一款近20年首创新药的草草收场

2024-02-02

基因疗法寡核苷酸临床2期临床3期加速审批

以“共创偶联药物产业未来”为主题，一场主论坛，九场主题论坛，火热报名中！属于Aduhelm的传奇故事，在渤健1月最后一天发布的公告中走向终章。这家1978年成立的神经疾病领域巨头，过去缔造很多突破创新。例如，它推出了首款脊髓性肌萎缩症（SMA）基因疗法、首个针对肌萎缩侧索硬化（ALS）遗传原因药物，而在患者群体更大的阿尔茨海默病（AD）领域，也是如此。Aduhelm曾一度是制药行业最受关注的药物。这款由Neurimmune的科学家们发现抗体，针对β-淀粉样蛋白（Aβ），后者的错误折叠可形成破坏神经元的斑块。2007年，渤健引进了Aduhelm。Aβ抗体的开发并不顺利，罗氏等同行的产品悉数遭遇失败，而渤健坚持到了最后。2021年，Aduhelm获得FDA的加速批准，成为近20年来的首款AD新药。不过，这个“划时代”的成就，并未按照渤健设想的剧本那样往下演进。恰恰相反，Aduhelm令这家公司甚至FDA都遭受科学上的质疑。费用报销方面，Aduhelm也可谓不受待见。这些波折换来的，是渤健的一次次裁员。于是1月31日的调整，也就多少在市场预期之内。根据安排，渤健将停止开发和销售Aduhelm，并把该药所有权利归还给Neurimmune。渤健在AD领域还没有离场。放弃Aduhelm之后，该公司将继续推进另一款已经获批的Aβ抗体Leqembi的开发，以及靶向tau蛋白的反义寡核苷酸疗法BIIB080、小分子抑制剂BIIB113。问题是，风头无两的首创新药Aduhelm，是如何一步步错过自身机遇的？1争议与历史2020年，在长达5小时的会议上，FDA咨询专家委员会11位成员，对Aduhelm提出了尖锐的质疑。很大程度上，这来自于渤健提交上市申请所依赖的数据的不自洽。根据2015年上百人规模的参与临床试验结果，Aduhelm显着减少患者大脑中的淀粉样斑块，而这个信号被解读为可对认知能力下降进程的干预。随后，渤健招募超过3000名AD患者，纳入Emerge、Engage两项设计相同的III期临床，试图进一步确认这种获益。令人始料未及的是，渤健的独立数据监测员2019年分析，Aduhelm并不会带来减缓认知能力丧失的获益。这家公司计划终止Aduhelm的开发，结果时任首席科学家Al Sandrock继续力推。同年底，渤健公布的Emerge研究，显示出微小但具有统计意义的益处。可惜，Engage研究却失败了。此间差异，被解释为Aduhelm需要更长时间的高剂量给药。Emerge的获益出现在最高剂量组中，MCI和轻度AD患者的CDR-SB评分均值降低了22%。但这显然没有说服所有人，至少在FDA专家委员会的讨论中，Aduhelm的优势微乎其微。安全性方面，41.3%的患者在研究过程中发生了淀粉样蛋白相关的影像学异常（ARIA），表现为脑水肿或脑出血——ARIA会让部分患者会出现轻微头痛、精神错乱、视力改变等症状，1%至2%的患者需住院，或伴随脑水肿、脑出血和癫痫发作等长期损害。尽管如此，FDA仍基于临床替代终点的影响，在2021年6月加速批准Aduhelm，令Aβ抗体从概念走向市场。一些内部人士发表的看法认为，即使只依赖于临床终点，也有足够的证据证明药物的有效性。Emerge和Engage两项研究的结果差异，主要是受第四版方案修订前（Pre-PV4）中Engage的高剂量组数据影响。换言之，倘若将相关研究的所有剂量、所有时间点的数据放在一起综合分析，对于CDR-SB终点，13组数据中唯一不支持药物疗效的，就是Engage中高剂量组的Pre-PV4数据。2漫长的余波Aduhelm的获批，引起舆论的激烈拉扯。3位咨询专家委员会成员为表抗议，先后辞去职务。美国国会也被惊动。事后启动的一项调查表明，FDA与渤健存在不正当的接触和沟通。当Aduhelm几欲失败时，Sandrock说服该监管机构AD部门的领导者Billy Dunn，共同开展了这款药物的数据收集跟分析工作。调查报告称，该过程“充满了违规行为”，“引起了人们对FDA的严重担忧”。Aduhelm的案例，令本就深陷“加速批准制度被滥用”质疑的FDA声誉再受打击，客观上刺激了包括加速撤回在内的一系列改革。