更新于：2024-11-01

SF-1

更新于：2024-11-01

基本信息

别名

BBP、Mammalian branch point-binding protein、mBBP

+ [8]

简介

Necessary for the ATP-dependent first step of spliceosome assembly. Binds to the intron branch point sequence (BPS) 5'-UACUAAC-3' of the pre-mRNA. May act as transcription repressor.

关联

项与 SF-1 相关的药物

OR-449

靶点

SF-1

作用机制

SF-1抑制剂

在研机构

Orphagen Pharmaceuticals

原研机构

Orphagen Pharmaceuticals

在研适应症

莱迪希细胞瘤 [+1]

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

GSK8470

靶点

LRH-1 x SF-1

作用机制

LRH-1 agonists [+1]

在研机构

The University of Southampton

原研机构

The University of Southampton

在研适应症-

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

100 项与 SF-1 相关的临床结果

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100 项与 SF-1 相关的转化医学

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0 项与 SF-1 相关的专利（医药）

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2,107

项与 SF-1 相关的文献（医药）

2024-12-01·Journal of Ethnopharmacology

Luoshi Neiyi Prescription inhibits estradiol synthesis and inflammation in endometriosis through the HIF1A/EZH2/SF-1 pathway

Article

作者: Kuang, Zijun ; Pei, Fangli ; Wu, Lizheng ; Chen, Xiaoxin ; Lan, Dantong ; Zhang, Siyuan ; Jia, Jinjin ; Su, Yixuan ; Zeng, Cheng ; Sun, Bowen ; Wang, Xuanyin ; Lin, Shuhong ; Su, Rui

ETHNOPHARMACOLOGICAL RELEVANCEEndometriosis (EMS) is a common gynecological disease that causes dysmenorrhea, chronic pelvic pain and infertility. Luoshi Neiyi Prescription (LSNYP), a traditional Chinese medicine (TCM) formula, is used to relieve EMS in the clinic.AIMSThis study aimed to examine the active components of LSNYP and the possible mechanism involved in its treatment of EMS.MATERIALS AND METHODSUltrahigh-performance liquid chromatography quadrupole time-of-flight mass spectrometry (UPLC-Q/TOF-MS) was used to identify the chemical components of LSNYP. Human primary ectopic endometrial stromal cells (ecESCs) and eutopic endometrial stromal cells (euESCs) were isolated, and the expression levels of hypoxia inducible factor 1A (HIF1A), enhancer of zeste homolog 2 (EZH2) and steroidogenic factor 1 (SF-1) were detected by immunofluorescence and qPCR. Cobalt chloride (CoCl₂) was utilized to construct an in vitro hypoxic environment, and lentiviruses were engineered to downregulate HIF1A and EZH2 and upregulate EZH2. Subsequently, the expression levels of HIF1A, EZH2, and SF-1 were measured using qPCR or western blotting. The binding of EZH2 to the SF-1 locus in ESCs was examined via ChIP. Furthermore, the effects of LSNYP on the HIF1A/EZH2/SF-1 pathway were evaluated both in vitro and in vivo.RESULTSA total of 185 components were identified in LSNYP. The protein and gene expression levels of HIF1A and SF-1 were increased, whereas those of EZH2 were decreased in ecESCs. After treating euESCs with 50 μmol L^-1 CoCl₂ for 24 h, cell viability and estradiol (E₂) production were enhanced. Hypoxia decreased EZH2 protein expression, while si-HIF1A increased it. SF-1 was increased when EZH2 was downregulated in normal and hypoxic environments, whereas the overexpression of EZH2 led to a decrease in SF-1 expression. ChIP revealed that hypoxia reduced EZH2 binding to the SF-1 locus in euESCs. In vitro, LSNYP-containing serum decreased E₂ and prostaglandin E₂ (PGE₂) production, inhibited cell proliferation and invasion, and reduced the expression of HIF1A, SF-1, steroidogenic acute regulatory protein (StAR), and aromatase cytochrome P450 (P450arom). In vivo, LSNYP suppressed inflammation and adhesion and inhibited the HIF1A/EZH2/SF-1 pathway in endometriotic tissues.CONCLUSIONSLSNYP may exert pharmacological effects on EMS by inhibiting E₂ synthesis and inflammation through regulation of the HIF1A/EZH2/SF-1 pathway. These results suggest that LSNYP may be a promising candidate for the treatment of EMS.

