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为打造全球ADC/RDC未来产业高地,成都医学城拟于2024年4月18日-19日举办首届未来XDC新药大会!大会以“共创偶联药物产业未来”为主题,由同写意策划,安排一场主论坛和九场主题论坛,邀请“政、产、学、研、金、媒”各领域专家,通过“成果发布、主题演讲、热点对话、表彰颁奖、展览展示”五位一体的多元化的组织形式,迸发更多XDC产业新科技、新业态、新模式,构建XDC产业全新生态,触摸医药产业未来脉动。2024年,对中国的CGT(细胞与基因疗法)行业来讲,是关键的一年。供给侧,得益于愈来愈规范和成熟的监管,全球一共10款上市的CAR-T产品,有六款在中国,在CGT领域,中国绝对算得上第一梯队。然而当大部分肿瘤产品还在纠结一两个月的OS数据时,CAR-T产品已经用真实世界里“肿瘤治愈”的案例来展现出新型治疗技术的革命性。虽然目前仍局限在某一两个具体的适应证领域里,但总归是在“攻克癌症”的道路上迈出了一大步。革命性的疗效背后是其颠覆传统的开发技术和制备工艺。这使得行业里经常会去尝试探讨的一个话题——“CAR-T降价进医保”,几乎成为一个伪命题。在面向成规模的高值医疗服务产品的支付上,中国的整个健康行业还没有什么经验。问题既然摆在了眼前,等待不是办法,总归有人要迈出第一步。作为国内第一款CAR-T产品的公司,复星凯特在两年的商业运营基础上,也第一次用“按疗效付费”的方式,尝试去撕开这类“高价值创新疗法”支付的口子。医药产品包含着天量的研发、注册投入,更何况是CAR-T这类定制化的产品,“按疗效付费”喊出来只是一句口号,但是执行起来不亚于一段长征。从公司角度看,这个动作背后是想通过一些不一样的保障方式,来提高大B细胞淋巴瘤患者的CAR-T产品使用渗透率,因为时间一拖,就很容易错过治疗窗口期。复星凯特想去找一些公司和患者双赢的余地。从行业角度来看,在目前CAR-T入局者开始增多的情况下,复星凯特可以通过自身积累的一些经验优势,去做一些能提高自己市占率的事情。更长远的,复星凯特这次针对CAR-T产品创新支付模式的尝试,一定程度上也为整个中国高值创新产品的支付模式,探索出一条新的出路。1创新支付的他山之石在中国暂时找不到支付出口的CAR-T,在其它国家正在尝试一些创新模式,这也是为什么如今国际上的CAR-T交易依然热度不减。在CAR-T协商进入美国医保的过程中,有企业主动向CMS(美国医疗保险和医疗补助服务中心)提出建立“基于结果(outcomes-based)”的定价模式。也就是说,只有当患者在接受治疗的一个月内有疗效反应,公司才可能获得获得CMS的医保报销。这一做法很快获得欧洲其它国家效法,并在2019年左右得到广泛普及。在法国,CAR-T被视为有特别疗效的新药而纳入报销范畴,在药品总销售额达到一定金额后,药厂的自由定价如若超过支付总额限定,则需要向支付方返利,这平衡了企业利益和公共利益,保障了药企用以进行后续研发的商业化盈利。简单来说,就是“让药企能通过CAR-T赚到钱,但不会形成暴利”。德国的模式与法国有些许不同:法国返利的基准来自于支付总额,而德国则基于疗效。德国保险公司与CAR-T企业制定了“生存时间决定价格”的协议,同意患者在经过治疗后如果死亡,药企将退还部分药费。在意大利和西班牙,CAR-T支付的创新性体现在分期付款上。在意大利,CAR-T产品作为新药被自动囊括进区域医保处方,受意大利国家创新基金资助。根据生存时间的三个里程点,药企将受到三次分期付款。而在西班牙,分期付款的评效标准不同。在意大利是看生存时间,而在西班牙是基于对治疗的完全响应和能够维持的疗效时间。如果要借鉴这些国家的创新经验,还要考虑中国市场的特殊之处。