预防男性HPV感染的疫苗，还远吗？

2024-06-01

疫苗

在明确人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染是导致女性罹患宫颈癌的主要诱因后，科学家成功研制出了HPV疫苗，这个故事堪称人类与癌症斗争史上的一段佳话。HPV疫苗出色的预防效果也让全人类把“永远消除宫颈癌”提上了日程。世界卫生组织表示，“宫颈癌可能是有史以来第一种被消灭的癌症”[1]。HPV疫苗作为第一个可以预防癌症的药物，与之相关的任何一点儿进展都备受关注，身边的女性朋友几乎无人不知，在国内上市以来也一直供不应求。国家卫生健康委、全国妇联等机构和部门也在持续推出鼓励适龄女性接种HPV疫苗、适龄妇女进行宫颈癌筛查，加速消除宫颈癌行动计划等举措。事实上，不仅是女性，男性感染HPV也会带来很大的危害，亟需有效预防手段。这一需求也正越来越受到社会关注。男性HPV感染亟需预防手段由于既往大大小小的媒体报道通常会把HPV疫苗和宫颈癌绑定在一起，难免让人形成HPV疫苗是女性专属的认知。当听闻男性也能注射HPV疫苗时，很多人会充满疑问。其实，HPV感染在人群中极为普遍。全球范围内，男性生殖器HPV感染率甚至高于女性，尤其是在未施行包皮环切术、人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性和同性恋的男性中[2]。数据显示，中国异性恋男性肛门生殖器部位的HPV感染率为14.5%，而男男同性恋人群当中的感染率更是高达59.9%[3]。并且，男性感染HPV后体内产生保护性抗体的水平较女性低，再次感染的风险更高[4]；女性肛门生殖器HPV感染率随年龄增长而下降，而男性感染率始终保持不变[5]。如果HPV感染持续存在，则可能导致HPV相关疾病。男性HPV相关疾病包括生殖器疣、阴茎癌、肛门癌、头颈癌和复发性呼吸道乳头状瘤病。多项全球疾病负担调研结果显示，男性的生殖器疣、头颈癌和复发性呼吸道乳头状瘤病的发病人数多于女性。一项研究显示，在男性中，2017年HPV相关癌症的总发病率为11.0例/10万人，其中口咽癌占81%，男性口咽癌发病率是女性的5倍多（8.89例/10万人vs 1.68例/10万人）。过去17年期间，男性中HPV相关癌症的发病率整体以每年2.36%的速度增长，其中口咽癌（2.71%）、肛门和直肠癌（1.71%）增速最高。年龄在65-69岁之间的老年男性，口咽癌风险最高，发病率高达36.5例/ 10万人，年增长率为4.24%[6]。然而，目前没有针对男性HPV感染或相关疾病的常规筛查，无法在癌前病变时发现，通常在癌症发展的较晚时期才得以诊断和治疗。此外，HPV病毒会在两性之间交叉感染，甚至男性在传播HPV方面更加活跃，这无疑会影响到伴侣的身体健康。因此男性HPV感染的预防也可以对女性提供间接保护作用，有助于加快全球及中国消除宫颈癌的进程，同时也有助于消除其他HPV感染相关癌症和疾病。总的来说，加强男性HPV疫苗接种已经成为一项迫切的公共卫生需求。国家卫生健康委员会以及国内外众多专家也在积极呼吁男性接种HPV疫苗[2,7]。HPV疫苗——预防男性HPV感染的有力武器目前国内外已有多款HPV疫苗获得监管机构批准用于预防女性HPV感染，事实也证明，HPV疫苗的接种为降低宫颈癌发病率做出了巨大贡献。一个美国癌症统计项目收集的657317人的数据显示[6]：在过去16年（2001-2017年）期间，女性宫颈癌发病率每年下降1.03%，并且年轻女性宫颈癌发病率降幅更大：2017年处于25-29岁和30-34岁年龄段女性中，宫颈癌发病率年度降幅分别为1.6%和1.1%，20-24岁女性每年降幅更是达到4.63%。而20-24岁女性在2006年时刚好9-13岁，是疫苗获批时的适宜接种年龄，这提示了疫苗接种的潜在效果。而关于HPV疫苗用于预防男性HPV感染的疗效和安全性也已经在多项临床研究中得到证实。一项纳入了美国、欧洲以及韩国、印度、中国台湾等国家和地区受试者的全球、多中心III期研究（NCT00943722）证实9-15岁男孩接种3剂默沙东九价HPV疫苗Gardasil 9可诱导产生各型HPV高水平抗体[8]（用GMTs表示：抗体几何平均滴度）。对这些受试者长达11.0年（中位10.0年）的随访结果显示，在第126个月时，针对每一种HPV亚型使用竞争性Luminex免疫分析法测得的血清抗体阳性率保持≥81%，使用免疫球蛋白G-Luminex免疫分析法测得的血清抗体阳性率保持≥95%。并且在随访过程中，没有人出现HPV 6/11/16/18/31/33/45/52/58相关的高级别上皮内瘤变或尖锐湿疣病例[9]。9-15岁女孩和男孩接种Gardasil 9可维持各型HPV长期高水平抗体（来源：参考资料[9]）另一项在美国进行的III期研究（NCT01651949）结果表明，在第7个月，接种Gardasil 9疫苗的16-26岁男性所产生的抗HPV GMTs非劣效于16-26岁女性所产生的抗HPV GMTs[10]。此外还有多项全球临床试验数据（包括东亚/东南亚人群）以及上市后的真实世界数据（NCT01984697、NCT01432574、NCT00090285、NCT04772534等）证实了Gardasil 9预防9~45岁男性HPV相关疾病的有效性和安全性。