从FDA幕后走向台前，定量药理经历了什么？ | FDA华人系列之王亚宁

2024-02-19

加速审批基因疗法高管变更

// 王亚宁博士在FDA工作的18年期间，经历了定量药理在新药审评中多个重大历史节点，还担任了定量药理学审评部（Division of Pharmacometrics）部长。这次在研发客的FDA华人系列访谈里，他讲述了定量药理部门在FDA如何从不为人知到广泛应用的历史，还讲解了AD药物Aduhelm、杜氏肌营养不良症基因疗法Elevidys、渐冻症药物tofersen这三个有争议的审评案例，为我们展示出定量药理应用的广阔天地。定量药理如今已成为FDA的常规审评工具，且已开始帮助分析替代终点以支持新药加速批准，例如Aduhelm、Elevidys和tofersen。未来，王亚宁认为，定量药理将继续在FDA动态灵活的审评过程中支持关键决策和政策的制定，并破解细胞基因治疗领域的量效关系难题，甚至应用到靶点选择、分子设计等药物发现阶段。国内药监部门近年也开始关注定量药理在新药审评中的作用，不仅设立独立的统计与临床药理学部门，还发布多个定量药理指导原则。目前国内企业开始逐步设立定量药理部门。王亚宁建议，中国企业可将定量药理贯穿新药研发的全流程，对每个环节进行量化分析与预测，节省时间、提高效率。王亚宁朗来科技CEO决策地位大转变研发客：FDA将定量药理应用到新药审评，经历了怎样的历史背景？王亚宁：我在2003年博士毕业后加入FDA，正值定量药理审评部的正式成立。在此之前的定量药理小组不怎么参与审评，主要做科研，研究方向主要集中在群体药代动力学，即在有限的临床数据中，探索相同给药剂量下导致不同个体血药浓度差异的原因，从而决定是否对某些患者进行剂量调整。但在血药浓度一致后个体疗效差异的研究数据很少，也没有涉及疗效和安全性等关键性指标。定量药理对整个新药的审评和批准作用有限。而定量药理真正得到广泛应用，是在CDER临床药理审评室主任Lawrence Lesko上任后。他认为定量药理应该参与新药审评。于是解散了原先的定量药理小组，招聘了一批新的定量药理学家，包括Joga Gobburu、我、Bob Powell等，重新组建定量药理审评团队，参与到新药一线评审中去。研发客：定量药理在FDA新药审评中真正发挥作用的转折点在哪里？王亚宁：我可以举一个案例说明，是诺华的器官移植免疫抑制药物everolimus。2005年我们团队在审评该药物时，诺华提出的给药方式虽然疗效很好但安全性不够。我们定量药理小组从剂量优化的角度，分析药品的安全性和疗效临床数据与药物浓度的定量关系，模拟新的给药方式，帮助企业找出最优剂量，在改进安全性的同时不失有效性。这是FDA第一次将定量药理的触角伸向安全性和有效性的优化平衡，不再局限于药代动力学。更是第一次将定量药理的分析结果拿到FDA外部专家咨询会中讨论，向临床专家解释如何使用定量药理学的方法分析已有的数据，并根据模拟的临床试验来指导剂量优化。我的前同事也是前领导Joga Gobburu认为，这是在专家讨论会中首次发出定量药理的声音，彻底改变了定量药理在监管决策中的地位，整个临床药理审评室在FDA的地位也随之上升到全新高度。中国药监也积极推动定量药理研发客：定量药理的推进过程中，会不会遭遇阻力？王亚宁：不同意见的碰撞是不可避免的，因为一开始其他部门不熟悉定量药理在新药审评中的作用和贡献。但这些碰撞都是以科学的理念为基础的。这里再以诺华的everolimus为例。该药在2012年递交了预防肝移植排异反应的新适应症。但根据已有的基于非劣试验设计的临床数据，统计部门无法判断药品有效或无效，因为“非劣界值”这个核心的问题没法按照传统统计方法进行计算。我们团队利用定量药理方法，分析已有的临床数据并解决了本该是统计学领域的问题，临床决策部门也很满意该结果，最终该适应症获得批准。此后，FDA的所有疾病领域审评部门都开始意识到定量药理的重要性，定量药理在FDA的地位也越来越重。FDA推行的理念是“equal voice”，即科学的不同意见碰撞。只要你有能力和专业知识，就可以回答该问题。该理念这也促进了定量药理学科在FDA的成长和发展。研发客：您认为定量药理在新药审评中发挥怎样的作用？王亚宁：定量药理是通过对现有临床数据的挖掘，通过数学方法找出表面不明显、隐含的数据信息，分析出支持安全性和有效性最优的剂量。除了优化剂量，定量药理也通过分析量效关系来提供药物是否有效的证据。定量药理另一个重要作用，是豁免不必要的临床试验，即通过数学分析直接豁免本应通过更多临床试验证明的剂量或者豁免额外的补充疗效或者安全性数据的临床试验。