其一是国外的CAR-T创新支付模式中,支付方类型众多,数据采集系统发达,因此更加灵活。比如在英国,尽管起初国家卫生和临床技术优化研究所(NICE)对CAR-T的常规使用依然抱有疑虑,但肿瘤药品基金(CDF)对其持拥抱姿态,为患者治疗提供资助——患者治疗产生的真实世界数据,又会成为药企提交的疗效证据,进一步推动NICE和NHS等公共卫生系统对CAR-T的接纳。像CDF这样的第三方机构在一定程度上承担了CAR-T市场教育、数据收集、政策推动等功能。通过数据积累显示接受阿基仑赛治疗的患者总体生存率有明显改善,且具有良好的成本效益。2023年2月28日NICE决定批准NHS常规性使用Yescarta治疗弥漫大细胞淋巴瘤。相对而言,中国CAR-T企业能够合作的第三方机构则非常有限。这就需要药企包揽上述职能,和患者进行直接接触,在临床需求中自行发掘患者的处方动力。如今,随着产品安全性提升,其它治疗方式的疗效也上了一个台阶,CAR-T的优势差异就不该只停留在生存时间的标准上。大部分患者接受CAR-T治疗,是因为怀着完全治愈的愿望——在察觉到这一临床需求的转变后,药企的付费创新也应该与时俱进。另外,由于国外支付模式调整基于公共部门大数据,比如在西班牙使用卫生数据系统来降低新疗法的相关不确定性。而在中国,由于CAR-T药企尚未和医保信息部门达成合作,必须由公司自行探索细则,找到那一个让企业盈利、同时让患者满意的卫生经济学临界点。在考虑到中国CAR-T支付的种种难点后,复星凯特推出了针对中国市场的按疗效价值支付计划(Pay for Performance,PfP),以提升患者用药信心和简洁明晰的保障流程作为亮点。2按疗效付费的底气复星凯特联合国药控股旗下的患者服务平台宸汐健康推出CAR-T药品阿基仑赛注射液(商品名:奕凯达)按疗效价值支付计划(PfP),符合项目条件的患者免费入组成为项目会员后,可通过完成单采激活权益开启疗效报销保障权益。在用药后三个月内,患者可以凭借90天±10天的两份PET-CT报告等材料申请报销疗效保障权益理赔。如果治疗效果未达到完全缓解(CR),患者将最高获得一半的费用返还。按照此前奕凯达一针120万元的定价,这意味着患者完全缓解以外的情况下可以最高获得60万元的返还。实际的理赔流程也比较简单。在经过医学评估获得项目资格后,患者只需要上传激活材料和申请材料,就自动进入平台的审批程序,在确认符合标准后最高获得60万元返还。而之所以复星凯特能够在CAR-T产业极限控本的当下,依然做出这样对企业盈利而言极其大胆的决定,这其中必须存在两个前提。首先,就是企业对产品本身的疗效有一定的信心。奕凯达作为一种CAR-T产品,拥有最多和最大样本量真实世界研究数据和最长随访时间。北京协和医院血液科张薇教授表示,恶性肿瘤性疾病的治疗一直是困扰医疗领域的巨大难题,尤其晚期或复发难治的患者人群,治疗难,预后差,生存期短,能达到治愈的寥寥无几。以弥漫大B细胞淋巴瘤为例,在一线约有60%的患者可以治愈,而一旦进入复发难治,几乎所有患者将面临反复复发、最终死亡的局面。“CAR-T疗法的出现,为这类患者重新提供了难得的治愈机会。达到完全缓解(CR)将有助于患者实现长期生存,从而达到治愈的目标。”张薇教授说道:“ZUMA-1是迄今为止随访时间最长的针对大B细胞淋巴瘤的CAR-T研究,其数据显示,接受Axi-cel 治疗后3个月达到CR的患者中,64.1%的患者可以获得5年持续CR,这也意味着这些患者有机会达到临床治愈。”而按疗效付费的第二项前提,就是存在一套国际通行的CR标准。这不仅意味着可以避免由于主观判断引发理赔争议,同样也降低了让医生做出临床判断的培训成本。对于淋巴瘤而言,有较新的2014版Lugano评效标准作为参考,这也是目前国际公认的淋巴瘤疗效评价标准。它明确和规范了疗效缓解数据的标准和指南,便于患者间诊断结果间的比较。