CAR-T的局，如何破？

2024-02-06

细胞疗法免疫疗法抗体药物偶联物基因疗法

为打造全球ADC/RDC未来产业高地，成都医学城拟于2024年4月18日-19日举办首届未来XDC新药大会！大会以“共创偶联药物产业未来”为主题，由同写意策划，安排一场主论坛和九场主题论坛，邀请“政、产、学、研、金、媒”各领域专家，通过“成果发布、主题演讲、热点对话、表彰颁奖、展览展示”五位一体的多元化的组织形式，迸发更多XDC产业新科技、新业态、新模式，构建XDC产业全新生态，触摸医药产业未来脉动。2024年，对中国的CGT（细胞与基因疗法）行业来讲，是关键的一年。供给侧，得益于愈来愈规范和成熟的监管，全球一共10款上市的CAR-T产品，有六款在中国，在CGT领域，中国绝对算得上第一梯队。然而当大部分肿瘤产品还在纠结一两个月的OS数据时，CAR-T产品已经用真实世界里“肿瘤治愈”的案例来展现出新型治疗技术的革命性。虽然目前仍局限在某一两个具体的适应证领域里，但总归是在“攻克癌症”的道路上迈出了一大步。革命性的疗效背后是其颠覆传统的开发技术和制备工艺。这使得行业里经常会去尝试探讨的一个话题——“CAR-T降价进医保”，几乎成为一个伪命题。在面向成规模的高值医疗服务产品的支付上，中国的整个健康行业还没有什么经验。问题既然摆在了眼前，等待不是办法，总归有人要迈出第一步。作为国内第一款CAR-T产品的公司，复星凯特在两年的商业运营基础上，也第一次用“按疗效付费”的方式，尝试去撕开这类“高价值创新疗法”支付的口子。医药产品包含着天量的研发、注册投入，更何况是CAR-T这类定制化的产品，“按疗效付费”喊出来只是一句口号，但是执行起来不亚于一段长征。从公司角度看，这个动作背后是想通过一些不一样的保障方式，来提高大B细胞淋巴瘤患者的CAR-T产品使用渗透率，因为时间一拖，就很容易错过治疗窗口期。复星凯特想去找一些公司和患者双赢的余地。从行业角度来看，在目前CAR-T入局者开始增多的情况下，复星凯特可以通过自身积累的一些经验优势，去做一些能提高自己市占率的事情。更长远的，复星凯特这次针对CAR-T产品创新支付模式的尝试，一定程度上也为整个中国高值创新产品的支付模式，探索出一条新的出路。1创新支付的他山之石在中国暂时找不到支付出口的CAR-T，在其它国家正在尝试一些创新模式，这也是为什么如今国际上的CAR-T交易依然热度不减。在CAR-T协商进入美国医保的过程中，有企业主动向CMS（美国医疗保险和医疗补助服务中心）提出建立“基于结果（outcomes-based）”的定价模式。也就是说，只有当患者在接受治疗的一个月内有疗效反应，公司才可能获得获得CMS CMS的医保报销。这一做法很快获得欧洲其它国家效法，并在2019年左右得到广泛普及。在法国，CAR-T被视为有特别疗效的新药而纳入报销范畴，在药品总销售额达到一定金额后，药厂的自由定价如若超过支付总额限定，则需要向支付方返利，这平衡了企业利益和公共利益，保障了药企用以进行后续研发的商业化盈利。简单来说，就是“让药企能通过CAR-T赚到钱，但不会形成暴利”。德国的模式与法国有些许不同：法国返利的基准来自于支付总额，而德国则基于疗效。德国保险公司与CAR-T企业制定了“生存时间决定价格”的协议，同意患者在经过治疗后如果死亡，药企将退还部分药费。在意大利和西班牙，CAR-T支付的创新性体现在分期付款上。在意大利，CAR-T产品作为新药被自动囊括进区域医保处方，受意大利国家创新基金资助。根据生存时间的三个里程点，药企将受到三次分期付款。而在西班牙，分期付款的评效标准不同。在意大利是看生存时间，而在西班牙是基于对治疗的完全响应和能够维持的疗效时间。