除了Gardasil 9外，也有研究表明[11]，实施四价HPV疫苗Gardasil（佳达修）接种计划后，男性同性恋感染HPV的概率减少了52%~76%。基于多项研究的积极结果，默沙东的九价HPV疫苗佳达修 9于2014年首次获批后目前已在全球84个国家/地区被批准9-45岁女性和男性人群均可接种，用于预防多种HPV感染相关疾病，其中也包括韩国、中国台湾、中国香港、新加坡、泰国、越南、马来西亚等东亚和东南亚国家和地区；也有多国监管机构批准默沙东四价HPV疫苗Gardasil用于9-26岁男性接种。据了解，去年8月，默沙东已经向中国药品审评中心提交了佳达修 9男性适应症的上市申请并被正式受理。基于多项全球多中心研究，以及在中国人群、东亚/东南亚人群与全球总研究人群之间没有种族差异的证据，可预期其在中国男性中也具有良好的保护效力、免疫原性和安全性。目前，已有一些国家开始推广适龄男性，尤其是男孩，接种四价和九价HPV疫苗。美国疾病预防控制中心推荐所有11~12岁男孩女孩接种HPV疫苗；英国从2019年起开始推广12~13岁在校男孩免费接种两针HPV疫苗；加拿大政府已将HPV疫苗纳入青少年免疫规划，四价和九价HPV疫苗接种对象为9~45周岁男性和女性；在澳大利亚，超过70%的男孩和女孩免费接种了疫苗；日本男性可以持国民健康保险证到有九价HPV疫苗的诊所自费接种。相对来说，我国年轻男性对于接种HPV疫苗的认知度非常低。不过未来，相信随着中国大众对男性接种HPV疫苗认识的加深和相关知识的普及，这一现状会得到改善。总结HPV疫苗的问世为人类消灭宫颈癌带来了希望。在为这一美好愿景感到兴奋的同时，也要知道仍有很多其他HPV感染相关疾病在威胁人类的生命健康，而男性是不应该被忽视的群体。他们不仅在HPV 感染率和患有某些因HPV感染所引起疾病的概率上高于女性，同时也是HPV的主要传播者，这提醒我们对适龄男性HPV疫苗的接种同样需要受到社会重视。期待佳达修9等HPV疫苗产品能够在中国男性中尽快得到应用。- 上下滑动查看参考资料 - [1]https://www-who-int.libproxy1.nus.edu.sg/zh/news/item/05-03-2024-wave-of-new-commitments-marks-historic-step-towards-the-elimination-of-cervical-cancer[2]男性有必要检查HPV、接种HPV疫苗吗？(国家卫生健康委员会) https://www.beijing.gov.cn/fuwu/bmfw/jhsyfwzdzx/2023sjnanxjkr/kpzs/202310/t20231016_3279901.html[3] Ma X, Wang Q, Ong JJ, et al. 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Efficacy, immunogenicity, and safety of a 9-valent human papillomavirus vaccine in Latin American girls, boys, and young women,Papillomavirus Research, Volume 5, 2018, Pages 63-74, ISSN 2405-8521, https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.pvr.2017.12.004.[9] Restrepo J, Herrera T, Samakoses R, Reina JC, et al. Ten-Year Follow-up of 9-Valent Human Papillomavirus Vaccine: Immunogenicity, Effectiveness, and Safety. Pediatrics. 2023 Oct 1;152(4):e2022060993. doi: 10.1542/peds.2022-060993. PMID: 37667847.[10] Gardasil 9美国说明书.https://www.fda.gov/media/90064/download?attachment[11] Chow, E. P., Tabrizi, S. N., Fairley, C. K., Wigan, R., Machalek, D. A., Garland, S. M., ... & Chen, M. Y. (2021). Prevalence of human papillomavirus in young men who have sex with men after the implementation of gender-neutral HPV vaccination: a repeated cross-sectional study. The Lancet Infectious Diseases.Copyright © 2024 PHARMCUBE. 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