但对渤健而言，更致命的打击是商业化。Aduhelm的定价为每年5.6万美元，这让外界感到震惊，并导致CMS在2022年大幅提高Medicare处方药福利的保费。CMS表示，在渤健拿出更明确的证据支持其使用之前，限制Aduhelm的报销范围。这几乎等同于截断了该药商业化的道路。此前，人们相信Aduhelm每年的商业潜力将超过100亿美元，该预期使得渤健股价节节攀升。但当Aduhelm真正进入市场，2021年底只带来300万美元的收入。2022年，渤健实际上停止了该产品的营销。这家巨头未尝不想自救，例如，考虑到安全性问题，在Aduhelm获批一个月后，渤健主动向FDA要求缩小用药范围，限定在轻度AD患者人群。而想要消除争议，更多的研究数据必不可少。不过在2022年6月，渤健已终止了观察性ICARE AD试验，后者旨在收集Aduhelm在美国使用的真实数据。渤健最初计划招募6000人进行这项真实世界的研究，但项目启动的7个月后，只有29名患者加入其中。Aduhelm上市所带来的后果，最终导致Sandrock下台、渤健CEO Michel Vounatsos辞职以及公司组织的剧变。在领导岗位空缺数月后，渤健找到了新的舵手，赛诺菲前CEO Chris Viehbacher。Viehbacher的目标是扭转一家陷入衰退的公司的局面，他认为，跟Aduhelm撇清关系是当务之急。新领导人对渤健未来的计划，还包括一些大幅削减——裁撤1000多名员工以节省约7亿美元——还有调整公司多年来寻找神经系统疾病治疗方法的重点。2023年第四季度，根据渤健计算，终止开发Aduhelm相关的一次性费用为6000万美元。此次调整公告意味着，渤健将彻底放弃尚在进行中的静脉注射剂型等相关探索，而转向其他新靶点产品的布局。3更有后来者Aduhelm的退场，会是Aβ靶点的死刑判决吗？Leqembi试图打破这种关联。2023年1月，FDA加速批准Leqembi。这款由渤健与卫材再度合作开发的Aβ抗体，在一项III期临床中，Leqembi使早期AD患者的认知功能下降速度在18个月内减缓了27%。同年7月，Leqembi成为近20年来首款获得完全批准的AD新药。与Aduhelm相比，Leqembi的数据更加坚实。在不良反应上，显著降低了脑肿胀的发生率。研究期间，接受Leqembi治疗的患者中仅有13%出现脑肿胀。Leqembi的定价为每年2.65万美元，费用大约只有Aduhelm的一半。CMS CMS将在完全获批后扩大对该药的覆盖范围，进一步促进其市场渗透。高盛预计，Leqembi的销售峰值或可达到157亿美元。渤健还在尝试开发Leqembi皮下注射制剂，2023年10月，相关III期临床取得成功，有效性和安全性都得到明显提升，有望将Leqembi推向更高的高度。除了Leqembi，现阶段的在研Aβ单抗，包括礼来的donanemab（上市申请）、remternetug（III期）、罗氏的RO7126209（II期）、艾伯维的ABBV-916（II期）、恒瑞医药的SHR-1707（Ib期）等。值得注意的是，Alzheon也通过小分子形式，布局了一款能抑制Aβ寡聚体形成新药ALZ-801，目前处在III期临床。Viehbacher在上任后的发言里说，渤健此前把太多未来押注于Aduhelm，Leqembi为该公司提供了某种“加击”——高尔夫运动中最后一击失败后附加的一击。渤健不会再犯Aduhelm类似的错误。参考文献：1.Biogen to Realign Resources for Alzheimer's Disease Franchise；Biogen2.Biogen Ends Development of Alzheimer’s Drug Aduhelm；Barron's3.渤健决定放弃对有争议的阿尔茨海默药Aduhelm的所有权；识林4.Lecanemab完全获批，解救困在AD里的做药人；同写意5.Aβ抗体支付难题：CMS取代FDA，成为“创新”守门人？；同写意6.Aduhelm虚假曙光之后，卫材/渤健、罗氏、礼来追逐AD里程碑；同写意7.阿尔茨海默症治疗药物投资时机到了吗？；丰硕创投8.上市一周年后，阿尔茨海默症争议药物困境依旧；知识分子更多优质内容，欢迎关注↓↓↓