更新于：2024-09-19

DDX1

更新于：2024-09-19

基本信息

别名

ATP-dependent RNA helicase DDX1、DBP-RB、DDX1

+ [8]

简介

Acts as an ATP-dependent RNA helicase, able to unwind both RNA-RNA and RNA-DNA duplexes. Possesses 5' single-stranded RNA overhang nuclease activity. Possesses ATPase activity on various RNA, but not DNA polynucleotides. May play a role in RNA clearance at DNA double-strand breaks (DSBs), thereby facilitating the template-guided repair of transcriptionally active regions of the genome. Together with RELA, acts as a coactivator to enhance NF-kappa-B-mediated transcriptional activation. Acts as a positive transcriptional regulator of cyclin CCND2 expression. Binds to the cyclin CCND2 promoter region. Associates with chromatin at the NF-kappa-B promoter region via association with RELA. Binds to poly(A) RNA. May be involved in 3'-end cleavage and polyadenylation of pre-mRNAs. Component of the tRNA-splicing ligase complex required to facilitate the enzymatic turnover of catalytic subunit RTCB: together with archease (ZBTB8OS), acts by facilitating the guanylylation of RTCB, a key intermediate step in tRNA ligation (PubMed:24870230). Component of a multi-helicase-TICAM1 complex that acts as a cytoplasmic sensor of viral double-stranded RNA (dsRNA) and plays a role in the activation of a cascade of antiviral responses including the induction of pro-inflammatory cytokines via the adapter molecule TICAM1. Specifically binds (via helicase ATP-binding domain) on both short and long poly(I:C) dsRNA (By similarity). (Microbial infection) Required for HIV-1 Rev function as well as for HIV-1 and coronavirus IBV replication. Binds to the RRE sequence of HIV-1 mRNAs. (Microbial infection) Required for Coronavirus IBV replication.

关联

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项与 DDX1 相关的文献（医药）

2024-03-01·Cancer Discovery

Passenger Gene Coamplifications Create Collateral Therapeutic Vulnerabilities in Cancer

Article

作者: Dörr, Jan R. ; Eggert, Angelika ; Hagemann, Anja I.H. ; Bramé, Luca ; Brückner, Lotte ; Wittstruck, Nadine ; Spanjaard, Bastiaan ; Xu, Robin ; Kirchner, Marieluise ; Rusu, Mara-Camelia ; Köppke, Julia K.C. ; Kunz, Severine ; Chamorro González, Rocío ; Bhattacharya, Animesh ; Schulte, Johannes H. ; Henssen, Anton G. ; Fritsche-Guenther, Raphaela ; Schmitt, Clemens A. ; Dubios, Frank P.B. ; Giurgiu, Mădălina ; Bei, Yi ; Proba, Jutta ; Sidorova, Olga Alexandra ; Kirwan, Jennifer ; Dorado Garcia, Heathcliff ; Haase, Kerstin ; Mertins, Philipp ; Gürgen, Dennis ; Koche, Richard P. ; Rodriguez-Fos, Elias ; Yu, Qinghao

AbstractDNA amplifications in cancer do not only harbor oncogenes. We sought to determine whether passenger coamplifications could create collateral therapeutic vulnerabilities. Through an analysis of >3,000 cancer genomes followed by the interrogation of CRISPR-Cas9 loss-of-function screens across >700 cancer cell lines, we determined that passenger coamplifications are accompanied by distinct dependency profiles. In a proof-of-principle study, we demonstrate that the coamplification of the bona fide passenger gene DEAD-Box Helicase 1 (DDX1) creates an increased dependency on the mTOR pathway. Interaction proteomics identified tricarboxylic acid (TCA) cycle components as previously unrecognized DDX1 interaction partners. Live-cell metabolomics highlighted that this interaction could impair TCA activity, which in turn resulted in enhanced mTORC1 activity. Consequently, genetic and pharmacologic disruption of mTORC1 resulted in pronounced cell death in vitro and in vivo. Thus, structurally linked coamplification of a passenger gene and an oncogene can result in collateral vulnerabilities.Significance:We demonstrate that coamplification of passenger genes, which were largely neglected in cancer biology in the past, can create distinct cancer dependencies. Because passenger coamplifications are frequent in cancer, this principle has the potential to expand target discovery in oncology.This article is featured in Selected Articles from This Issue, p. 384

