更新于：2024-05-01

DDX42

DEAD-box helicase 42

更新于：2024-05-01

基本信息

别名

ATP-dependent RNA helicase DDX42、DDX42、DEAD box protein 42

+ [9]

简介

ATP-dependent RNA helicase. Binds to partially double-stranded RNAs (dsRNAs) in order to unwind RNA secondary structures. Unwinding is promoted in the presence of single-strand binding proteins. Mediates also RNA duplex formation thereby displacing the single-strand RNA binding protein. ATP and ADP modulate its activity: ATP binding and hydrolysis by DDX42 triggers RNA strand separation, whereas the ADP-bound form of the protein triggers annealing of complementary RNA strands. Involved in the survival of cells by interacting with TP53BP2 and thereby counteracting the apoptosis-stimulating activity of TP53BP2. Relocalizes TP53BP2 to the cytoplasm.

关联

100 项与 DDX42 相关的临床结果

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0 项与 DDX42 相关的专利（医药）

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项与 DDX42 相关的文献（医药）

2024-02-08·Journal of animal science

Unravelling novel and pleiotropic genes for cannon bone circumference and bone mineral density in Yorkshire pigs.

Article

作者: Zijian Qiu ; Wenwu Cai ; Qian Liu ; Kaiyue Liu ; Chenxi Liu ; Huilong Yang ; Ruihua Huang ; Pinghua Li ; Qingbo Zhao

Leg weakness is a prevalent health condition in pig farms. The augmentation of cannon bone circumference and bone mineral density can effectively improve limb strength in pigs and alleviate leg weakness. This study measured forelimb cannon bone circumference (fCBC) and rear limb cannon bone circumference (rCBC) using an inelastic tapeline and rear limb metatarsal area bone mineral density (raBMD) using a dual-energy X-ray absorptiometry bone density scanner. The samples of Yorkshire castrated boars were genotyped using a 50K single nucleotide polymorphism (SNP) array. The SNP-chip data were imputed to the level of whole-genome sequencing data (iWGS). This study used iWGS data to perform genome-wide association studies and identified novel significant SNPs associated with fCBC on SSC6, SSC12, and SSC13, rCBC on SSC12 and SSC14, and raBMD on SSC7. Based on the high phenotypic and genetic correlations between CBC and raBMD, multi-trait meta-analysis was performed to identify pleiotropic SNPs. A significant potential pleiotropic quantitative trait locus (QTL) regulating both CBC and raBMD was identified on SSC15. Bayes fine mapping was used to establish the confidence intervals for these novel QTLs with the most refined confidence interval narrowed down to 56 kb (15.11-15.17 Mb on SSC12 for fCBC). Furthermore, the confidence interval for the potential pleiotropic QTL on SSC15 in the meta-analysis was narrowed down to 7.45 kb (137.55-137.56 Mb on SSC15). Based on the biological functions of genes, the following genes were identified as novel regulatory candidates for different phenotypes: DDX42, MYSM1, FTSJ3, and MECOM for fCBC; SMURF2, and STC1 for rCBC; RGMA for raBMD. Additionally, RAMP1, which was determined to be located 23.68 kb upstream of the confidence interval of the QTL on SSC15 in the meta-analysis, was identified as a potential pleiotropic candidate gene regulating both CBC and raBMD. These findings offered valuable insights for identifying pathogenic genes and elucidating the genetic mechanisms underlying CBC and BMD.

2024-02-04·Scientific reports

A new HaCV-EBHSV recombinant lagovirus circulating in European brown hares (Lepus europaeus) from Catalonia, Spain.

Article

作者: Tereza Almeida ; Ana M Lopes ; Josep Estruch ; Carlos Rouco ; Patrizia Cavadini ; Aleksija Neimanis ; Dolores Gavier-Widén ; Ghislaine Le Gall-Reculé ; Roser Velarde ; Joana Abrantes

In 2020/2021, several European brown hare syndrome virus (EBHSV) outbreaks were recorded in European hares (Lepus europaeus) from Catalonia, Spain. Recombination analysis combined with phylogenetic reconstruction and estimation of genetic distances of the complete coding sequences revealed that 5 strains were recombinants. The recombination breakpoint is located within the non-structural protein 2C-like RNA helicase (nucleotide position ~ 1889). For the genomic fragment upstream of the breakpoint, a non-pathogenic EBHSV-related strain (hare calicivirus, HaCV; GII.2) was the most closely related sequence; for the rest of the genome, the most similar strains were the European brown hare syndrome virus (EBHSV) strains recovered from the same 2020/2021 outbreaks, suggesting a recent origin. While the functional impact of the atypical recombination breakpoint remains undetermined, the novel recombinant strain was detected in different European brown hare populations from Catalonia, located 20-100 km apart, and seems to have caused a fatal disease both in juvenile and adult animals, confirming its viability and ability to spread and establish infection. This is the first report of a recombination event involving HaCV and EBHSV and, despite the recombination with a non-pathogenic strain, it appears to be associated with mortality in European brown hares, which warrants close monitoring.

