DHX15

03月04日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：癌症免疫治疗，具核梭杆菌，乳腺癌，大肠癌，罗斯氏菌，胰腺肿瘤，病理组学，ecDNA，胃癌，外泌体，微塑料，LISCure，Neurenati Therapeutics，Vivani Medical，BioMérieux，Lavie Bio。 该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 Nature子刊：肠道微生物如何影响免疫治疗效果？ Nature Medicine——[82.9] ① 本研究通过深入的宏基因组测序技术，发现了与癌症患者对免疫检查点阻断治疗（ICB）反应相关的肠道微生物特征，为未来的微生物组诊断或治疗提供了新的方向；② 研究表明，与微生物物种相比，菌株水平的微生物丰度，能更好地提高机器学习预测ICB反应和12个月无进展生存期的准确性；③ 通过对进一步六项类似研究的宏基因组分析，发现这些肠道微生物特征在不同癌症（跨癌种）和不同国家（跨国家）中具有普遍有效性，但前提是训练和测试队列使用一致的ICB方案；④ 研究强调了根据ICB治疗方案而非癌症类型，来定制肠道微生物组诊断或治疗的重要性。 【原文信息】 A gut microbial signature for combination immune checkpoint blockade across cancer types 2024-03-01 , doi: 10.1038/s41591-024-02823-z 国内团队：具核梭杆菌仿生载体通过清除乳腺癌中的细菌增效化疗 Chem——[23.5] ① 苏州大学陈倩团队成功开发具核梭杆菌（Fn）仿生载体，通过清除乳腺癌中的细菌增加化疗疗效；② 瘤内Fn与乳腺癌中Gal-GalNAc的表达密切相关，并促进化疗耐药性；③ 将Fn细胞膜与抗生素装载脂质体融合成功制备纳米载体Colistin-LipoFM，可选择性地清除瘤内Fn，并显著提高化疗效果；④ 这种纳米载体还可干扰其他肿瘤内菌群，抑制乳腺癌肺转移，并进一步提升标准乳腺癌化疗疗效，且部分小鼠可实现肿瘤的完全消退；⑤ 因此，Fn仿生纳米载体作为一种优秀的针对细菌定植肿瘤的靶向药物传递载体，为癌症治疗提供了新思路。 【原文信息】 Fusobacterium nucleatum-mimicking nanovehicles to overcome chemoresistance for breast cancer treatment by eliminating tumor-colonizing bacteria 2024-02-23 , doi: 10.1016/j.chempr.2024.01.030 秦环龙/蔚青/朱慧媛等Nature子刊：具核梭杆菌促进KRAS p.G12D突变大肠癌的机制 Nature Communications——[16.6] ① 同济大学秦环龙、蔚青、朱慧媛和团队揭示了具核梭杆菌Fn通过与RNA 解旋酶家族蛋白DHX15结合促进KRAS p.G12D 突变结直肠癌（CRC）的肿瘤进展机制；② Fn在KRAS p.G12D突变CRC肿瘤组织中富集，并促进Villin-Cre/KrasG12D+/-小鼠结直肠肿瘤发生；③ G12D小鼠模型和人类CRC组织中，狄氏副拟杆菌Pd与Fn竞争，口服Pd可减轻Fn依赖性CRC进展；④ 机制上，Fn侵入肠上皮细胞并与CRC肿瘤细胞中ERK/STAT3信号通路介导的的DHX15结合；⑤ Villin-Cre/KrasG12D+/-小鼠中，敲除Dhx15可减轻CRC表型；⑥ 本研究为个性化调节肠道菌群治疗CRC提供了新策略。 【原文信息】 Fusobacterium nucleatum promotes tumor progression in KRAS p.G12D-mutant colorectal cancer by binding to DHX15 2024-02-24 , doi: 10.1038/s41467-024-45572-w 崔明/李源等Cell子刊：肠罗斯氏菌或可增敏大肠癌放疗 Cell Reports——[8.8] ① 中国医学科学院/北京协和医学院放射医学研究所崔明和李源团队揭示了肠道共生菌肠罗斯氏菌通过丁酸盐/OR51E1/RALB轴增强结直肠癌（CRC）对放射治疗的敏感性，为临床放疗提供了新的增敏策略；② 粪菌移植可导致肠罗斯氏菌在胃肠道中累积，提高CRC放疗疗效而不影响肿瘤发生；③ 原发性和CRC肝转移小鼠模型中，口服肠罗斯氏菌在CRC部位聚集并合成丁酸盐，使CRC对辐射敏感并减轻肠道毒性；④ 肠罗斯氏菌衍生的丁酸盐可激活CRC患者中过表达的G蛋白偶联受体OR51E1，并促进CRC细胞中的放射性自噬；⑤ 临床直肠癌组织和CRC小鼠模型中，OR51E1与RALB正相关，阻断OR51E1/RALB信号可抑制受辐射CRC细胞中丁酸盐引发的自噬。 