2024-12-01·Theriogenology

Supplementing ageing male laying breeders with lycopene alleviates oxidative stress in testis and improves testosterone secretion

Article

作者: Guo, Yong ; Lv, Xue-Ze ; Sheng, Xi-Hui ; Ma, Chun-Yu ; Wang, Xiang-Guo ; Xiao, Long-Fei ; Yu, Ao-Chuan ; Qi, Xiao-Long ; Xing, Kai ; Long, Cheng

BACKGROUNDReproductive performance is a crucial aspect of poultry production and is carefully controlled by endocrine, paracrine, and autocrine factors. This study aimed to investigate the effect of lycopene on testosterone synthesis in Leydig cells of laying breeder roosters, clarify the mechanism of lycopene improving Leydig cells function and promoting testosterone production, and explore the role of related signal transduction pathways in testosterone synthesis.RESULTSA total of 96 healthy 55-week-old breeding roosters were randomly assigned to one of five dietary treatments. They were provided with a corn-soybean meal-based diet containing different levels of lycopene: 0 mg/kg (control), 50 mg/kg, 100 mg/kg, or 200 mg/kg. The experiment lasted for 6 weeks. With the increase in lycopene levels, the testosterone content in the plasma was significantly higher than in the control group. Testicular Leydig cells were isolated and cultured from fresh testicular tissue of 45-wk-old to 60-wk-old breeding roosters. Various doses of lycopene were administered to Leydig cells, and subsequently, cells were collected for the detection of cell viability and testosterone content. The optimal concentration of lycopene to be added was determined, and changes in mRNA expression and protein levels of key proteins involved in testosterone synthesis were investigated. The results showed that lycopene treatment significantly increased testosterone secretion, mRNA expression, and protein levels of steroid-producing enzymes. Cells were collected to measure the activity of antioxidant enzymes, the mRNA transcription level of apoptotic factors, and the protein expression of apoptotic factors after treatment with lycopene. The results showed that lycopene significantly increased the activities of antioxidant enzymes, and the ability to inhibit oxygen radicals, and decreased the content of malondialdehyde. Apoptosis was inhibited by regulating the expression of apoptosis-inducing and anti-apoptosis factors. After that, the MAPK signaling pathway and downstream SF-1, Nrf2 gene, and protein expression levels were detected. The results showed that lycopene treatment significantly increased the gene and protein expression of JNK, SF-1, and Nrf2, and significantly decreased the gene and protein expression of p38.CONCLUSIONSLycopene treatment could promote testosterone synthesis of testicular Leydig cells by activating MAPK-SF-1 (increasing steroid-producing enzyme level) and MAPK-Nrf2 pathways (resisting oxidative damage).

2024-11-01·Molecular and Cellular Endocrinology

DNA methylation of Ad4BP/SF-1 suppresses Cyp11a1 and StAR transcripts in C2C12 myoblasts

Article

作者: Yamaguchi, Kosuke ; Maeda, Naoyuki ; Ohtsuki, Yuya ; Fujiki, Jumpei ; Iwano, Hidetomo