2024-03-01·Cancer Science

DEAD‐box helicase 1 inhibited CD8⁺ T cell antitumor activity by inducing PD‐L1 expression in hepatocellular carcinoma

Article

作者: Zhao, Yujun ; Ma, Zengxin ; Yang, Nengjia ; Luo, Wang ; Yang, Ti ; Luo, Yurong ; Yu, Zhitao ; Wen, Jianfan ; Liu, Junhao ; Zhou, Jiawei ; Chen, Siliang ; Lu, Yuhui ; Zeng, Xiancheng ; Lu, Guankun ; Zhang, Lei ; Liu, Gai ; Li, Yanan ; Zhang, Guowei

AbstractHepatocellular carcinoma (HCC) does not respond well to current treatments, even immune checkpoint inhibitors. PD‐L1 (programmed cell death ligand 1 or CD274 molecule)‐mediated immune escape of tumor cells may be a key factor affecting the efficacy of immune checkpoint inhibitor (ICI) therapy. However, the regulatory mechanisms of PD‐L1 expression and immune escape require further exploration. Here, we observed that DDX1 (DEAD‐box helicase 1) was overexpressed in HCC tissues and associated with poor prognosis in patients with HCC. Additionally, DDX1 expression correlated negatively with CD8+ T cell frequency. DDX1 overexpression significantly increased interferon gamma (IFN‐γ)‐mediated PD‐L1 expression in HCC cell lines. DDX1 overexpression decreased IFN‐γ and granzyme B production in CD8+ T cells and inhibited CD8+ T cell cytotoxic function in vitro and in vivo. In conclusion, DDX1 plays an essential role in developing the immune escape microenvironment, rendering it a potential predictor of ICI therapy efficacy in HCC.

2024-02-01·Journal of Biological Chemistry

The putative RNA helicase DDX1 associates with the nuclear RNA exosome and modulates RNA/DNA hybrids (R-loops)

Article

作者: Yao, Bing ; Leung, Sara W ; Hou, Yingzi ; Yu, David S ; Haji-Seyed-Javadi, Ramona ; Ghalei, Homa ; Khoshnevis, Sohail ; de Amorim, Julia L ; Corbett, Anita H

The RNA exosome is a ribonuclease complex that mediates both RNA processing and degradation. This complex is evolutionarily conserved, ubiquitously expressed, and required for fundamental cellular functions, including rRNA processing. The RNA exosome plays roles in regulating gene expression and protecting the genome, including modulating the accumulation of RNA-DNA hybrids (R-loops). The function of the RNA exosome is facilitated by cofactors, such as the RNA helicase MTR4, which binds/remodels RNAs. Recently, missense mutations in RNA exosome subunit genes have been linked to neurological diseases. One possibility to explain why missense mutations in genes encoding RNA exosome subunits lead to neurological diseases is that the complex may interact with cell- or tissue-specific cofactors that are impacted by these changes. To begin addressing this question, we performed immunoprecipitation of the RNA exosome subunit, EXOSC3, in a neuronal cell line (N2A), followed by proteomic analyses to identify novel interactors. We identified the putative RNA helicase, DDX1, as an interactor. DDX1 plays roles in double-strand break repair, rRNA processing, and R-loop modulation. To explore the functional connections between EXOSC3 and DDX1, we examined the interaction following double-strand breaks and analyzed changes in R-loops in N2A cells depleted for EXOSC3 or DDX1 by DNA/RNA immunoprecipitation followed by sequencing. We find that EXOSC3 interaction with DDX1 is decreased in the presence of DNA damage and that loss of EXOSC3 or DDX1 alters R-loops. These results suggest EXOSC3 and DDX1 interact during events of cellular homeostasis and potentially suppress unscrupulous expression of genes promoting neuronal projection.