【原文信息】 Roseburia intestinalis sensitizes colorectal cancer to radiotherapy through the butyrate/OR51E1/RALB axis 2024-02-26 , doi: 10.1016/j.celrep.2024.113846 罕见胰腺肿瘤IPMN中不存在菌群 Gut——[24.5] ① 纳入190名胰管内乳头状黏液性肿瘤（IPMN）患者和19名阴性对照的338个胰腺囊肿液样本，对其进行16S rRNA测序，检测IPMN中是否存在可与下一代测序技术的多样性DNA背景区分开的菌群；② 与阴性对照组相比，胰腺囊肿液样本的菌群特征无差异，无法从分类多样性和微生物群落组成上区分；③ 在最近经历侵入性内窥镜的患者亚组中，出现与肠道相关微生物增加的异常信号，但这一信号并未表现出更高的分类多样性；④ 本研究表明胰腺囊性肿瘤为无菌环境，微生物模式与临床或囊肿参数之间无明显关联。 【原文信息】 Absence of a pancreatic microbiome in intraductal papillary mucinous neoplasm 2024-03-01 , doi: 10.1136/gutjnl-2023-331012 国内团队JAMA子刊：病理组学或助力III期结肠癌患者的精准医疗 JAMA Surgery——[16.9] ① 南方医科大学严俊、中山大学王辉与团队发表文章，开发并验证了一种基于病理组学的特征，用于预测III期结肠癌患者的预后及化疗效益，为个性化治疗提供了新的依据；② 首先从南方医科大学南方医院的数字H-E染色图像中提取了总共114个病理组学特征，利用439名III期结肠癌患者组成的训练队列提取出4个特征，构建了一种病理组学的标志物；③ 多变量分析显示，病理组学标志物是与无病生存DFS（HR 2.46）和总生存OS（HR 2.78）相关的独立因素；④ 将病理组学标志物纳入诊断中，在训练和验证队列（n=346）中均表现出比传统模型更好的预测性能；⑤ 进一步分析显示，病理组学标志物得分低的患者更有可能从化疗中获益。 【原文信息】 Pathomics Signature for Prognosis and Chemotherapy Benefits in Stage III Colon Cancer 2024-02-28 , doi: 10.1001/jamasurg.2023.8015 徐瑞华/王峰/赵齐等Nature子刊：适用于肿瘤外显子测序数据的ecDNA鉴定新方法 Nature Communications——[16.6] ① 中山大学肿瘤防治中心的徐瑞华、王峰、赵齐作为共同通讯在Nature Communications发表最新研究，开发出一种机器学习模型和工具GCAP，用于预测肿瘤基因组中的ecDNA扩增及其相关基因；② ecDNA扩增与微卫星不稳定性（MSI）间存在普遍的互斥模式；③ 在1015名CRC患者队列中，ecDNA扩增被确定为风险因素，并有助于细化基因组亚型；④ 四项临床试验数据表明，ecDNA扩增可作为胃肠癌免疫检查点阻断疗法的重要生物标志物，链接了ecDNA扩增与免疫治疗干预效果的临床证据。 【原文信息】 Machine learning-based extrachromosomal DNA identification in large-scale cohorts reveals its clinical implications in cancer 2024-02-19 , doi: 10.1038/s41467-024-45479-6 Nature子刊：代谢组学机器学习模型可用于胃癌诊断和预后 Nature Communications——[16.6] ① 通过对702个血浆样本进行靶向代谢组分析，开发出基于机器学习的胃癌诊断和预后模型，为胃癌的早期检测和精准干预提供了新策略；② 构建出包含10种代谢物的胃癌诊断模型，在外部测试集中的敏感性达到0.905，显著优于传统的依赖癌症蛋白标志物的方法；③ 机器学习衍生的预后模型在预测胃癌患者风险分层方面，表现优于利用临床参数的传统模型；④ 本研究不仅揭示了胃癌的代谢重编程图谱，还识别出两套不同的生物标志物面板，分别用于早期检测和预后预测，助力胃癌的精准医疗。 