高效的药物研发不仅有利于企业，也有利于患者和国家医保部门，因为不必要的临床试验成本最终会转嫁到药价上。尽管监管部门希望数据越多越好，但有经验的监管决策者并不认为只有大量数据才能做出正确决策。至少我在FDA结识了一些敢于在其他人看来数据不足时做出决策的领导者，他们往往为自己这样的决策感到自豪，因为这样恰恰体现了他们不同于常人的经验和胆识。目前，定量药理已成为FDA的常规审评工具。为推进定量药理在肿瘤领域的应用，FDA于2021年推出Project Optimus项目，并在2023年1月发布了Project Optimus剂量优化指南草案。而在此之前，定量药理早已在神经、消化、心血管、抗感染、抗病毒等其他疾病领域广泛应用。近10年内，基本所有疾病领域的审评部门都已接受了定量药理。研发客：FDA在定量药理的发展进步中给予了哪些支持？王亚宁：FDA从指南到法律层面都给予了定量药理广谱支持。2003年发布的《暴露-反应关系—研究设计、数据分析及注册应用指导原则》（Guidance for Industry：Exposure Response Relationships-Study Design Data Analysis and Regulatory Applications），首次将定量药理推进至安全性和有效性评估范围内。指南的第一句话就是，量效关系的建立是整个药物研发中决定安全性和有效性的核心。后来的各类细分疾病领域的临床指南中，直接将定量药理纳入其中，甚至有些指南直接指出，在临床2期、3期剂量优化要用到定量药理方法。定量药理在指南中的应用越来越普及。上升到法规层面。例如2018年，FDA将模型引导的药物研发（MIDD）试点项目，直接纳入了当年生效的《处方药使用者付费法案》（PDUFA）VI，即第六个五年新药发展计划，给予定量药理法律层面的认可。5年后的2023年，MIDD在新的PDUFA VII中已成为固定法案。中国药监部门也一直在积极推动定量药理学科，并且指南出台的速度很快。例如2020年底CDE发布的《模型引导的药物研发技术指导原则》，速度领先于ICH。2021年出台的《创新药临床药理学研究技术指导原则》对定量药理在新药从IND到NDA/BLA以及上市后的每个阶段的研究进行全面阐述，FDA都没有如此系统性指南，中国是第一家。Elevidys：定量药理发挥新作用的故事研发客：如今新型疗法层出不穷，定量药理又可以发挥哪些新作用？王亚宁：除了剂量优化和豁免临床的贡献，定量药理在分析替代终点和临床终点关系，支持以替代终点为依据的加速审评上市中的作用也越来越突出。例如阿尔茨海默病药物Aduhelm，2021年以β淀粉样蛋白（Aβ）斑块减少的疗效改善作为替代终点获得FDA批准上市，在业界引发热议（拓展阅读王亚宁：希望能消除对aducanumab审批的误解）。再以首个杜氏肌营养不良症（DMD）基因疗法Elevidys为例，此药2023年6月获得FDA加速批准，治疗4~5岁DMD患者，其监管审评过程中的争议可能不亚于Aduhelm。起初，Elevidys在2期临床中未达主要临床终点，而是以替代终点抗肌萎缩蛋白（micro-dystrophin）作为疗效依据申请加速批准。FDA审评团队并不认可该疗效结果，外部专家咨询会也仅以8:6微弱优势的投票支持批准，但最终生物制品评价和研究中心（CBER）主任Peter Marks否决了FDA审评团队的建议，批准了Elevidys，并撰写独立备忘录解释他为何不同意审评团队意见。由于Elevidys是基因疗法，由CBER审评团队负责，定量药理部直属CDER，是被邀请作为外部顾问帮助CBER。因而FDA发布的官方审评报告中看不到定量药理部审评团队的名字，但Peter Marks在备忘录中特意指出，他支持批准的主要依据，来源于定量药理部提供的一张抗肌萎缩蛋白和临床终点关系图，该图的分析方法沿用了Aduhelm同样的分析方法。更为戏剧性的是，在加速批准后4个月后，Elevidys的3期确证性临床EMBARK失败。当时很多华尔街投资机构来咨询我FDA是否会撤掉Elevidys，我的答复是，FDA不仅不会撤掉Elevidys，还会将加速批准转正为完全批准。理由是，虽然确证性临床未达主要终点，即北极星移动评价量表（NSAA），但其他所有关键次要终点都成功了，且在4~5岁和6~7岁的亚组都是成功的。2024年1月，Peter Marks在接受媒体采访时表达了同样的观点。同时我还预测，NSAA不适合作为DMD临床研究的主要终点，需要选择其他更敏感的临床终点。例如2023年FDA批准的另一款DMD药物Agamree，支持其批准的关键临床选择了仰卧起立时间（TTSTAND）作为主要疗效终点。