项与 DDX1 相关的新闻（医药）

2024-08-16

·奇点网

是新的药物靶点，\x0d\x0a也是新的希望。

*仅供医学专业人士阅读参考阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆症类型，具有很高的遗传性。尽管在过去的十多年里，全基因组关联研究（GWAS）已经在APOE、BIN1和CLU等基因中发现了数百种与AD相关的常见变异，但是由于GWAS存在基因组覆盖密度低和检测罕见变异能力差的问题，目前与AD相关的罕见变异及其相应基因很难被发现，这严重阻碍了人们对AD发病机制的认识。近期，复旦大学附属华山医院郁金泰团队，联合复旦大学类脑智能科学与技术研究院程炜团队利用大规模全外显子组关联研究（ExWAS），对54569名中老年（40-69岁）参与者（临床诊断为AD相关痴呆[ADRD]患者或有ADRD家族史的高危人群）的数据进行了分析。最终鉴定出了11个与ADRD风险相关的罕见变异（其中包括5个新基因：FRMD8、DDX1、DNMT3L、MORC1和TGM2，以及6个之前已报道过的基因：SORL1、GRN、PSEN1、ABCA7、GBA和ADAM10）以及2个新的与ADRD风险相关的常见变异（SLCO1C1和NDNF）。生物学功能分析显示，以上鉴定出的基因主要富集在与β-淀粉样蛋白（Aβ）积累过程、小胶质细胞和海马等脑区相关的通路中。药物靶向性证据表明，DDX1、DNMT3L、TGM2、SLCO1C1和NDNF可能是未来治疗AD的有效药物靶点。研究发表在Alzheimer’s & Dementia上[1]。论文首页截图研究的整体流程大致可分为3步，分别是基因鉴定、生物功能分析，以及药物靶向性验证。研究流程先来看基因鉴定。研究利用了来自英国生物银行的349990名参与者的WES数据，进行了基于基因的ExWAS，目的是研究罕见变异（最小等位基因频率[MAF]<1%）和常见变异（MAF≥1%）对ADRD的影响。参与者主要包括，54569名临床诊断为ADRD或有ADRD家族史的（6740名临床确诊ADRD；47829名有ADRD家族史）人群，以及295421名对照人群。这些人群在研究招募时的平均年龄为56.94岁，其中女性占比53.76%。最终有1209264个罕见变异和50506个常见变异被注释出来，并纳入了关联测试。结果显示，对这些基因进行聚类后，有28种罕见变异与ADRD之间存在显著关联，这有28种罕见变异涉及了11个基因，其中包括五个新基因（FRMD8、DDX1、DNMT3L、MORC1和TGM2），以及六个之前已报道过的基因（SORL1、GRN、PSEN1、ABCA7、GBA和ADAM10）。此外，在常见变异方面，研究共鉴定出15个与ADRD显著相关的基因，其中包括两个新基因（SLCO1C1和NDNF）以及13个先前报道的基因。总之，研究共发现7个新的与ADRD风险相关的基因。红色的是2个新的与ADRD显著相关的基因接下来，为了了解这7个基因的生物学功能，研究人员分析了这些基因在大脑的不同区域和细胞类型中的表达。结果显示，这些基因主要富集在与Aβ积累过程，小胶质细胞和海马等脑区相关的通路中。生物学功能分析最后，研究评估了这些新基因在药物开发中的潜力。通过检索现有的药物数据库，研究人员发现，7个新基因中有5个基因（DDX1、DNMT3L、TGM2、SLCO1C1和NDNF）已有相应的药物或化合物靶标，其中DDX1对应的药物最多，高达245种，DNMT3L有38种，SLCO1C1有20种，TGM2和NDNF各有1种。综上，该研究结果进一步扩展了现有的AD及ADRD的基因研究。通过对全外显子组的广泛测序分析，研究不仅鉴定出了7个新的与ADRD有关的基因，还发现了5个治疗AD的有效药物靶点。这为我们理解ADRD的遗传病因提供了新的证据。参考文献：[1]Zhang YR,Wu BS,Chen SD,Yang L,Deng YT,Guo Y,Wu XR,Liu WS,Kang JJ,Feng JF,Cheng W,Yu JT.Whole exome sequencing analyses identified novel genes for Alzheimer's disease and related dementia.Alzheimers Dement.2024 Aug 11.本文作者丨张金旭