【原文信息】 Metabolomic machine learning predictor for diagnosis and prognosis of gastric cancer 2024-02-23 , doi: 10.1038/s41467-024-46043-y 南京医科大学：外泌体miR-1246调控肿瘤相关巨噬细胞极化 Advanced Science——[15.1] ① 南京医科大学的孙跃明和彭雯团队发表文章，揭示了外泌体miR-1246在肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)极化中的关键作用；② 构建共培养系统，使得巨噬细胞的极化过程能够模拟肿瘤免疫微环境中TAMs的复杂性，发现外泌体miR-1246能够驱动TAMs的极化，干扰CD8+ T细胞的浸润和功能；③ 外泌体miR-1246的积累是来源于TUT7介导的小非编码RNA的降解，这一过程由SNRPB稳定，而不是来源于miR-1246的前体；④ 外泌体miR-1246含有Exo-基序，能与外泌体分选蛋白hnRNPA2B1结合，通过RNA测序分析发现，外源性miR-1246在转录后水平调控TAMs的极化，突出了NLRP3在巨噬细胞极化中的关键作用；⑤ 研究结果不仅强调了外泌体miR-1246在TAMs重编程中的触发作用，还揭示了其在肿瘤免疫微环境中丰度增加的机制。 【原文信息】 The Uridylyl Transferase TUT7-Mediated Accumulation of Exosomal miR-1246 Reprograms TAMs to Support CRC Progression 2024-02-11 , doi: 10.1002/advs.202304222 新证据！微塑料或能促进肿瘤转移 Chemosphere——[8.8] ① 本研究揭示了微塑料在人类结直肠癌细胞中的积累及其对细胞迁移和分裂的影响，发现微塑料可能通过增强细胞迁移来促进肿瘤转移；② 0.25、1和10 μm的聚苯乙烯微纳塑料在四种人类结肠癌细胞系中都表现出显著的尺寸和浓度依赖性摄取，其中HCT116细胞摄取速率最高；③ 在细胞分裂过程中，微塑料被母细胞和子细胞共享，且无法被细胞排出；④ 短期暴露于0.25 μm的微塑料显著增加了细胞迁移能力，可能促进肿瘤转移；⑤ 塑料颗粒在单层和球形培养中都表现出高度的持久性，在多细胞球体的非增殖部分积累，且不干扰细胞的增殖或分裂。 【原文信息】 Microplastics role in cell migration and distribution during cancer cell division 2024-02-27 , doi: 10.1016/j.chemosphere.2024.141463 LISCure活菌药LB-P8治疗PSC 2期临床获批 ① 2月29日，LISCure Biosciences公司宣布，旗下活菌药LB-P8治疗原发性硬化性胆管炎（PSC）的2期临床试验申请获得FDA批准；② LB-P8是一种单菌株活菌药产品，有效成分为嗜柠檬酸明串珠菌（ Leuconostoc citreum ）菌株，目前已获得FDA授予的治疗PSC孤儿药资格认定；③ PSC是一种罕见的、慢性胆汁淤积性肝病，目前没有获批药物，LB-P8有望成为新型治疗手段；④ 在1期临床研究中，LB-P8安全性和耐受性等数据得到确认，首例患者预计将于未来几个月内入组，2025年上半年将公布该研究的部分顶线结果。 【原文信息】 LISCure Biosciences Announces FDA Clearance of IND Application to Initiate a Phase 2 Study of LB-P8 for Primary Sclerosing Cholangitis (PSC) 2024-02-29 , PR Newswire 治疗罕见病公司「Neurenati Therapeutics」获得120万美元种子融资 ① 2月29日，Neurenati Therapeutics公司宣布，完成了由Genson Capital投资的120万美元（约合人民币864万元）种子轮融资；② 融资将用于加速Neurenati Therapeutics公司旗下治疗先天性巨结肠症管线药物NEU-001的临床开发；③ 先天性巨结肠症是一种罕见的胃肠道疾病，在加拿大每年约有100名新生儿罹患该病，目前该病治疗手段仅有手术，术后40%的患者会面临各种肠道炎症性疾病；④ Neurenati Therapeutics公司计划在2025年下半年提交NEU-001的新药临床试验申请。 