2023-02-17·Nature communications

Mechanisms of the RNA helicases DDX42 and DDX46 in human U2 snRNP assembly.

Article

作者: Fenghua Yang ; Tong Bian ; Xiechao Zhan ; Zhe Chen ; Zhihan Xing ; Nicolas A Larsen ; Xiaofeng Zhang ; Yigong Shi

Three RNA helicases - DDX42, DDX46 and DHX15 - are found to be associated with human U2 snRNP, but their roles and mechanisms in U2 snRNP and spliceosome assembly are insufficiently understood. Here we report the cryo-electron microscopy (cryo-EM) structures of the DDX42-SF3b complex and a putative assembly precursor of 17S U2 snRNP that contains DDX42 (DDX42-U2 complex). DDX42 is anchored on SF3B1 through N-terminal sequences, with its N-plug occupying the RNA path of SF3B1. The binding mode of DDX42 to SF3B1 is in striking analogy to that of DDX46. In the DDX42-U2 complex, the N-terminus of DDX42 remains anchored on SF3B1, but the helicase domain has been displaced by U2 snRNA and TAT-SF1. Through in vitro assays, we show DDX42 and DDX46 are mutually exclusive in terms of binding to SF3b. Cancer-driving mutations of SF3B1 target the residues in the RNA path that directly interact with DDX42 and DDX46. These findings reveal the distinct roles of DDX42 and DDX46 in assembly of 17S U2 snRNP and provide insights into the mechanisms of SF3B1 cancer mutations.