如果要借鉴这些国家的创新经验，还要考虑中国市场的特殊之处。其一是国外的CAR-T创新支付模式中，支付方类型众多，数据采集系统发达，因此更加灵活。比如在英国，尽管起初国家卫生和临床技术优化研究所（NICE）对CAR-T的常规使用依然抱有疑虑，但肿瘤药品基金（CDF）对其持拥抱姿态，为患者治疗提供资助——患者治疗产生的真实世界数据，又会成为药企提交的疗效证据，进一步推动NICE和NHS等公共卫生系统对CAR-T的接纳。像CDF这样的第三方机构在一定程度上承担了CAR-T市场教育、数据收集、政策推动等功能。通过数据积累显示接受阿基仑赛治疗的患者总体生存率有明显改善，且具有良好的成本效益。2023年2月28日NICE决定批准NHS常规性使用Yescarta治疗弥漫大细胞淋巴瘤。相对而言，中国CAR-T企业能够合作的第三方机构则非常有限。这就需要药企包揽上述职能，和患者进行直接接触，在临床需求中自行发掘患者的处方动力。如今，随着产品安全性提升，其它治疗方式的疗效也上了一个台阶，CAR-T的优势差异就不该只停留在生存时间的标准上。大部分患者接受CAR-T治疗，是因为怀着完全治愈的愿望——在察觉到这一临床需求的转变后，药企的付费创新也应该与时俱进。另外，由于国外支付模式调整基于公共部门大数据，比如在西班牙使用卫生数据系统来降低新疗法的相关不确定性。而在中国，由于CAR-T药企尚未和医保信息部门达成合作，必须由公司自行探索细则，找到那一个让企业盈利、同时让患者满意的卫生经济学临界点。在考虑到中国CAR-T支付的种种难点后，复星凯特推出了针对中国市场的按疗效价值支付计划（Pay for Performance，PfP），以提升患者用药信心和简洁明晰的保障流程作为亮点。2按疗效付费的底气复星凯特联合国药控股旗下的患者服务平台宸汐健康推出CAR-T药品阿基仑赛注射液（商品名：奕凯达）按疗效价值支付计划（PfP），符合项目条件的患者免费入组成为项目会员后，可通过完成单采激活权益开启疗效报销保障权益。在用药后三个月内，患者可以凭借90天±10天的两份PET-CT报告等材料申请报销疗效保障权益理赔。如果治疗效果未达到完全缓解（CR），患者将最高获得一半的费用返还。按照此前奕凯达一针120万元的定价，这意味着患者完全缓解以外的情况下可以最高获得60万元的返还。实际的理赔流程也比较简单。在经过医学评估获得项目资格后，患者只需要上传激活材料和申请材料，就自动进入平台的审批程序，在确认符合标准后最高获得60万元返还。而之所以复星凯特能够在CAR-T产业极限控本的当下，依然做出这样对企业盈利而言极其大胆的决定，这其中必须存在两个前提。首先，就是企业对产品本身的疗效有一定的信心。奕凯达作为一种CAR-T产品，拥有最多和最大样本量真实世界研究数据和最长随访时间。北京协和医院血液科张薇教授表示，恶性肿瘤性疾病的治疗一直是困扰医疗领域的巨大难题，尤其晚期或复发难治的患者人群，治疗难，预后差，生存期短，能达到治愈的寥寥无几。以弥漫大B细胞淋巴瘤为例，在一线约有60%的患者可以治愈，而一旦进入复发难治，几乎所有患者将面临反复复发、最终死亡的局面。“CAR-T疗法的出现，为这类患者重新提供了难得的治愈机会。达到完全缓解（CR）将有助于患者实现长期生存，从而达到治愈的目标。”张薇教授说道：“ZUMA-1是迄今为止随访时间最长的针对大B细胞淋巴瘤的CAR-T研究，其数据显示，接受Axi-cel cel 治疗后3个月达到CR的患者中，64.1%的患者可以获得5年持续CR，这也意味着这些患者有机会达到临床治愈。”而按疗效付费的第二项前提，就是存在一套国际通行的CR标准。