研发客：在FDA审评中，定量药理的未来发展会呈现什么趋势？王亚宁：从Aduhelm和Elevidys的审评可以看到，FDA一直是动态灵活的审评策略，未来也会延续下去，定量药理也会持续发挥重要作用。例如2023年获批的AD新药lecanemab，以Aβ斑块减少作为替代终点获得加速批准。正在BLA申请的donanemab，也以Aβ作为生物标志物研究之一。两者都在关键3期临床试验取得成功，也证明FDA当年批准Aduhelm的决策是正确的。FDA在2023年另一个有争议的案例审评中，再次给予了足够的灵活度——治疗肌萎缩侧索硬化（ALS）的tofersen，这种灵活度又一次得益于定量药理的分析，并获得外部专家委员会全体支持（投票结果9：0支持批准）。FDA对于神经疾病领域以及其他罕见病的监管灵活度，在Peter Stein（现任FDA所有临床审评部门的大主任）在我离任告别会上的发言就已经非常明确。他强调定量药理在目前日益复杂的临床研究中的重要作用，并多次使用“创新“一词来描述定量药理所使用的方法，其发言明确指明了定量药理在FDA甚至整个新药研发领域的未来发展方向和地位。研发客：定量药理在细胞基因疗法（CGT）的应用情况怎样？有没有难点？王亚宁：定量药理在小分子和单抗等生物制品中的应用已相对成熟，在CGT领域还在探索阶段。我曾经参与审评过3个CAR-T药物，发现CAR-T的量效关系非常复杂。常规药物给药后会呈现剂量越高、疗效越好的趋势，最终达到一个平台期。CAR-T给药后在体内大量扩增，除了受剂量影响之外，还因为患者自身对CAR-T特别敏感（疗效好）导致扩增数量特别多。所以影响细胞在体内增殖的因素是多样的，传统意义上简单的单向量（因）效（果）关系不再适用，而变成了复杂的双向因果关系。定量药理在此发挥的作用是优化初始细胞数量，以最小的细胞数量达到最大化疗效，同时将免疫因子风暴等安全风险降到最低。目前CAR-T的定量药理分析还没有最好的模型，工业界一直在努力。而2024年1月FDA刚刚公布的CAR-T领域行业指南中明确要求企业要对CAR-T剂量进行优化，并应用PK/PD的方法。基因疗法面临的是另一个难题，即首次在人体使用的剂量必须是既安全又有效的剂量。常规药物可以从低剂量爬坡至有效剂量，对健康受试者也更安全。很多基因治疗药物的首次临床都是无有效治疗手段的患者，而且在健康受试者中使用基因治疗也是不伦理的，所以对初始剂量的准确性要求更高，定量药理发挥的空间也更大。已获批的5个基因治疗药物，批准的药物剂量也许不是最优化的，至少安全性和有效性得到了FDA认可，但从剂量优化的角度从而达到最优的“获益-风险比”还有改进空间。很多科研人员在努力，希望找出基因治疗的剂量优化模型。研发客：定量药理在工业界的应用，与审评是否有不同之处？您对国内企业的定量药理发展有什么建议？王亚宁：将定量药理从审评转到助力新药研发，是我最大的感受。FDA工作期间基本审评的都是临床阶段靠后的产品，帮助企业通过定量药理分析证明药物的安全有效性，推动本会被拒绝的新药获批上市，或者直接批准用定量药理推导出最优剂量而不需要做临床试验证明，也是我在FDA期间认为定量药理最有价值之处。进入工业界后，我的学习和关注点会更往前推进一步。我开始关注如何研发一个好的分子，如何选择更适合分子的疾病领域。例如在有限的资金和人力下，通过定量药理找到最合适的靶点，以及如何用定量方法优化分子，使分子更容易成药。如果早期的根基没有打好，可能永远都找不到既安全又有效的最佳剂量。前期的根基打好后，后期的定量药理才有更多发挥作用的空间。一个药物在分子式确定后，后面所有研究包括体外试验、动物实验、临床前试验、各期临床试验甚至很多上市后的3B/4期试验，都是在优化剂量。我建议企业在分析每一阶段的研究数据时，都要对前阶段数据进行系统定量药理分析并对下一步的试验结果进行定量预测，优化下一步研究的剂量或剂量范围，并将预测结果与实际试验结果进行比对，不断优化定量药理模型。争取做到每一步都在预测范围之内，每走一步都知道下一步踩在哪。下期预告：前FDA高级临床审评员肖申博士，将自己在FDA领悟的新药审评相关理念，分享给国内的新药开发、开拓者。点击下方标题，回顾FDA华人审评员访谈文章君实 PD-1通过FDA检查背后的故事|FDA华人系列之王刚四个案例了解FDA审评焦点|FDA华人系列之陈刚编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第2053期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com