【原文信息】 Neurenati Therapeutics Concludes a 1.2 Million $ Seed Financing Round to Develop NEU-001 as a Promising Therapy for Hirschsprung Disease 2024-02-29 , Businesswire Vivani Medical公布两项减肥药物临床前研究数据 ① 2月28日，Vivani Medical公司公布了两项减肥药临床前研究数据，受此利好消息影响，其股价大涨270%；② NPM-115为艾塞那肽皮下植入剂，可实现每年给药2次，PM-139为司美格鲁肽皮下植入剂，可实现每年给药1次；③ 在高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠模型上，持续治疗28天后，NPM-115组小鼠的体重相比安慰剂组降低了约20%，与阳性对照司美格鲁肽组相比减重效果相当；④ 在健康大鼠模型上，持续治疗15周后，NPM-139组大鼠的体重相比安慰剂组降低了约25%，预期效果持续时间为6个月。 【原文信息】 一年两次！艾塞那肽植入剂初显减重实力，GLP-1赛道竞争转向剂型战？ 2024-02-29 , 医药魔方 BioMérieux宣布与FDA达成战略研究合作 ① 2月28日，诊断产品制造商BioMérieux宣布与FDA达成战略研究合作；② 双方将共同开发抗食源性病原体的产品，以改善全球公共卫生；③ 此次战略合作将开展多个创新项目，旨在优化食品中潜在风险病原体的检测技术和微生物特征分析系统；④ 首批合作项目将基于BioMérieux的xPRO项目进行开展，使用新技术改进产志贺毒素大肠杆菌的分离、降低卡耶塔环孢子虫的检测限，并简化包括沙门氏菌和李斯特菌在内的食源性病原菌的特征分析方法。 【原文信息】 bioMérieux and the Food and Drug Administration Launch Research Collaboration to Improve Microbial Detection Tools to Combat Food-Borne Pathogens 2024-02-28 , bioMérieux Lavie Bio获得250万美元里程碑付款 ① 2月28日，农业微生态公司Lavie Bio宣布，成功获得了Corteva公司支付的第二笔250万美元（约合人民币1799万元）预付款；② 2023年7月，双方签署一项合作协议，Corteva公司获得Lavie Bio公司生物一款杀菌剂产品的开发和商业化权利；③ 根据协议，Lavie Bio公司获得500万美元预付款，未来还将有资格获得生物杀菌剂产品销售里程碑付款和提成；④ Lavie Bio是Evogene公司的子公司，致力于通过微生物组技术开发生防菌和促生菌产品，来改善食品质量、可持续性和农业生产力等问题。 【原文信息】 Lavie Bio Successfully Secures Second Half Advance Payment of $2.5M after Meeting Corteva's Licensing Agreement Requirements 2024-02-28 , PR Newswire 感谢本期日报的审核者：NL，圆圈儿，章台柳，九卿臣，RZN，Richard，lxx 点击阅读过去10天的日报： 0303 | 7天不吃饭，人体发生哪些变化？Nature子刊研究带来新知 0302 | 可吞咽设备：诊疗肠道疾病的新利器 0301 | 2月，最值得看的35篇肠道学术文献&产业要闻！ 0229 | 今日Nature：早期大肠癌如何躲过免疫系统？幕后黑手被锁定 0228 | 国内团队Nature子刊：抗性淀粉重塑菌群助减肥 0227 | 魏来/张峰/魏泓等Cell新发现：肠菌"不请自来"，推动遗传性致盲眼病 0226 | 用AI指导大肠癌治疗，大型临床研究再添新证 0225 | 65分综述详解：超加工食品和食品添加剂如何影响肠道健康？ 0224 | 陈思凡等Cell子刊新发现：促血栓的新型肠菌代谢物 0223 | 膳食纤维怎样影响代谢健康？18页综述一文讲透