Steroidogenesis occurs locally in peripheral tissues and via adrenal and gonadal glands' biosynthesis. The C2C12 mouse myoblast cell line and rat skeletal muscles harbor a local steroidogenesis pathway for glucocorticoids, and corticosterone is biosynthesized from skeletal muscle cells. However, Cyp11a1 and StAR protein expressions are not observed in C2C12 cells or rat muscular tissues. In this context, this study investigated the relationship between DNA methylation and key steroidogenic genes. Bioinformatics analysis of methylated DNA immune precipitation showed that C2C12 myoblasts and myotubes did not have remarkable DNA methylated regions in the gene-body of Cyp11a1. However, a highly methylated region in the CpG island was detected in the intronic enhancer of Ad4BP/SF-1, known as the transcriptional factor for steroidogenic genes. After C2C12 myoblasts treatment with 5-aza-2-deoxycytidine, the gene expressions of Ad4BP/SF-1, Cyp11a1, and StAR were significantly time- and concentration-dependent upregulated. To clarify the contribution of Ad4BP/SF-1 on Cyp11a1 and StAR transcripts, we silenced Ad4BP/SF-1 during the 5-aza-2-deoxycytidine treatment in C2C12 myoblasts, resulting in significant suppression of both Cyp11a1 and StAR. Additionally, pregnenolone levels in the supernatants of C2C12 cells were enhanced by 5-aza-2-deoxycytidine treatment, whereas pregnenolone production by C2C12 myoblasts was significantly suppressed by Ad4BP/SF-1 knockdown. These results indicate that DNA methylation of Ad4BP/SF-1 might be involved in the downregulation of steroidogenic genes, such as Cyp11a1 and StAR in C2C12 myoblasts.