最后,从行业角度来说,当下CAR-T行业到了一个商业化的窗口期:技术端积累的隐形财富,需要在需求端找到归宿。张薇教授表示,按疗效支付的方式,也体现了企业方对广大中国大B细胞淋巴瘤患者的关爱,最大程度地提高奕凯达的可及性,为更多、更广泛的患者带来治愈的曙光。同时,按疗效支付方式也可能为CAR-T将来进入不同品类的医保提供了另外一种全新的思路。中国CAR-T临床研究的数量居全球第一,超越了整个北美地区并远远超过欧洲。据 Clinical Trials 官网显示,截至2023年2月7日,全球 CAR-T 治疗临床试验登记项目数量超800 项,其中中国占了478项。如果需求端不开放,那未来诸多研发成果只会在过度拥挤中走向死亡。从更深的层面来说,技术端和需求端的脱节,也会让具有良好价值导向的高值产品无法落地,这不仅仅是CAR-T这一个领域的问题。医药行业的反摩尔定律已经在我们的时代初见端倪。目前,这个问题只是由CAR-T先碰到了,也应该由CAR-T企业先趟水过河——但行业该如何进行下一步的支付改革,是社会各方都应该深思的问题。3患者和企业的互惠共赢对于患者来说,复星凯特的PfP计划可以理解为“买疗效”。即使最终没有达到完全缓解,也能得到较好的疗效收益。因此,对于患者而言:即使CR无法实现,花60万买一个目前所有血液瘤治疗方案中毫无争议最有效的疗法,也是可以接受的。PfP计划对企业而言,也不仅仅意味着对产品疗效高价值的保障,而是可以解决产业发展的长期难点:一直以来,CAR-T患者市场无法拓展,导致临床招募的成本居高不下,进一步锁死高悬的药价,形成了死循环。从另一个角度来说,缺少病人后,研究者们没有丰富的资料来探索CAR-T治疗中至关重要的副反应发生机制,也无法对安全性事件进行有效控制和预防,提高了患者用药风险,降低了处方意愿,于是形成了另一个层次的死循环。在这个意义上,先打破患者由经济负担造成的处方犹豫,让市场对CAR-T产品建立更多的认知和信心,是复星凯特PfP计划的用意所在。患者多了,临床成本才能降低,药价才有下调空间,研究数据才能反哺产品改良,由此达成用药、研发、临床、商业的多方共赢。从目前来看,像PfP这样的支付计划是唯一的破局之法,几乎不存在其它替代方案。首先,成本下降无法通过生产端达成目标:CAR-T的个性化生产依然是行业主流,而更适合规模生产的通用型CAR-T产品在疗效机制上并没有取得突破性数据,疗效甚至还不如已经完全商业化的双抗产品。其次,血液瘤病种相对实体瘤而言较少,CAR-T产业如若想通过扩大适应症等方式做大患者盘子,也将很快触碰市场天花板。因此,这一场药企与患者之间的“谈判”迟早会到来,只是或早或晚的问题。对企业而言,必须用疗效说服更多的患者和医生,通过承担盈利风险的“让步”,来解决自身困境;对于患者而言,需要考虑治疗投入和效果之间的平衡,主动了解药品数据和支付方案等信息,并及时向药企反馈需求;对于医院和医生来说,需要给予药企更多证明自己的机会,才能形成更真实的比较证据,增强处方判断的正确性。中山大学药学院医药经济研究所所长宣建伟教授曾评价奕凯达的PfP计划“是综合临床价值、经济价值、社会价值和患者价值等多维度考量”的创新支付模式。对于建立行业标准,推动医疗行业向价值导向的转变而言,复星凯特可以说是开了一个头。尽管这个头能不能迎来满意的结局还需要时间验证,但作为第一个吃螃蟹的人,这份勇气实在可嘉。更多优质内容,欢迎关注↓↓↓