这不仅意味着可以避免由于主观判断引发理赔争议，同样也降低了让医生做出临床判断的培训成本。对于淋巴瘤而言，有较新的2014版Lugano评效标准作为参考，这也是目前国际公认的淋巴瘤疗效评价标准。它明确和规范了疗效缓解数据的标准和指南，便于患者间诊断结果间的比较。最后，从行业角度来说，当下CAR-T行业到了一个商业化的窗口期：技术端积累的隐形财富，需要在需求端找到归宿。张薇教授表示，按疗效支付的方式，也体现了企业方对广大中国大B细胞淋巴瘤患者的关爱，最大程度地提高奕凯达的可及性，为更多、更广泛的患者带来治愈的曙光。同时，按疗效支付方式也可能为CAR-T将来进入不同品类的医保提供了另外一种全新的思路。中国CAR-T临床研究的数量居全球第一，超越了整个北美地区并远远超过欧洲。据 Clinical Trials 官网显示，截至2023年2月7日，全球 CAR-T 治疗临床试验登记项目数量超800 项，其中中国占了478项。如果需求端不开放，那未来诸多研发成果只会在过度拥挤中走向死亡。从更深的层面来说，技术端和需求端的脱节，也会让具有良好价值导向的高值产品无法落地，这不仅仅是CAR-T这一个领域的问题。医药行业的反摩尔定律已经在我们的时代初见端倪。目前，这个问题只是由CAR-T先碰到了，也应该由CAR-T企业先趟水过河——但行业该如何进行下一步的支付改革，是社会各方都应该深思的问题。3患者和企业的互惠共赢对于患者来说，复星凯特的PfP计划可以理解为“买疗效”。即使最终没有达到完全缓解，也能得到较好的疗效收益。因此，对于患者而言：即使CR无法实现，花60万买一个目前所有血液瘤治疗方案中毫无争议最有效的疗法，也是可以接受的。PfP计划对企业而言，也不仅仅意味着对产品疗效高价值的保障，而是可以解决产业发展的长期难点：一直以来，CAR-T患者市场无法拓展，导致临床招募的成本居高不下，进一步锁死高悬的药价，形成了死循环。从另一个角度来说，缺少病人后，研究者们没有丰富的资料来探索CAR-T治疗中至关重要的副反应发生机制，也无法对安全性事件进行有效控制和预防，提高了患者用药风险，降低了处方意愿，于是形成了另一个层次的死循环。在这个意义上，先打破患者由经济负担造成的处方犹豫，让市场对CAR-T产品建立更多的认知和信心，是复星凯特PfP计划的用意所在。患者多了，临床成本才能降低，药价才有下调空间，研究数据才能反哺产品改良，由此达成用药、研发、临床、商业的多方共赢。从目前来看，像PfP这样的支付计划是唯一的破局之法，几乎不存在其它替代方案。首先，成本下降无法通过生产端达成目标：CAR-T的个性化生产依然是行业主流，而更适合规模生产的通用型CAR-T产品在疗效机制上并没有取得突破性数据，疗效甚至还不如已经完全商业化的双抗产品。其次，血液瘤病种相对实体瘤而言较少，CAR-T产业如若想通过扩大适应症等方式做大患者盘子，也将很快触碰市场天花板。因此，这一场药企与患者之间的“谈判”迟早会到来，只是或早或晚的问题。对企业而言，必须用疗效说服更多的患者和医生，通过承担盈利风险的“让步”，来解决自身困境；对于患者而言，需要考虑治疗投入和效果之间的平衡，主动了解药品数据和支付方案等信息，并及时向药企反馈需求；对于医院和医生来说，需要给予药企更多证明自己的机会，才能形成更真实的比较证据，增强处方判断的正确性。中山大学药学院医药经济研究所所长宣建伟教授曾评价奕凯达的PfP计划“是综合临床价值、经济价值、社会价值和患者价值等多维度考量”的创新支付模式。对于建立行业标准，推动医疗行业向价值导向的转变而言，复星凯特可以说是开了一个头。尽管这个头能不能迎来满意的结局还需要时间验证，但作为第一个吃螃蟹的人，这份勇气实在可嘉。更多优质内容，欢迎关注↓↓↓