项与 DDX42 相关的新闻（医药）

2023-07-08

·生物探索

施一公团队再取进展

在秀丽隐杆线虫(C. elegans)中，程序性细胞死亡的开始以CED-3的激活为标志，这一过程需要CED-4凋亡体的组装。活化的CED-3与CED-4凋亡小体形成全酶，切割多种底物，导致不可逆的细胞死亡。尽管经过数十年的研究，CED-4促进CED-3激活的潜在机制仍然难以捉摸。2023年7月4日，清华大学/西湖大学施一公团队在Life Science Alliance在线发表题为“Structural insights into CED-3 activation”的研究论文，该研究组装了不同的CED-4/CED-3复合物来模拟CED-3的顺序激活阶段，并确定了它们的冷冻电镜结构。除了先前报道的晶体结构中的八聚体外，CED-4单独或与CED-3复合物以多种寡聚态存在。在生化分析的支持下，该研究发现保守的CARD-CARD相互作用促进了CED-3的激活，并且程序性细胞死亡的启动受到CED-4凋亡的动态组织的调节。另外，2023年4月29日，西湖大学施一公团队在Bioelectrochemistry在线发表题为“Analysis of electromagnetic response of cells and lipid membranes using a model-free method ”的研究论文，该研究开发了一种无模型方法，用于分析细胞和脂质膜的电磁响应。105-106Hz的能量储存和107-109Hz的能量吸收增强可能会影响与细胞功能相关的某些膜活性。2023年4月6日，西湖大学施一公团队在Molecular Cell（IF=19）在线发表题为“Structural basis of pre-tRNA intron removal by human tRNA splicing endonuclease”的研究论文，该研究揭示了人tRNA剪接核酸内切酶去除tRNA前体内含子的结构基础。该结构揭示了TSEN pre-tRNA裂解的分子尺机制。2023年2月17日，西湖大学施一公及张晓峰共同通讯在Nature Communications在线发表题为“Mechanisms of the RNA helicases DDX42 and DDX46 in human U2 snRNP assembly”的研究论文，该研究揭示了人U2 snRNP 组装中RNA解旋酶DDX42和DDX46的作用机制。这些发现揭示了DDX42和DDX46在17S U2 snRNP组装中的不同作用，并为SF3B1癌症突变的机制提供了见解。2023年1月13日，西湖大学施一公、黄高兴宇及曾超共同通讯在Current Opinion in Structural Biology在线发表题为“Structure of the nuclear pore complex goes atomic”的综述文章，该综述总结了最近在破译NPC分子细节方面的进展，这些进展在快速发展的冷冻电镜技术、X射线晶体学和机器学习支持的结构预测方面得到了极大的进展。此外，在细胞冷冻电子断层扫描(cryo-ET)结构揭示了NPC的实质性结构动力学。这些进步使NPC大的组织原则和职能更加清晰。2023年1月2日，西湖大学施一公团队在Cell Research（IF=46）在线发表题为“LilrB3 is a putative cell surface receptor of APOE4”的研究论文，该研究表明LilrB3是APOE4的假定细胞表面受体。该研究确定LilrB3可能是APOE4的免疫细胞表面受体，而不是APOE2，这可能有助于理解APOE亚型的生物学功能和疾病相关性。程序性细胞死亡(PCD)，也称为细胞凋亡，在后生动物中是保守的，在多细胞生物的发育和维持体内平衡中起着重要作用。细胞凋亡的执行以被称为半胱天冬酶的细胞杀伤蛋白酶的激活为特征，它包括启动剂和效应半胱天冬酶。启动半胱天冬酶可被凋亡细胞等蛋白质机制激活，而效应半胱天冬酶可被启动半胱天冬酶直接切割和激活。保守的凋亡通路最早在秀丽隐杆线虫中被发现，其中CED-3(细胞死亡异常，CED)是唯一的caspase。CED-3作为无活性酶原合成；其激活需要与CED-4细胞凋亡相关。在非凋亡条件下，二聚体CED-4被Bcl-2家族成员CED-9隔离。在发育过程中，秀丽隐杆线虫的131个细胞在特定的时间和特定的位置被编程死亡，在成虫中产生959个细胞。为了启动细胞死亡，EGL-1被转录激活并特异性地与CED-9结合。EGL-1与CED-9的结合诱导后者的构象改变，使其与CED-4的相互作用不相容。释放的CED-4二聚体寡聚形成功能性凋亡体。八聚体CED-4凋亡小体的晶体结构呈不对称二聚的四聚体，呈漏斗状结构，其中8个caspase募集结构域(CARDs)在窄端形成两层四聚体环，核苷酸结合寡聚化结构域(NOD)包围一个更大的环。CED-4凋亡体的冷冻电镜结构（图源自Life Science Alliance ）在CED-4凋亡小体存在的情况下，CED-3在多个位点发生自裂，导致CARD结构域和催化结构域分离，后者包括大亚基和小亚基。冷冻电镜初步分析表明，CED-3的催化结构域被安置在CED-4细胞凋亡的巢中。CED-3的L2 '环(389-406残基)肽与CED-4凋亡细胞结合的晶体结构揭示了CED-3催化结构域与CED-4之间的特异性相互作用。然而，CED-3和CED-4之间保守的CARD-CARD相互作用的作用尚不清楚。CED-3活化和活性调控的工作模型（图源自Life Science Alliance ）为了进一步了解CED-4对CED-3的激活机制，该研究组装了不同的CED-4/CED-3复合物来模拟CED-3的顺序激活阶段，并确定了它们的冷冻电镜结构。CED-4和CED-3之间的CARD-CARD相互作用在全酶的结构中得到了彻底的表征。出乎意料的是，该研究观察到CED-4凋亡小体和CED-4/CED-3复合物的多种低聚状态，这为CED-4促进CED-3活化的机制提供了前所未有的见解。文章来源“iNature”责编|文竞择校对|文竞择End 往期精选围观历史性突破！不需卵子和精子就可以合成人类胚胎热文富豪用儿子血浆“回春”科学吗？Science：血液牛磺酸缺乏驱动衰老热文世界首例！35岁的她，通过机器人操刀移植的子宫，成功诞下宝宝热文‍为了避免心脏骤停，53岁的他成为“第一个”植入开创性除颤器的心脏病患者热文首次披露！175家生物制药公司的薪资数据：薪资中位数达20万美元点击“阅读原文”，了解更多~