项与 SF-1 相关的新闻（医药）

2024-04-12

·精准药物

首个磺酰氟共价VHL的 PROTACs——基于结构的设计与优化

Rishi R. Shah等人的综述报道了首个共价 VHL 配体的设计和优化过程，以及将其纳入 PROTACs 以用于 TPD 应用的过程。已知 VHL 结合体的羟脯氨酸基团可以被磺酰氟分子取代，并通过结构指导优化生成了一种配体，将它们加入双功能降解剂中可诱导 BRD4 或雄激素受体的靶向蛋白降解，而无需进一步优化链接。文章要点如下：这是首次报道缺乏羟脯氨酸基团并通过磺酰氟分子与 VHL 共价结合的 VHL 配体也是首次通过设计而非筛选开发的共价 E3 连接酶结合剂扩大了共价 E3 连接酶 PROTAC 的底物范围01研究背景蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）是一种异多功能分子，通过利用细胞蛋白水解降解机制诱导靶向蛋白质降解（TPD）。（VHL）蛋白是 PROTAC 广泛使用的 E3 连接酶之一。以共价方式与 E3 连接酶配位的 PROTACs 引起了人们的浓厚兴趣，可将三元复合物转化为修饰 E3 与底物之间的简单二元相互作用（图 1A），因而比可逆配位的 PROTACs 具有潜在优势。迄今为止，已报道的共价 PROTACs 包括 DCAF1、DCAF11、DCAF16、RNF4、RNF114 和 FEM1B，每种都带有半胱氨酸靶向亲电弹头（如氯乙酰胺或 α、β-不饱和羰基），而且都是通过筛选而非设计发现的。然而，通过设计发现具有广泛兴趣蛋白（POI）范围的共价 PROTACs 具有挑战性。02第一代磺酰氟共价 VHL 配体VH032 是迄今为止在 PROTACs 中应用最广泛的 VHL 配体， VHL-SF1 是探究 VHL 共价修饰的合理起点。VHL-SF1 的合成首先通过一系列简短的反应生成 (S)-羟脯氨酸（方案 S1）。用硫代乙酸酯置换甲磺酸盐 1 得到化合物 2，化合物 2 通过磺酰氯 3 转化为磺酰氟 4（方案 1）。虽然这一反应生成了所需的磺酰氟，但脯氨酸环发生了外嵌合，导致 LC-MS 分析检测到非对映异构体混合物。为了避免这种情况，研究者开发了新的反应条件，直接从硫代乙酸酯 2 一步合成所需的磺酰氟，只得到所需的立体异构体 5。方案 1. 开发在 VHL-SF1 和 VHL-SF1 生物素中引入磺酰氟分子的新合成路线为了评估 VHL-SF1 对 VHL 进行共价修饰的能力，研究者首先开发了一种链霉亲和素转移试验，通过这项检测得出结论：室温下培养 2 小时后，10 μM VHL-SF1 生物素修饰了 32% 的 VHL，进一步证实这与探针的浓度有关。在竞争性荧光偏振（FP）试验中，浓度高达 100 μM 的 VHL-SF1 无法取代荧光团标记的 HIF1α 肽，而已知 HIF1α 肽同时占据了 VH032 结合位点和第二个 VHL 结构域。接下来开发第二代共价 VHL 结合剂，提高其效力和占据率。03第二代磺酰氟 VHL 共价配体为了提高共价配体的效力，优化羟脯氨酸外围基团可以增强对 VHL 的亲和力。研究 VHL-SF1 类似物的对接姿势，包括 VHL-SF2，其中的叔亮氨酸分子换成了甲基异噁唑，连接载体移到了苄基位置（图 2A）。与 VHL-SF1 不同的是，这一分析表明 VHL-SF2 可与 Ser110 共价结合，同时保持与 VH032 的许多非共价相互作用（图 2B）。VHL-SF2在链霉亲和素转移试验中显示出比第一代VHL-SF1更高的VHL修饰效率（44% vs 32%）。此外，VHL-SF2在荧光偏振（FP）试验中能够以35 μM的IC50值置换标记肽，表明其能够有效占据VHL的HIF1α结合位点。在活细胞中，VHL-SF2通过竞争性牵引试验进一步证实了其与VHL的结合，且这种结合可以通过预处理进行剂量依赖性竞争。