显示出显著的治疗潜力（图2F）。总的来说，这些实验结果表明通过利用ML364 抑制USP2来降低ACE2蛋白水平在细胞感染模型（体外）和活体动物研究（体内) 都表现出有效抗SARS-CoV-2感染的活性，且不受病毒变异的影响。图2，ML364治疗SARS-CoV-2感染的治疗能力。（A-B）在特定的治疗条件下，对SARS-CoV-2原始、Beta、Delta和Omicron/BA.2毒株进行RT-qPCR分析的结果（n=3-6）。在进行治疗之前，Calu-3细胞预先感染了SARS-CoV-2原始、Beta、Delta和Omicron/BA.2毒株，感染浓度为0.1 MOI，感染时间为1小时，然后分别使用DMSO、GRL0617（10μM）、ML364（10μM）和GRL0617-ML364联合治疗48小时；（C）实验流程图，用于研究ML364治疗SARS-CoV-2原始毒株（250 PFU）和Omicron BA.2感染（400 PFU）的治疗潜力；（D）肺组织的HE染色图像；（E）肺组织和肠道组织中的SARS-CoV-2病毒载量（n=4-5）；（F）在HuACE2-Chimera小鼠的肺组织中，分别使用溶剂和ML364治疗的SARS-CoV-2病毒载量（n=5）。虽然ML364显示对ACE2依赖冠状病毒感染的抗病毒潜力，但其现有的药代动力学特性使其无法成为有合适的临床候选药物。因此，研究团队通过全面的化学优化探索了提高其药代动力学特性并保持或增强其抗病毒效力的方法。为了实现这个目标，研究人员设计和合成了大约90个ML364的衍生物。通过分析鉴定出一种特定的化合物，命名为MS102。与ML364相比，MS102具有更好的药代动力学和抗病毒活性，并且有望进一步发展成为口服治疗药物（图3）。图3，MS102是一种口服USP2抑制剂，具有增强的抗病毒活性。（A）MS102的化学结构;（B）MS102的药代动力学特性; (C) 通过细胞病变效应 (CPE) 实验比较了UDCA、ML364和MS102在治疗hCoV-NL63病毒感染方面的效果。综上所述，这项研究阐明了USP2去泛素酶在调控ACE2的去泛素化过程中的生理功能，从而在维持其蛋白稳定性方面发挥作用；同时，该研究提供了通过抑制USP2去泛素酶来控制依赖于ACE2冠状病毒感染的可靠证据；此外，研究者成功开发了一种口服可利用的USP2抑制剂MS102。这些发现为治疗依赖于ACE2的病毒感染提供了一种有希望的口服治疗选择。 ML304/MS102抑制ACE2受体功能模式图哈佛大学医学院讲师党法斌、武汉大学病毒学国家重点实验室副研究员白磊及博士后董家珍、西奈山伊坎医学院博士后胡晓萍等为论文共同第一作者，哈佛大学医学院魏文毅教授、武汉大学病毒学国家重点实验室蓝柯教授和西奈山伊坎医学院金坚教授为共同通讯作者。研究得到了美国国立卫生研究院、中国国家自然科学基金等项目的资助。本文转载自：病毒学国家重点实验室识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

疫苗临床结果临床研究siRNA

2023-04-08

·生物制品圈

新进展！USP2抑制剂可消除在肿瘤治疗中产生的毒性

导读：近日，来自美国的研究团队在《Nature Communications》上发布了名为“Targeting USP2 regulation of VPRBP-mediated degradation of p53 and PD-L1 for cancer therapy”的文章，他们称可以基于p53基因，在治疗中解决抑制剂在临床研究中产生的毒性问题。在以往的研究中，MDm2抑制剂在临床研究中显示出严重的毒性，因此需要探索不同方法实现以p53基因为介导的肿瘤抑制治疗。研究团队发现USP2抑制剂和抗pd1单克隆抗体联合治疗可使野生型的p53肿瘤完全消退，且在体内处理后没有观察到其明显的毒性。https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41467-023-37617-3#MOESM1研究介绍 01 TP53是人类癌症中最常发生突变的驱动基因。许多人类的肿瘤中都保留了野生型TP53基因，然而通过p53基因抑制肿瘤的活性也会损害人体的其它机制。因此恢复p53的功能仍然是治疗野生型TP53肿瘤的一个重要目标。一种常见方法是抑制Mdm2。Mdm2是主要的泛素E3连接酶，通常与p53结合并下调其功能。事实上早期工作已经确定，在临床前的模型中，Mdm2-p53相互作用的小分子拮抗剂可有效地重新激活p53基因的肿瘤抑制功能，此后已经开发出多种高效的Mdm2-p53拮抗剂(也称为Mdm2抑制剂)，并在体外进行了试验。然而，这些Mdm2抑制剂在临床试验中并没有被证明非常有效，主要原因是它们对正常组织产生毒性。许多研究也报告了许多不良反应，包括骨髓抑制、胃肠道症状、体重减轻、产生疲劳感和对心血管产生毒性。在AML14患者中也有使用Mdm2抑制剂治疗而死亡的相关报道。研究团队发现，靶向USP2/VPRBP通道可以释放p53基因在癌细胞中的潜在肿瘤抑制活性，避免Mdm2抑制剂产生严重毒性，并与免疫检查点阻断疗法产生有效协同作用，显著消退了人体内的肿瘤。研究结果 02抑制VPRBP可激活p53基因，同时诱导PD-L1表达的非p53产生依赖性上调。VPRBP最初被鉴定为一种结合并调节HIV-1病毒蛋白R51转录活性的细胞蛋白。团队的研究表明，VPRBP也是一种转录抑制因子，可与p53的c端结构域相互作用并拮抗其转录活性。VPRBP与Mdm2一样，能在几种肿瘤类型中表达，因此VPRBP也代表着在人类癌细胞中重新激活p53功能的潜在靶点。最后，在许多人类癌细胞系中，无论其p53状态如何，VPRBP损耗均可上调PD-L1水平。总之，这些数据表明，VPRBP失活增强了p53基因的功能，同时能够在不依赖于p53基因的情况下诱导PD-L1的表达。抑制VPRBP能够让p53基因产生依赖，阻断体内肿瘤生长。为进一步阐明VPRBP在调节p53基因中的作用，研究团队测试了抑制VPRBP的表达是否影响免疫缺陷裸鼠的肿瘤生长。与预期一致，shRNA介导的VPRBP损耗在EMT6小鼠乳腺肿瘤细胞中，并激活p53基因诱导p21和PUMA的表达，但在缺失p53基因的相同EMT6细胞中没有产生表达(图4a)。此外，VPRBP损耗显著降低了EMT6细胞的小鼠乳腺异种移植瘤的生长(图4b, c)，在缺失p53基因的相同EMT6细胞异种移植瘤中这一效果也基本消除(图4b, d)。https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41467-023-37617-3#MOESM1最后，为了确定USP2抑制是否通过增强肿瘤细胞自主的p53功能来增强PD-1/PD-L1阻断的疗效，研究人员还在携带缺失p53基因EMT6肿瘤的小鼠中检测了联合治疗的效果，联合治疗对治疗缺失p53基因的EMT6肿瘤的疗效要小得多，它仅延长了一部分小鼠的生存时间。数据表明，联合应用USP2抑制剂和PD-1/PD-L1阻断可有效抑制体内肿瘤生长，而USP2抑制剂对此效应的作用依赖于p53基因的肿瘤细胞自主活性。参考资料：https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41467-023-37617-3#MOESM1识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

免疫疗法临床1期