抗体药物偶联物

2023-04-10

·生物谷

Mol Cell：施一公团队解析人类pre-tRNA剪接机制，完善剪接体结构地图

目前，施一公团队克服技术障碍，深入探索生命细节，获得人类TSEN/CLP1/pretRNA复合物在催化前和催化后状态下的结构，为理解pre-tRNA剪接的机制提供了一个全新的框架。长久以来，剪接体的调控机理是怎样的，它们在细胞内部的动态组合和变化是怎样的，深深地吸引着科学家们的研究兴趣，但其神秘的面纱一直未被揭开。 2023年4月6日，西湖大学施一公团队在 Molecular Cell 期刊发表了题为：Structural basis of pre-tRNA intron removal by human tRNA splicing endonuclease 的研究论文。该研究首次解析了人类tRNA剪接内切核酸酶（TSEN）在催化前和催化后状态下与全长tRNA前体（pre-tRNA）结合的低温电子显微镜结构，显示了TSEN如何识别pre-tRNA，并将3'剪接位点和5'剪接位点定位到其切割位点，综合利用结构生物学和生化工作解释了人类TSEN去除pre-tRNA内含子的分子机制。转运RNA（tRNA）对生物遗传信息的传递至关重要，它通过核糖体将mRNA翻译成蛋白质。成熟的tRNAs由前体tRNAs（pre-tRNAs）通过一系列的转录后加工和修饰步骤产生，从pre-tRNA中去除内含子对于生物遗传进化是必不可少的。在人类中，去除pre-tRNA中内含子的过程是由tRNA剪接内切核酸酶（TSEN）介导的，该亚酶包括四个亚基：TSEN2、TSEN15、TSEN34 和 TSEN54。值得一提的是，尽管多核苷酸激酶CLP1在体外对前tRNA切割是可有可无的，但CLP1中的突变和所有TSEN亚基都与tRNA代谢和神经病理学的改变有关。为回答pre-tRNA是如何被TSEN识别的，以及5'剪接位点和3'剪接位点是如何被加载到TSEN2/TSEN34的活性位点这两个困扰科研界多年的谜题，该研究通过纯化人TSEN/CLP1复合物、pre-tRNA切割试验、TSEN/CLP1/前pre-tRNA复合体的组装、冷冻电镜样品制备和数据采集以及竞争性结合测定生化实验，对其进行深入探索。本研究首次报道了两种人类TSEN与全长pre-tRNA结合、高分辨率低温电子显微镜结构：一种在催化前状态，另一种在催化后状态，平均分辨率分别高达2.94Å和2.88Å。研究结果显示人类TSEN的结构特征是一个延伸的表面凹槽，容纳了l形的pre-tRNA，pre-tRNA的成熟结构域被TSEN34、TSEN54和TSEN2的保守结构元件所识别，这种识别定位了pre-tRNA的反密码子茎。令人惊喜的是，5'剪接位点和3'剪接位点周围的核苷酸主要被TSEN2和TSEN34识别，这些相互作用可以确保5'剪接位点和3'剪接位点分别精确地放置在TSEN2和TSEN34的催化中心中。此外，为了捕获预催化状态，研究人员在TSEN中引入了两个错义突变：TSEN34中的H255A和TSNE2中的H377A，进而研究其结构信息以及结构引导的生化分析，为成功解析人类TSEN前tRNA识别和切割的机制提供了基础。考虑到pre-tRNA和tRNA结构的相似性，TSEN延伸的扩展表面凹槽也应该识别tRNA。为证实该分析，tRNAARG-UCU与TSEN/CLP1形成了一个稳定的复合物。与tRNA相比，pre-tRNA可以被TSEN识别，其更具体的相互作用指向其独特的BHL基序。上述结果充分地解释了为什么大部分的内含子序列与TSEN没有直接的相互作用，而不同内含子的pre-tRNA可以被容纳和裂解，解析了人类TSEN去除pre-tRNA内含子的分子机制。值得一提的是，施一公及张晓峰团队于两个月前发表的研究论文：Mechanisms of the RNA helicases DDX42 and DDX46 in human U2 snRNP assembly，揭秘三种RNA解旋酶作用机制——人U2 snRNP组装中RNA解旋酶DDX42和DDX46的作用机制，为癌症突变机制提供新见解。施一公院士团队是世界上首个、也是唯一一个成功捕获并解析了RNA剪接过程中所有完全组装剪接体高分辨率三维结构系列成果的团队。从组装到被激活，从两步转酯反应发生到剪接体的解聚，各种各样状态的剪接体完整覆盖了剪接通路，首次将剪接体介导的RNA剪接过程完整地串联起来，为理解RNA剪接的分子机理提供了最清晰、最全面的结构信息，成功获取剪接体这颗分子生物学皇冠上的明珠。图 5：剪接体结构汇总（来源：https://ygshi.org/research）目前，施一公团队克服技术障碍，深入探索生命细节，获得人类TSEN/CLP1/pretRNA复合物在催化前和催化后状态下的结构，为理解pre-tRNA剪接的机制提供了一个全新的框架。如此振奋人心的研究结果令人看到了科学家们孜孜不倦的努力，从基础科学的研究到临床应用，再到治疗疾病，未来可期。