磺酰氟弹头在生理pH和40°C下的稳定性降低可能是导致细胞试验中效力降低的原因之一。总体而言，VHL-SF2的开发和评估表明了其作为一种有效的共价VHL配体的潜力，能够在细胞内特异性地修饰VHL并诱导目标蛋白的降解。VHL-SF2 的合成分为 11 个步骤。04基于 VHL-SF2 的 PROTAC 可诱导蛋白酶体依赖性的 BRD4 TPD在离体蛋白和完整细胞中验证了 VHL-SF2 与 VHL 的接合后，研究者合成了一种 BRD4 靶向 PROTAC--BRD-SF2，其中包含 VHL-SF2 和一种已知的 BRD4 配体（图 3A），并使用 BRD4 HiBiT 检测法评估了靶蛋白降解情况。而 VHL-SF2 本身并不影响 BRD4 水平（图 3B），在这些条件下，BRD-SF2 和 VHL-SF2 没有显示出细胞毒性。用蛋白酶体活性抑制剂或 NEDDylation 抑制剂（分别为 epoxomicin 和 MLN4924）处理时，BRD4 在 BRD-SF2 存在的情况下不会被耗尽，这证明蛋白酶体和 Cullin E3 连接酶依赖机制与 VHL 的招募是一致的。05基于VHL-SF2的PROTACs诱导AR的TPD为了进一步证实 VHL-SF2 在加入 PROTAC 时招募 VHL 诱导靶蛋白降解的多功能性，研究者合成了两种 AR 配体衍生的 VHL-SF2 共轭物 AR-VHL-SF2 和 AR2-VHL-SF2，它们基于具有诱人细胞效力的已知 AR 配体，这些配体以前曾被加入 AR 双功能降解剂中（图 3F）。在 LNCaP 前列腺癌细胞中使用 AR HiBiT 检测法评估了这些化合物诱导 AR 降解的情况，其中内源性 AR 被标记了 HiBiT 肽（图 3G）。AR-VHL-SF2和AR2-VHL-SF2都能诱导AR降解，此外，Arvinas的AR降解临床候选药物ARV110也能诱导AR降解。根据 MLN4924 存在下的 AR 降解阻断，AR-VHL-SF2- 和 AR2-VHL-SF2- 介导的蛋白质降解都是蛋白酶体和 E3 连接酶依赖性的（图 3H、I），并且在这些条件下没有表现出细胞毒性。与非共价 PROTACs 的标准三元复合物相比，共价 E3 连接酶招募剂在催化效率和延长预测的二元复合物功效方面具有优势。未来，应通过全蛋白质组学进一步研究这种加合物群对 VHL 天然底物的影响，以确定最小的占有率是否足以在不改变 VHL 功能的情况下促进 TPD。06共价 VHL PROTACs 的优势为了进一步研究共价 VHL 配体的潜在优势，在Washout实验中对 BRD-SF2 和 MZ-1 进行了正面比较。在该实验中，BRD-SF2 的降解活性相对于 MZ-1 的降解活性降低了（图 4A,B），分别为 27% 和 48%。在有竞争浓度的 VH032 正交存在的情况下进行的 BRD4 HiBiT 检测证实，在 6 小时后，MZ-1 降解 BRD4 受竞争者存在的影响更大。这些结果进一步支持了 BRD-SF2 的共价作用机制，并强调了在去除游离 PROTAC 或存在竞争性结合剂的情况下延长降解活性的潜力。总结本研究为羟脯氨酸中心的其他结构修饰铺平了道路，最终可改善针对 VHL 的 PROTAC 的药代动力学和药效学特性。并为进一步优化 VHL 共价配体以提高药效和稳定性的药物化学研究奠定了基础。本文还报告了 BRD4 和 AR 的新型双功能降解剂，这些降解剂可作为开发具有更好药代动力学和药效学特性的 PROTACs 的起点。参考文献https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jmedchem.3c02123声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