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Jerry 导读： 具核梭杆菌(F. nucleatum)促进肠道肿瘤生长，其相对丰度在结直肠癌（CRC）患者中有很大差异，这提示在具核梭杆菌依赖的癌变过程中存在未知的个体特异性效应因子。 2月24日，同济大学秦环龙/蔚青/朱慧媛研究团队在期刊《Nature Communications》上发表了题为“Fusobacterium nucleatum promotes tumor progression in KRAS p.G12D-mutant colorectal cancer by binding to DHX15”的研究论文， 本研究发现揭示了具核梭杆菌的致癌作用依赖于体细胞遗传学和肠道微生物生态，并表明个性化调节肠道微生物群或为CRC治疗提供更有针对性的策略。 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41467-024-45572-w#data-availability 研究背景 01 结直肠癌是全球第二常见的恶性肿瘤，其特征是特定的体细胞突变，包括癌基因、肿瘤抑制基因和DNA修复相关基因的病变。根据癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas, TCGA)数据库，APC、TP53、KRAS和SMAD4是CRC患者中最常见的4个突变基因，它们的改变往往显示出预后相关性。例如，在大约一半的人类CRC病例中发现了KRAS突变，并被认为是治疗应答的关键决定因素。在KRAS中，第2外显子的12密码子是CRC中最常见的突变位点。作为临床关注的焦点，目前还没有药物可以有效治疗KRAS p.g 12d表达组织。 研究表明，具核梭杆菌可通过黏附上皮细胞、调节免疫微环境、促进细胞周期、激活TLR4信号和调节自噬等多种途径加重CRC的发展和化疗耐药。虽然一些肠道微生物可促进CRC肿瘤生长，但其他一些微生物则发挥有益作用。最近的一项小鼠研究表明微生物干预显著提高了抗pd -1治疗的疗效。此外，引入单一肠道微生物后，也观察到抗CRC的作用。虽然这些结果带来了重大的临床意义，但需要对机制有更深入的了解，但需要更多的机制见解来促进基于肠道微生物群的发现的转化。 研究进展 02 ERK信号的激活导致DHX15的表达，DHX15是DEAH-box RNA解旋酶家族的成员，是病毒诱导固有免疫基因表达所必需的。在本研究中，研究人员发现DHX15的高表达与KRAS p.G12D突变相关，并且DHX15作为肿瘤细胞核中的特异性受体与具核梭杆菌相互作用介导结直肠肿瘤的发生。 狄氏副拟杆菌（P. distasonis）与多种不良健康状况(包括炎症性肠病、多发性硬化和肥胖)呈负相关，这与其对小鼠肠上皮损伤和结肠肿瘤发生的保护作用一致。在这项研究中，研究人员发现在携带p.g12d的小鼠和患者中，与携带WT等位基因的小鼠和患者相比，狄氏副拟杆菌和具核梭杆菌之间的竞争更为明显。这些发现共同提出了将该细菌开发为益生菌或辅助治疗结直肠癌的可能性，但仍需要更深入的探索。 最近，KRAS抑制剂AMG510联合抗pd -1单药治疗延缓了肿瘤生长，10种肿瘤中有9种完全消退，引起的关注人数最多。 具核梭杆菌侵入肿瘤细胞并与DHX15结合 研究结论 03 综上所述，研究人员提出了一个依赖于体细胞基因型的CRC致病模型。在KRAS p.G12D突变的结直肠癌组织中，具核梭杆菌侵袭更多，ERK信号通路被激活并诱导DHX15表达。FN1859-DHX15的相互作用促进结直肠肿瘤的发生，并可通过狄氏副拟杆菌缓解。 本研究结果或为携带KRAS p.G12D突变的难治性结直肠癌患者的个体化治疗提供依据。 参考资料： https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41467-024-45572-w#data-availability 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海｜3月01日-02日 ▶第三届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛将在上海召开，诚邀您的参与！ 点击对应文字 查看详情