2024年,对中国的CGT(细胞与基因疗法)行业来讲,是关键的一年。供给侧,得益于愈来愈规范和成熟的监管,全球一共10款上市的CAR-T产品,有六款在中国,在CGT领域,中国绝对算得上第一梯队。然而当大部分肿瘤产品还在纠结一两个月的OS数据时,CAR-T产品已经用真实世界里“肿瘤治愈”的案例来展现出新型治疗技术的革命性。虽然目前仍局限在某一两个具体的适应证领域里,但总归是在“攻克癌症”的道路上迈出了一大步。革命性的疗效背后是其颠覆传统的开发技术和制备工艺。这使得行业里经常会去尝试探讨的一个话题——“CAR-T降价进医保”,几乎成为一个伪命题。在面向成规模的高值医疗服务产品的支付上,中国的整个健康行业还没有什么经验。问题既然摆在了眼前,等待不是办法,总归有人要迈出第一步。作为国内第一款CAR-T产品的公司,复星凯特在两年的商业运营基础上,也第一次用“按疗效付费”的方式,尝试去撕开这类“高价值创新疗法”支付的口子。医药产品包含着天量的研发、注册投入,更何况是CAR-T这类定制化的产品,“按疗效付费”喊出来只是一句口号,但是执行起来不亚于一段长征。从公司角度看,这个动作背后是想通过一些不一样的保障方式,来提高大B细胞淋巴瘤患者的CAR-T产品使用渗透率,因为时间一拖,就很容易错过治疗窗口期。复星凯特想去找一些公司和患者双赢的余地。从行业角度来看,在目前CAR-T入局者开始增多的情况下,复星凯特可以通过自身积累的一些经验优势,去做一些能提高自己市占率的事情。更长远的,复星凯特这次针对CAR-T产品创新支付模式的尝试,一定程度上也为整个中国高值创新产品的支付模式,探索出一条新的出路。01创新支付的他山之石在中国暂时找不到支付出口的CAR-T,在其它国家正在尝试一些创新模式,这也是为什么如今国际上的CAR-T交易依然热度不减。在CAR-T协商进入美国医保的过程中,有企业主动向CMS(美国医疗保险和医疗补助服务中心)提出建立“基于结果(outcomes-based)”的定价模式。也就是说,只有当患者在接受治疗的一个月内有疗效反应,公司才可能获得获得CMS的医保报销。这一做法很快获得欧洲其它国家效法,并在2019年左右得到广泛普及。在法国,CAR-T被视为有特别疗效的新药而纳入报销范畴,在药品总销售额达到一定金额后,药厂的自由定价如若超过支付总额限定,则需要向支付方返利,这平衡了企业利益和公共利益,保障了药企用以进行后续研发的商业化盈利。简单来说,就是“让药企能通过CAR-T赚到钱,但不会形成暴利”。德国的模式与法国有些许不同:法国返利的基准来自于支付总额,而德国则基于疗效。德国保险公司与CAR-T企业制定了“生存时间决定价格”的协议,同意患者在经过治疗后如果死亡,药企将退还部分药费。在意大利和西班牙,CAR-T支付的创新性体现在分期付款上。在意大利,CAR-T产品作为新药被自动囊括进区域医保处方,受意大利国家创新基金资助。根据生存时间的三个里程点,药企将受到三次分期付款。而在西班牙,分期付款的评效标准不同。在意大利是看生存时间,而在西班牙是基于对治疗的完全响应和能够维持的疗效时间。如果要借鉴这些国家的创新经验,还要考虑中国市场的特殊之处。其一是国外的CAR-T创新支付模式中,支付方类型众多,数据采集系统发达,因此更加灵活。比如在英国,尽管起初国家卫生和临床技术优化研究所(NICE)对CAR-T的常规使用依然抱有疑虑,但肿瘤药品基金(CDF)对其持拥抱姿态,为患者治疗提供资助——患者治疗产生的真实世界数据,又会成为药企提交的疗效证据,进一步推动NICE和NHS等公共卫生系统对CAR-T的接纳。像CDF这样的第三方机构在一定程度上承担了CAR-T市场教育、数据收集、政策推动等功能。通过数据积累显示接受阿基仑赛治疗的患者总体生存率有明显改善,且具有良好的成本效益。2023年2月28日NICE决定批准NHS常规性使用Yescarta治疗弥漫大细胞淋巴瘤。相对而言,中国CAR-T企业能够合作的第三方机构则非常有限。这就需要药企包揽上述职能,和患者进行直接接触,在临床需求中自行发掘患者的处方动力。如今,随着产品安全性提升,其它治疗方式的疗效也上了一个台阶,CAR-T的优势差异就不该只停留在生存时间的标准上。