蛋白降解靶向嵌合体临床结果

2024-03-20

·生物谷

研究揭示剪接体进行分支位点选择、校正的分子机理

本研究为理解剪接体的早期组装过程以及分支位点的识别和选择机制提供了重要的结构信息，同时也为与癌症相关的SF3B1突变的致病机制提供了新的见解。西湖大学施一公团队在《自然结构与分子生物学》（Nature Structural and Molecular Biology）在线发表了题为“Structural Insights into Branch Site Proofreading by Human Spliceosome”的最新研究论文，报道了人源17S U2 snRNP复合物和剪接体pre-A复合物的高分辨率结构，并结合生化和功能实验，揭示了剪接体进行分支位点选择、校正的分子机理。

基因疗法

2024-01-13

·生物探索

2024年，西湖大学施一公团队合作再取进展！

U2小核核糖核蛋白(snRNP)对pre-mRNA分支位点(BS)的选择对于剪接前体 (A complex)的组装至关重要。RNA解旋酶PRP5校对BS选择，但其潜在机制尚不清楚。2024年1月9日，西湖大学施一公及中国科学技术大学张晓峰共同通讯在Nature Structural & Molecular Biology 在线发表题为“Structural insights into branch site proofreading by human spliceosome”的研究论文，该研究报告了导致前质体组装的两个顺序复合物的原子结构:人类17S U2 snRNP和跨外显子pre-A复合物。PRP5主要通过酸性环占领SF3B1的RNA通路锚定在17S U2 snRNP上；PRP5的解旋酶结构域与U2 snRNA结合；U2 snRNA与BS相互作用的茎环(BSL)被TAT-SF1屏蔽，无法与BS接合。在pre-A配合物中，形成初始的U2-BS双相;PRP5的易位解旋酶结构域停留在U2 snRNA上，酸性环仍然占据RNA路径。pre-A构象被剪接因子SF1、DNAJC8和SF3A2特别稳定。癌症衍生的SF3B1突变破坏了其与PRP5的关联，损害了BS校对。总之，这些发现揭示了PRP5对剪接前体组装和BS选择或校对的关键见解。另外，2024年1月2日，上海科技大学刘如娟、西湖大学施一公及圣裘德儿童医院Xu Beisi等团队合作在Nucleic Acids Research 在线发表题为“THUMPD2 catalyzes the N2-methylation of U6 snRNA of the spliceosome catalytic center and regulates pre-mRNA splicing and retinal degeneration ”的研究论文，该研究发现一种RNA修饰-N2 -甲基鸟苷(m2G)沉积在U6 snRNA的G72上(剪接体的催化中心)，促进了人类细胞中有效的pre-mRNA剪接活性。这种修饰在脊椎动物中被证实是保守的。通过明确识别U6特异性序列和结构元件，THUMPD2被证明是负责U6 m2G72的甲基转移酶。敲除THUMPD2消除了U6 m2G72，破坏了pre-mRNA剪接活性，导致人类细胞中内源性pre-mRNA的数千个可选剪接事件发生变化。值得注意的是，异常剪接的pre-mRNA群体引发了无义介导的mRNA衰变途径。进一步表明，THUMPD2与年龄相关性黄斑变性和视网膜功能有关。因此，该研究证明了主要剪接体的RNA表观遗传修饰如何调节全局前mRNA剪接并影响生理和疾病。Pre-mRNA的剪接由剪接体执行，这是一种动态的超分子机器。剪接体通过识别内含子的保守元件:5 ' -剪接位点(5 'SS)、BS、聚嘧啶束(PPT)和3 ' -剪接位点(3 'SS)，组装在pre-mRNA上。首先，U1 snRNP、SF1、U2AF2和U2AF1分别识别5'SS、BS、PPT和3'SS，形成E complex。然后，U2 snRNP取代SF1，使U2 snRNA与BS之间形成双工，从而形成A complex。在高等真核生物中，大多数基因通过选择不同的剪接位点进行选择性剪接。因此，选择BS的A complex的形成是剪接调节的焦点。遗憾的是，人们对E-to-A转换背后的步骤知之甚少。RNA解旋酶PRP5(也称为DDX46)在A complex的组装过程中起关键作用。在人类17S U2 snRNP中，U2 snRNA无法与BS配对，因为U2 snRNA的相关序列形成双链BSL。ATP被PRP5水解导致BSL解绕，从而促进U2-BS双相的形成。在酵母中，Prp5可能校对U2-BS双工，因为Prp5突变允许使用隐性BS和3'SS。然而，PRP5调控剪接保真度的机制尚不清楚。17S人U2 snRNP和人pre-A剪接体的冷冻电镜结构（图源自Nature Structural & Molecular Biology ）大多数已知的癌症衍生的RNA剪接失调突变影响SF3B1的HEAT重复序列中的残基。这些突变大部分聚集在SF3B1的RNA通路上。Hsh155基因中的部分相应突变改变了Prp5相互作用和BS选择。尽管有这些诱人的线索，但这些癌症突变如何干扰正常剪接仍然是一个谜。该研究报道了人类17S U2 snRNP的高分辨率冷冻电镜(cryo-EM)结构和剪接抑制剂捕获的交叉外显子pre-A complex。结合结构导向的生化分析，该研究提出了一个校对BS选择和A complex组装的工作模型。总的来说，该研究为理解剪接体的早期组装过程以及分支位点的识别和选择机制提供了重要的结构信息，同时也为与癌症相关的SF3B1突变的致病机制提供了新的见解。参考文献：Zhang X, Zhan X, Bian T, Yang F, et al. Structural insights into branch site proofreading by human spliceosome. Nat Struct Mol Biol. 2024 Jan 9. doi: 10.1038/s41594-023-01188-0. Epub ahead of print. PMID: 38196034.责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观王晓红教授团队：绘制单次冷冻囊胚移植成功的女性植入期外周血microRNA动态表达谱，开拓领域创新研究热文维生素B12在细胞重编程与组织再生中发挥关键作用！热文不孕症治疗新方向！又一导致女性不孕的关键因素被发现热文Let-7家族miRNA或为癌症潜在免疫治疗靶点热文一项最新发现或可用于阿尔茨海默病药物开发点击“阅读原文”，了解更多~

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