临床研究临床结果临床终止CSCO会议

2024-01-15

·生物谷

布尼亚病毒与宿主互作机制研究中取得进展

病毒感染过程中，病毒的蛋白机器必然与宿主细胞发生一系列复杂的相互作用。这些相互作用可能不同程度地影响病毒的感染致病和宿主响应进程。近期，中国科学院武汉病毒研究所/国家病毒资源库王华林/邓菲/宁云佳团队，在《自然-通讯》（Nature Communications）和《病毒学杂志》（Journal of Virology）上，分别发表了题为Interactome profiling of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus glycoproteins和Host factor MxA restricts Dabie bandavirus infection by targeting the viral NP protein to inhibit NP-RdRp interaction and ribonucleoprotein activity的研究论文。上述研究阐释了两种高致病性布尼亚病毒CCHFV和SFTSV的蛋白机器与宿主互作的新机制，拓展了我们对病毒感染复制和宿主抗病毒响应机制的认识。克里米亚-刚果出血热病毒（CCHFV）和大别班达病毒（又称发热伴血小板减少综合征病毒或SFTSV）均为自然疫源性流行的高致病性病原体。目前尚无针对这些病原体的特效药物或疫苗，病毒的感染复制机理亦待深入研究。病毒感染过程中，病毒的蛋白机器必然与宿主细胞发生一系列复杂的相互作用。这些相互作用可能不同程度地影响病毒的感染致病和宿主响应进程。该团队解析并绘制了CCHFV的膜糖蛋白（GP）机器与细胞的相互作用网络图谱，并基于这一图谱提出了一系列可能影响病毒糖蛋白或被病毒糖蛋白影响的宿主过程；以HAX1为例，剖析了宿主调控病毒糖蛋白功能的新机制。HAX1可通过其C端与病毒糖蛋白互作，并利用其N端的定位信号劫持病毒糖蛋白至线粒体，从而干扰病毒糖蛋白的高尔基体聚集，抑制病毒糖蛋白介导的子代组装与增殖，限制CCHFV感染。此外，研究基于前期开展的病毒感染多组学分析发现，在CCHFV感染细胞中HAX1表达会显著上调，由此可能进一步增强其抗病毒作用。该团队基于前期构建的SFTSV复制机器（核糖核蛋白）与宿主的互作图谱，解析了宿主因子MxA限制病毒复制的分子机制，拓展了关于MxA抗病毒功能机理的新认识——MxA可通过其N端靶向SFTSV的衣壳蛋白NP，抑制NP与聚合酶机器的相互作用，阻断病毒复制机器的转录复制活性。近年来，该团队鉴定了其他同样可以靶向病毒复制机器的宿主因子如MOV10和DDX1等，说明布尼亚病毒的复制机器可能是宿主抗病毒响应的重要靶标。上述成果拓展了科学家对病毒-宿主互作机制的认知，或为抗病毒干预药物研发提供新的线索和思路。研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金和中国科学院青年创新促进会的支持。宿主因子HAX1靶向CCHFV糖蛋白抑制病毒增殖的分子机制模式图