大部分患者接受CAR-T治疗,是因为怀着完全治愈的愿望——在察觉到这一临床需求的转变后,药企的付费创新也应该与时俱进。另外,由于国外支付模式调整基于公共部门大数据,比如在西班牙使用卫生数据系统来降低新疗法的相关不确定性。而在中国,由于CAR-T药企尚未和医保信息部门达成合作,必须由公司自行探索细则,找到那一个让企业盈利、同时让患者满意的卫生经济学临界点。在考虑到中国CAR-T支付的种种难点后,复星凯特推出了针对中国市场的按疗效价值支付计划(Pay for Performance,PfP),以提升患者用药信心和简洁明晰的保障流程作为亮点。02按疗效付费的底气复星凯特联合国药控股旗下的患者服务平台宸汐健康推出CAR-T药品阿基仑赛注射液(商品名:奕凯达)按疗效价值支付计划(PfP),符合项目条件的患者免费入组成为项目会员后,可通过完成单采激活权益开启疗效报销保障权益。在用药后三个月内,患者可以凭借90天±10天的两份PET-CT报告等材料申请报销疗效保障权益理赔。如果治疗效果未达到完全缓解(CR),患者将最高获得一半的费用返还。按照此前奕凯达一针120万元的定价,这意味着患者完全缓解以外的情况下可以最高获得60万元的返还。实际的理赔流程也比较简单。在经过医学评估获得项目资格后,患者只需要上传激活材料和申请材料,就自动进入平台的审批程序,在确认符合标准后最高获得60万元返还。而之所以复星凯特能够在CAR-T产业极限控本的当下,依然做出这样对企业盈利而言极其大胆的决定,这其中必须存在两个前提。首先,就是企业对产品本身的疗效有一定的信心。奕凯达作为一种CAR-T产品,拥有最多和最大样本量真实世界研究数据和最长随访时间。北京协和医院血液科张薇教授表示,恶性肿瘤性疾病的治疗一直是困扰医疗领域的巨大难题,尤其晚期或复发难治的患者人群,治疗难,预后差,生存期短,能达到治愈的寥寥无几。以弥漫大B细胞淋巴瘤为例,在一线约有60%的患者可以治愈,而一旦进入复发难治,几乎所有患者将面临反复复发、最终死亡的局面。“CAR-T疗法的出现,为这类患者重新提供了难得的治愈机会。达到完全缓解(CR)将有助于患者实现长期生存,从而达到治愈的目标。”张薇教授说道:“ZUMA-1是迄今为止随访时间最长的针对大B细胞淋巴瘤的CAR-T研究,其数据显示,接受Axi-cel治疗后3个月达到CR的患者中,64.1%的患者可以获得5年持续CR,这也意味着这些患者有机会达到临床治愈。”而按疗效付费的第二项前提,就是存在一套国际通行的CR标准。这不仅意味着可以避免由于主观判断引发理赔争议,同样也降低了让医生做出临床判断的培训成本。对于淋巴瘤而言,有较新的2014版Lugano评效标准作为参考,这也是目前国际公认的淋巴瘤疗效评价标准。它明确和规范了疗效缓解数据的标准和指南,便于患者间诊断结果间的比较。最后,从行业角度来说,当下CAR-T行业到了一个商业化的窗口期:技术端积累的隐形财富,需要在需求端找到归宿。张薇教授表示,按疗效支付的方式,也体现了企业方对广大中国大B细胞淋巴瘤患者的关爱,最大程度地提高奕凯达的可及性,为更多、更广泛的患者带来治愈的曙光。同时,按疗效支付方式也可能为CAR-T将来进入不同品类的医保提供了另外一种全新的思路。中国CAR-T临床研究的数量居全球第一,超越了整个北美地区并远远超过欧洲。据Clinical Trials官网显示,截至2023年2月7日,全球CAR-T治疗临床试验登记项目数量超800项,其中中国占了478项。如果需求端不开放,那未来诸多研发成果只会在过度拥挤中走向死亡。从更深的层面来说,技术端和需求端的脱节,也会让具有良好价值导向的高值产品无法落地,这不仅仅是CAR-T这一个领域的问题。医药行业的反摩尔定律已经在我们的时代初见端倪。