导读：研究发现三种RNA解旋酶-DDX42、DDX46和DHX15 与人类U2 snRNP相关，但它们在U2 snRNP和剪接体组装中的作用和机制尚不清楚。2月17日，西湖大学施一公及张晓峰团队在《Nature Communications》发表题为“Mechanisms of the RNA helicases DDX42 and DDX46 in human U2 snRNP assembly”的研究论文，研究揭示了人U2 snRNP 组装中RNA解旋酶DDX42和DDX46的作用机制。https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41467-023-36489-x研究背景 01 Pre-mRNA的剪接由称为剪接体的异常动态的RNA-蛋白质复合物执行。剪接体由五个小的核糖核蛋白颗粒（snRNPs）组装而成，称为U1、U2、U4、U5和U6，以及非snRNP因子。每个snRNP是由一个单独的小核RNA (snRNA)， 7个常见的Sm蛋白(或在U6的情况下是LSm)和一些特定的蛋白质因子构建的。在5个snRNPs中，U2 snRNPs在内含子识别和折叠前体组装过程中起着重要作用。人类的U2 snRNP尤其复杂和动态；它的组装是一个多步骤且人们知之甚少的过程。17S U2被认为是直接参与早期剪接体组装的人类U2 snRNP的功能形式。17S U2 snRNP的核心成分包括SF3b复合物、SF3a复合物、12S U2核心、剪接因子TAT-SF1和DDX46。体外实验表明，SF3b与12S U2核依次组装，形成一种称为15S粒子的中间产物，然后是SF3a复合物。然而，对编排这一装配过程的蛋白质因子知之甚少。值得注意的是，研究发现三种RNA依赖性ATP酶：DDX42，DDX46和DHX15与U2 snRNP相关。前两个是DEAD-box解旋酶家族的成员，而DHX15属于DEAH-box亚科。DDX42与SF3b 复合物共纯化，但在17S U2 snRNP 中几乎检测不到。因此，具有RNA伴侣活性的DDX4220，很可能在履行其在U2 snRNP 组装中的作用后发布。与DDX42相比，DDX46（酵母Prp5同系物）是17S U2的组成部分，在预剪接体组装和分支位点校对过程中起着至关重要的作用，但DDX46是否在U2 snRNP组装中具有其他作用尚不清楚。此外，DHX15（酵母Prp43直系同源物）在内含子-拉里亚特剪接体（ILS）复合物拆解中的机制已被广泛研究，其在U2 snRNP和早期剪接复合体中的作用仍然是神秘的。研究进展 02 在DDX42-U2复合物中，DDX42的N端仍然锚定在SF3B1上，但解旋酶结构域已被U2 snRNA和TAT-SF1取代。通过体外实验，研究发现DDX42和DDX46在与SF3b的结合方面是互斥的。SF3B1的癌症驱动突变靶向RNA路径中直接与DDX42和DDX46相互作用的残基。这些发现揭示了DDX42和DDX46在17S U2 snRNP组装中的不同作用，并为SF3B1癌症突变的机制提供了见解。A、17SU2snRNP形成的工作模型图。在默认状态下，SF3B1核心与DDX42形成稳定的复合物，其中SF3B1的RNA路径被DDX42的N-plug占据。在步骤1中，DDX42与来自12SU2核心的U2 snRNA结合，并可能驱动其构象变化以形成BSL。在此过程中，SF3a复合物TAT-SF1被募集到复合物中，导致DDX42解旋酶结构域的位移和DDX42-U2复合物的形成。DDX1-U42中TAT-SF2的UHM结构域相对移动，因此表示为虚线圆圈。在步骤2中，DDX42解旋酶结构域的移动可能会破坏其N末端与SF3B1之间的相互作用;这可能促进DDX46从SF42B3中胜过DDX1，形成成熟的17SU2snRNP。TAT-SF1的UHM域，与DDX46交互，可能有助于稳定BSL的构象和DDX46的解旋酶结构域。B、 SF3B1中绝大多数癌症衍生突变聚集在其与DDX42和DDX46的界面上。研究意义 03 总而言之，研究报道了DDX42-SF3b复合物的高分辨率结构和含有DDX42的17S U2 snRNP的假定组装中间体。同时，研究还分离出一种含有DHX15的U2 snRNP，但DHX15的位置没有被EM密度图识别出来。该研究结构揭示了SF3B1与DDX42、DDX46和pre-mRNA的多嘧啶束(PPT)相互作用的共同显著模式。结合结构引导的生化分析，该研究揭示了DDX42和DDX46在U2 snRNP组装中的作用，并为SF3B1癌症突变提供了见解。参考资料：https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41467-023-36489-x