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2023年第3篇!
西湖大学
施一公团队揭秘三种RNA解旋酶作用机制,并提供
癌症
突变机制新见解
2023-02-19
·
生物制品圈
信使RNA
导读:研究发现三种RNA解旋酶-
DDX42
、
DDX46
和DHX15 与人类U2 snRNP相关,但它们在U2 snRNP和剪接体组装中的作用和机制尚不清楚。2月17日,
西湖大学
施一公及张晓峰团队在《Nature Communications》发表题为“Mechanisms of the RNA helicases DDX42 and DDX46 in human U2 snRNP assembly”的研究论文,研究揭示了人U2 snRNP 组装中RNA解旋酶DDX42和DDX46的作用机制。https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41467-023-36489-x研究背景 01 Pre-mRNA的剪接由称为剪接体的异常动态的RNA-蛋白质复合物执行。剪接体由五个小的核糖核蛋白颗粒(snRNPs)组装而成,称为
U1
、U2、U4、U5和U6,以及非snRNP因子。每个snRNP是由一个单独的小核RNA (snRNA), 7个常见的Sm蛋白(或在U6的情况下是LSm)和一些特定的蛋白质因子构建的。在5个snRNPs中,U2 snRNPs在内含子识别和折叠前体组装过程中起着重要作用。人类的U2 snRNP尤其复杂和动态;它的组装是一个多步骤且人们知之甚少的过程。17S U2被认为是直接参与早期剪接体组装的人类U2 snRNP的功能形式。17S U2 snRNP的核心成分包括SF3b复合物、SF3a复合物、12S U2核心、剪接因子TAT-SF1和
DDX46
。体外实验表明,SF3b与12S U2核依次组装,形成一种称为15S粒子的中间产物,然后是SF3a复合物。然而,对编排这一装配过程的蛋白质因子知之甚少。值得注意的是,研究发现三种RNA依赖性ATP酶:
DDX42
,
DDX46
和
DHX15
与U2 snRNP相关。前两个是DEAD-box解旋酶家族的成员,而DHX15属于DEAH-box亚科。DDX42与SF3b 复合物共纯化,但在17S U2 snRNP 中几乎检测不到。因此,具有RNA伴侣活性的DDX4220,很可能在履行其在U2 snRNP 组装中的作用后发布。与DDX42相比,DDX46(酵母
Prp5
同系物)是17S U2的组成部分,在预剪接体组装和分支位点校对过程中起着至关重要的作用,但DDX46是否在U2 snRNP组装中具有其他作用尚不清楚。此外,
DHX15
(酵母
Prp43
直系同源物)在内含子-拉里亚特剪接体(ILS)复合物拆解中的机制已被广泛研究,其在U2 snRNP和早期剪接复合体中的作用仍然是神秘的。研究进展 02 在DDX42-U2复合物中,
DDX42
的N端仍然锚定在
SF3B1
上,但解旋酶结构域已被U2 snRNA和TAT-
SF1
取代。通过体外实验,研究发现
DDX42
和
DDX46
在与SF3b的结合方面是互斥的。
SF3B1
的
癌症
驱动突变靶向RNA路径中直接与
DDX42
和
DDX46
相互作用的残基。这些发现揭示了
DDX42
和
DDX46
在17S U2 snRNP组装中的不同作用,并为
SF3B1
癌症突变的机制提供了见解。A、17SU2snRNP形成的工作模型图。在默认状态下,
SF3B1
核心与
DDX42
形成稳定的复合物,其中
SF3B1
的RNA路径被
DDX42
的N-plug占据。在步骤1中,
DDX42
与来自12SU2核心的U2 snRNA结合,并可能驱动其构象变化以形成BSL。在此过程中,SF3a复合物
TAT
-
SF1
被募集到复合物中,导致DDX42解旋酶结构域的位移和
DDX42
-U2复合物的形成。
DDX1
-
U42
中
TAT-SF2
的UHM结构域相对移动,因此表示为虚线圆圈。在步骤2中,
DDX42
解旋酶结构域的移动可能会破坏其N末端与
SF3B1
之间的相互作用;这可能促进
DDX46
从SF42B3中胜过
DDX1
,形成成熟的17SU2snRNP。
TAT-SF1
的UHM域,与
DDX46
交互,可能有助于稳定BSL的构象和
DDX46
的解旋酶结构域。B、
SF3B1
中绝大多数
癌症
衍生突变聚集在其与
DDX42
和
DDX46
的界面上。研究意义 03 总而言之,研究报道了DDX42-SF3b复合物的高分辨率结构和含有
DDX42
的17S U2 snRNP的假定组装中间体。同时,研究还分离出一种含有
DHX15
的U2 snRNP,但
DHX15
的位置没有被EM密度图识别出来。该研究结构揭示了
SF3B1
与
DDX42
、
DDX46
和pre-mRNA的多嘧啶束(PPT)相互作用的共同显著模式。结合结构引导的生化分析,该研究揭示了
DDX42
和
DDX46
在U2 snRNP组装中的作用,并为
SF3B1
癌症
突变提供了见解。参考资料:https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41467-023-36489-x
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机构
西湖大学
适应症
癌症
靶点
DDX42
DDX46
RNU1-1
[+8]
药物
-
标准版
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