目前,这个问题只是由CAR-T先碰到了,也应该由CAR-T企业先趟水过河——但行业该如何进行下一步的支付改革,是社会各方都应该深思的问题。03患者和企业的互惠共赢对于患者来说,复星凯特的PfP计划可以理解为“买疗效”。即使最终没有达到完全缓解,也能得到较好的疗效收益。因此,对于患者而言:即使CR无法实现,花60万买一个目前所有血液瘤治疗方案中毫无争议最有效的疗法,也是可以接受的。PfP计划对企业而言,也不仅仅意味着对产品疗效高价值的保障,而是可以解决产业发展的长期难点:一直以来,CAR-T患者市场无法拓展,导致临床招募的成本居高不下,进一步锁死高悬的药价,形成了死循环。从另一个角度来说,缺少病人后,研究者们没有丰富的资料来探索CAR-T治疗中至关重要的副反应发生机制,也无法对安全性事件进行有效控制和预防,提高了患者用药风险,降低了处方意愿,于是形成了另一个层次的死循环。在这个意义上,先打破患者由经济负担造成的处方犹豫,让市场对CAR-T产品建立更多的认知和信心,是复星凯特PfP计划的用意所在。患者多了,临床成本才能降低,药价才有下调空间,研究数据才能反哺产品改良,由此达成用药、研发、临床、商业的多方共赢。从目前来看,像PfP这样的支付计划是唯一的破局之法,几乎不存在其它替代方案。首先,成本下降无法通过生产端达成目标:CAR-T的个性化生产依然是行业主流,而更适合规模生产的通用型CAR-T产品在疗效机制上并没有取得突破性数据,疗效甚至还不如已经完全商业化的双抗产品。其次,血液瘤病种相对实体瘤而言较少,CAR-T产业如若想通过扩大适应症等方式做大患者盘子,也将很快触碰市场天花板。因此,这一场药企与患者之间的“谈判”迟早会到来,只是或早或晚的问题。对企业而言,必须用疗效说服更多的患者和医生,通过承担盈利风险的“让步”,来解决自身困境;对于患者而言,需要考虑治疗投入和效果之间的平衡,主动了解药品数据和支付方案等信息,并及时向药企反馈需求;对于医院和医生来说,需要给予药企更多证明自己的机会,才能形成更真实的比较证据,增强处方判断的正确性。中山大学药学院医药经济研究所所长宣建伟教授曾评价奕凯达的PfP计划“是综合临床价值、经济价值、社会价值和患者价值等多维度考量”的创新支付模式。对于建立行业标准,推动医疗行业向价值导向的转变而言,复星凯特可以说是开了一个头。尽管这个头能不能迎来满意的结局还需要时间验证,但作为第一个吃螃蟹的人,这份勇气实在可嘉。来源 | 深蓝观(药智网获取授权转载)撰稿 | 李昀责任编辑 | 八角声明:本文系药智网转载内容,图片、文字版权归原作者所有,转载目的在于传递更多信息,并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题,请在本平台留言,我们将在第一时间删除。商务合作 | 张武龙 13368443108(同微信) 阅读原文,是昨天最受欢迎的文章哦
以“共创偶联药物产业未来”为主题,一场主论坛,九场主题论坛,火热报名中!属于Aduhelm的传奇故事,在渤健1月最后一天发布的公告中走向终章。这家1978年成立的神经疾病领域巨头,过去缔造很多突破创新。例如,它推出了首款脊髓性肌萎缩症(SMA)基因疗法、首个针对肌萎缩侧索硬化(ALS)遗传原因药物,而在患者群体更大的阿尔茨海默病(AD)领域,也是如此。Aduhelm曾一度是制药行业最受关注的药物。这款由Neurimmune的科学家们发现抗体,针对β-淀粉样蛋白(Aβ),后者的错误折叠可形成破坏神经元的斑块。2007年,渤健引进了Aduhelm。Aβ抗体的开发并不顺利,罗氏等同行的产品悉数遭遇失败,而渤健坚持到了最后。2021年,Aduhelm获得FDA的加速批准,成为近20年来的首款AD新药。不过,这个“划时代”的成就,并未按照渤健设想的剧本那样往下演进。