疫苗

2023-02-19

·生物制品圈

2023年第3篇！西湖大学施一公团队揭秘三种RNA解旋酶作用机制，并提供癌症突变机制新见解

导读：研究发现三种RNA解旋酶-DDX42、DDX46和DHX15 与人类U2 snRNP相关，但它们在U2 snRNP和剪接体组装中的作用和机制尚不清楚。2月17日，西湖大学施一公及张晓峰团队在《Nature Communications》发表题为“Mechanisms of the RNA helicases DDX42 and DDX46 in human U2 snRNP assembly”的研究论文，研究揭示了人U2 snRNP 组装中RNA解旋酶DDX42和DDX46的作用机制。https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41467-023-36489-x研究背景 01 Pre-mRNA的剪接由称为剪接体的异常动态的RNA-蛋白质复合物执行。剪接体由五个小的核糖核蛋白颗粒（snRNPs）组装而成，称为U1、U2、U4、U5和U6，以及非snRNP因子。每个snRNP是由一个单独的小核RNA (snRNA)， 7个常见的Sm蛋白(或在U6的情况下是LSm)和一些特定的蛋白质因子构建的。在5个snRNPs中，U2 snRNPs在内含子识别和折叠前体组装过程中起着重要作用。人类的U2 snRNP尤其复杂和动态；它的组装是一个多步骤且人们知之甚少的过程。17S U2被认为是直接参与早期剪接体组装的人类U2 snRNP的功能形式。17S U2 snRNP的核心成分包括SF3b复合物、SF3a复合物、12S U2核心、剪接因子TAT-SF1和DDX46。体外实验表明，SF3b与12S U2核依次组装，形成一种称为15S粒子的中间产物，然后是SF3a复合物。然而，对编排这一装配过程的蛋白质因子知之甚少。值得注意的是，研究发现三种RNA依赖性ATP酶：DDX42，DDX46和DHX15与U2 snRNP相关。前两个是DEAD-box解旋酶家族的成员，而DHX15属于DEAH-box亚科。DDX42与SF3b 复合物共纯化，但在17S U2 snRNP 中几乎检测不到。因此，具有RNA伴侣活性的DDX4220，很可能在履行其在U2 snRNP 组装中的作用后发布。与DDX42相比，DDX46（酵母Prp5同系物）是17S U2的组成部分，在预剪接体组装和分支位点校对过程中起着至关重要的作用，但DDX46是否在U2 snRNP组装中具有其他作用尚不清楚。此外，DHX15（酵母Prp43直系同源物）在内含子-拉里亚特剪接体（ILS）复合物拆解中的机制已被广泛研究，其在U2 snRNP和早期剪接复合体中的作用仍然是神秘的。研究进展 02 在DDX42-U2复合物中，DDX42的N端仍然锚定在SF3B1上，但解旋酶结构域已被U2 snRNA和TAT-SF1取代。通过体外实验，研究发现DDX42和DDX46在与SF3b的结合方面是互斥的。SF3B1的癌症驱动突变靶向RNA路径中直接与DDX42和DDX46相互作用的残基。这些发现揭示了DDX42和DDX46在17S U2 snRNP组装中的不同作用，并为SF3B1癌症突变的机制提供了见解。A、17SU2snRNP形成的工作模型图。在默认状态下，SF3B1核心与DDX42形成稳定的复合物，其中SF3B1的RNA路径被DDX42的N-plug占据。在步骤1中，DDX42与来自12SU2核心的U2 snRNA结合，并可能驱动其构象变化以形成BSL。在此过程中，SF3a复合物TAT-SF1被募集到复合物中，导致DDX42解旋酶结构域的位移和DDX42-U2复合物的形成。DDX1-U42中TAT-SF2的UHM结构域相对移动，因此表示为虚线圆圈。在步骤2中，DDX42解旋酶结构域的移动可能会破坏其N末端与SF3B1之间的相互作用;这可能促进DDX46从SF42B3中胜过DDX1，形成成熟的17SU2snRNP。TAT-SF1的UHM域，与DDX46交互，可能有助于稳定BSL的构象和DDX46的解旋酶结构域。B、 SF3B1中绝大多数癌症衍生突变聚集在其与DDX42和DDX46的界面上。研究意义 03 总而言之，研究报道了DDX42-SF3b复合物的高分辨率结构和含有DDX42的17S U2 snRNP的假定组装中间体。同时，研究还分离出一种含有DHX15的U2 snRNP，但DHX15的位置没有被EM密度图识别出来。该研究结构揭示了SF3B1与DDX42、DDX46和pre-mRNA的多嘧啶束(PPT)相互作用的共同显著模式。结合结构引导的生化分析，该研究揭示了DDX42和DDX46在U2 snRNP组装中的作用，并为SF3B1癌症突变提供了见解。参考资料：https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41467-023-36489-x

信使RNA