信使RNA临床结果抗体药物偶联物

2023-02-19

·生物制品圈

2023年第3篇！西湖大学施一公团队揭秘三种RNA解旋酶作用机制，并提供癌症突变机制新见解

导读：研究发现三种RNA解旋酶-DDX42、DDX46和DHX15 与人类U2 snRNP相关，但它们在U2 snRNP和剪接体组装中的作用和机制尚不清楚。2月17日，西湖大学施一公及张晓峰团队在《Nature Communications》发表题为“Mechanisms of the RNA helicases DDX42 and DDX46 in human U2 snRNP assembly”的研究论文，研究揭示了人U2 snRNP 组装中RNA解旋酶DDX42和DDX46的作用机制。https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41467-023-36489-x研究背景 01 Pre-mRNA的剪接由称为剪接体的异常动态的RNA-蛋白质复合物执行。剪接体由五个小的核糖核蛋白颗粒（snRNPs）组装而成，称为U1、U2、U4、U5和U6，以及非snRNP因子。每个snRNP是由一个单独的小核RNA (snRNA)， 7个常见的Sm蛋白(或在U6的情况下是LSm)和一些特定的蛋白质因子构建的。在5个snRNPs中，U2 snRNPs在内含子识别和折叠前体组装过程中起着重要作用。人类的U2 snRNP尤其复杂和动态；它的组装是一个多步骤且人们知之甚少的过程。17S U2被认为是直接参与早期剪接体组装的人类U2 snRNP的功能形式。17S U2 snRNP的核心成分包括SF3b复合物、SF3a复合物、12S U2核心、剪接因子TAT-SF1和DDX46。体外实验表明，SF3b与12S U2核依次组装，形成一种称为15S粒子的中间产物，然后是SF3a复合物。然而，对编排这一装配过程的蛋白质因子知之甚少。值得注意的是，研究发现三种RNA依赖性ATP酶：DDX42，DDX46和DHX15与U2 snRNP相关。前两个是DEAD-box解旋酶家族的成员，而DHX15属于DEAH-box亚科。DDX42与SF3b 复合物共纯化，但在17S U2 snRNP 中几乎检测不到。因此，具有RNA伴侣活性的DDX4220，很可能在履行其在U2 snRNP 组装中的作用后发布。与DDX42相比，DDX46（酵母Prp5同系物）是17S U2的组成部分，在预剪接体组装和分支位点校对过程中起着至关重要的作用，但DDX46是否在U2 snRNP组装中具有其他作用尚不清楚。此外，DHX15（酵母Prp43直系同源物）在内含子-拉里亚特剪接体（ILS）复合物拆解中的机制已被广泛研究，其在U2 snRNP和早期剪接复合体中的作用仍然是神秘的。研究进展 02 在DDX42-U2复合物中，DDX42的N端仍然锚定在SF3B1上，但解旋酶结构域已被U2 snRNA和TAT-SF1取代。通过体外实验，研究发现DDX42和DDX46在与SF3b的结合方面是互斥的。SF3B1的癌症驱动突变靶向RNA路径中直接与DDX42和DDX46相互作用的残基。这些发现揭示了DDX42和DDX46在17S U2 snRNP组装中的不同作用，并为SF3B1癌症突变的机制提供了见解。A、17SU2snRNP形成的工作模型图。在默认状态下，SF3B1核心与DDX42形成稳定的复合物，其中SF3B1的RNA路径被DDX42的N-plug占据。在步骤1中，DDX42与来自12SU2核心的U2 snRNA结合，并可能驱动其构象变化以形成BSL。在此过程中，SF3a复合物TAT-SF1被募集到复合物中，导致DDX42解旋酶结构域的位移和DDX42-U2复合物的形成。DDX1-U42中TAT-SF2的UHM结构域相对移动，因此表示为虚线圆圈。在步骤2中，DDX42解旋酶结构域的移动可能会破坏其N末端与SF3B1之间的相互作用;这可能促进DDX46从SF42B3中胜过DDX1，形成成熟的17SU2snRNP。TAT-SF1的UHM域，与DDX46交互，可能有助于稳定BSL的构象和DDX46的解旋酶结构域。B、 SF3B1中绝大多数癌症衍生突变聚集在其与DDX42和DDX46的界面上。研究意义 03 总而言之，研究报道了DDX42-SF3b复合物的高分辨率结构和含有DDX42的17S U2 snRNP的假定组装中间体。同时，研究还分离出一种含有DHX15的U2 snRNP，但DHX15的位置没有被EM密度图识别出来。该研究结构揭示了SF3B1与DDX42、DDX46和pre-mRNA的多嘧啶束(PPT)相互作用的共同显著模式。结合结构引导的生化分析，该研究揭示了DDX42和DDX46在U2 snRNP组装中的作用，并为SF3B1癌症突变提供了见解。参考资料：https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41467-023-36489-x

信使RNA