恰恰相反,Aduhelm令这家公司甚至FDA都遭受科学上的质疑。费用报销方面,Aduhelm也可谓不受待见。这些波折换来的,是渤健的一次次裁员。于是1月31日的调整,也就多少在市场预期之内。根据安排,渤健将停止开发和销售Aduhelm,并把该药所有权利归还给Neurimmune。渤健在AD领域还没有离场。放弃Aduhelm之后,该公司将继续推进另一款已经获批的Aβ抗体Leqembi的开发,以及靶向tau蛋白的反义寡核苷酸疗法BIIB080、小分子抑制剂BIIB113。问题是,风头无两的首创新药Aduhelm,是如何一步步错过自身机遇的?1争议与历史2020年,在长达5小时的会议上,FDA咨询专家委员会11位成员,对Aduhelm提出了尖锐的质疑。很大程度上,这来自于渤健提交上市申请所依赖的数据的不自洽。根据2015年上百人规模的参与临床试验结果,Aduhelm显着减少患者大脑中的淀粉样斑块,而这个信号被解读为可对认知能力下降进程的干预。随后,渤健招募超过3000名AD患者,纳入Emerge、Engage两项设计相同的III期临床,试图进一步确认这种获益。令人始料未及的是,渤健的独立数据监测员2019年分析,Aduhelm并不会带来减缓认知能力丧失的获益。这家公司计划终止Aduhelm的开发,结果时任首席科学家Al Sandrock继续力推。同年底,渤健公布的Emerge研究,显示出微小但具有统计意义的益处。可惜,Engage研究却失败了。此间差异,被解释为Aduhelm需要更长时间的高剂量给药。Emerge的获益出现在最高剂量组中,MCI和轻度AD患者的CDR-SB评分均值降低了22%。但这显然没有说服所有人,至少在FDA专家委员会的讨论中,Aduhelm的优势微乎其微。安全性方面,41.3%的患者在研究过程中发生了淀粉样蛋白相关的影像学异常(ARIA),表现为脑水肿或脑出血——ARIA会让部分患者会出现轻微头痛、精神错乱、视力改变等症状,1%至2%的患者需住院,或伴随脑水肿、脑出血和癫痫发作等长期损害。尽管如此,FDA仍基于临床替代终点的影响,在2021年6月加速批准Aduhelm,令Aβ抗体从概念走向市场。一些内部人士发表的看法认为,即使只依赖于临床终点,也有足够的证据证明药物的有效性。Emerge和Engage两项研究的结果差异,主要是受第四版方案修订前(Pre-PV4)中Engage的高剂量组数据影响。换言之,倘若将相关研究的所有剂量、所有时间点的数据放在一起综合分析,对于CDR-SB终点,13组数据中唯一不支持药物疗效的,就是Engage中高剂量组的Pre-PV4数据。2漫长的余波Aduhelm的获批,引起舆论的激烈拉扯。3位咨询专家委员会成员为表抗议,先后辞去职务。美国国会也被惊动。事后启动的一项调查表明,FDA与渤健存在不正当的接触和沟通。当Aduhelm几欲失败时,Sandrock说服该监管机构AD部门的领导者Billy Dunn,共同开展了这款药物的数据收集跟分析工作。调查报告称,该过程“充满了违规行为”,“引起了人们对FDA的严重担忧”。Aduhelm的案例,令本就深陷“加速批准制度被滥用”质疑的FDA声誉再受打击,客观上刺激了包括加速撤回在内的一系列改革。但对渤健而言,更致命的打击是商业化。Aduhelm的定价为每年5.6万美元,这让外界感到震惊,并导致CMS在2022年大幅提高Medicare处方药福利的保费。CMS表示,在渤健拿出更明确的证据支持其使用之前,限制Aduhelm的报销范围。这几乎等同于截断了该药商业化的道路。此前,人们相信Aduhelm每年的商业潜力将超过100亿美元,该预期使得渤健股价节节攀升。但当Aduhelm真正进入市场,2021年底只带来300万美元的收入。2022年,渤健实际上停止了该产品的营销。这家巨头未尝不想自救,例如,考虑到安全性问题,在Aduhelm获批一个月后,渤健主动向FDA要求缩小用药范围,限定在轻度AD患者人群。而想要消除争议,更多的研究数据必不可少。不过在2022年6月,渤健已终止了观察性ICARE AD试验,后者旨在收集Aduhelm在美国使用的真实数据。渤健最初计划招募6000人进行这项真实世界的研究,但项目启动的7个月后,只有29名患者加入其中。Aduhelm上市所带来的后果,最终导致Sandrock下台、渤健CEO Michel Vounatsos辞职以及公司组织的剧变。在领导岗位空缺数月后,渤健找到了新的舵手,赛诺菲前CEO Chris Viehbacher。Viehbacher的目标是扭转一家陷入衰退的公司的局面,他认为,跟Aduhelm撇清关系是当务之急。新领导人对渤健未来的计划,还包括一些大幅削减——裁撤1000多名员工以节省约7亿美元——还有调整公司多年来寻找神经系统疾病治疗方法的重点。2023年第四季度,根据渤健计算,终止开发Aduhelm相关的一次性费用为6000万美元。此次调整公告意味着,渤健将彻底放弃尚在进行中的静脉注射剂型等相关探索,而转向其他新靶点产品的布局。3更有后来者Aduhelm的退场,会是Aβ靶点的死刑判决吗?Leqembi试图打破这种关联。2023年1月,FDA加速批准Leqembi。这款由渤健与卫材再度合作开发的Aβ抗体,在一项III期临床中,Leqembi使早期AD患者的认知功能下降速度在18个月内减缓了27%。同年7月,Leqembi成为近20年来首款获得完全批准的AD新药。与Aduhelm相比,Leqembi的数据更加坚实。在不良反应上,显著降低了脑肿胀的发生率。研究期间,接受Leqembi治疗的患者中仅有13%出现脑肿胀。Leqembi的定价为每年2.65万美元,费用大约只有Aduhelm的一半。CMS将在完全获批后扩大对该药的覆盖范围,进一步促进其市场渗透。高盛预计,Leqembi的销售峰值或可达到157亿美元。渤健还在尝试开发Leqembi皮下注射制剂,2023年10月,相关III期临床取得成功,有效性和安全性都得到明显提升,有望将Leqembi推向更高的高度。除了Leqembi,现阶段的在研Aβ单抗,包括礼来的donanemab(上市申请)、remternetug(III期)、罗氏的RO7126209(II期)、艾伯维的ABBV-916(II期)、恒瑞医药的SHR-1707(Ib期)等。值得注意的是,Alzheon也通过小分子形式,布局了一款能抑制Aβ寡聚体形成新药ALZ-801,目前处在III期临床。Viehbacher在上任后的发言里说,渤健此前把太多未来押注于Aduhelm,Leqembi为该公司提供了某种“加击”——高尔夫运动中最后一击失败后附加的一击。渤健不会再犯Aduhelm类似的错误。参考文献:1.Biogen to Realign Resources for Alzheimer's Disease Franchise;Biogen2.Biogen Ends Development of Alzheimer’s Drug Aduhelm;Barron's3.渤健决定放弃对有争议的阿尔茨海默药Aduhelm的所有权;识林4.Lecanemab完全获批,解救困在AD里的做药人;同写意5.Aβ抗体支付难题:CMS取代FDA,成为“创新”守门人?;同写意6.Aduhelm虚假曙光之后,卫材/渤健、罗氏、礼来追逐AD里程碑;同写意7.阿尔茨海默症治疗药物投资时机到了吗?;丰硕创投8.上市一周年后,阿尔茨海默症争议药物困境依旧;知识分子更多优质内容,欢迎关注↓↓↓
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