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实体瘤
治疗的历史性一夜
2024-06-04
·
药渡
临床结果
ASCO会议
临床3期
三代
ALK抑制剂洛拉替尼
ALK
抑制剂洛拉替尼,注定载入
癌症
治疗史册。 今年ASCO会议第一天,
洛拉替尼
CROWN研究随访5年数据正式公布。 数据显示,
洛拉替尼
一线治疗
ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)
ALK
阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的CROWN研究5年随访结果中,
洛拉替尼
组患者5年无进展生存率60%,中位无进展生存期仍未达到。 随访5年仍没有达到中位无进展生存期,这不仅是单药靶向治疗在
晚期NSCLC
领域,更是整个
实体瘤
领域目前取得的最长的PFS,患者生存获益史无前例。 对于
晚期肺癌
患者来说,一线药物所带来的总生存期(OS)及无进展生存期(PFS)延长,是患者“长生存”的关键治疗窗口。 而在临床中,通常将“5年生存且无进展复发”定义为“临床治愈”。尽管这并不代表彻底安全,但
洛拉替尼
依然立下了一个新的里程碑。因为,在此之前,临床治愈几乎是
晚期NSCLC
患者无法企及的梦想。 尽管短期内,
癌症
还很难达到像
高血压
、
糖尿病
这种几十年漫长的慢病管理,但相较于既往的几个月的生存已经有了翻天覆地的变化。传统中理想的治疗效果是提升患者的5年PFS率,如今
洛拉替尼
60%的5年PFS率,或许会将这一预期,带到一个前所未有的高度。 无论如何,我们都期待着,医学的每一次跃进,推动
癌症
从绝望深渊向可控慢性病的边界迈进。 / 01 / “最长的PFS” 在
NSCLC
领域,
间变性淋巴瘤激酶(ALK)
重排有着“钻石突变”之称:
ALK
重排占比约为6%-7%,虽稀有但有效。 目前,靶向治疗领域三代
ALK
抑制剂完美接力,疗效呈阶梯式上升,不断提高着患者的生存期。 2011年,
克唑替尼
被
FDA
批准用于治疗
ALK阳性的晚期非小细胞肺癌
ALK
阳性的晚期非小细胞肺癌,这是第一款针对
ALK
突变的靶向治疗药物,但由于躲不过耐药性的命运,二代
ALK
靶向药物
塞瑞替尼
、
阿来替尼
,三代
洛拉替尼
相继问世。 在
阿来替尼
的三期研究J-ALEX试验中,在为期68个月(5.6)年的随访后,
阿来替尼
组40.8%的患者和
克唑替尼
组39.4%的患者发生了死亡,因此两组均没有中位生存期的数值;在5年生存率方面,则分别为60.85%、64.11%。 而在2022年ESMO会议上,一项“比较
阿来替尼
与
克唑替尼
治疗亚洲初治
ALK
阳性晚期NSCLC患者的III期、开放性研究(ALESIA研究)”5年随访数据公布,
阿来替尼
组患者中位无进展生存期(PFS)为41.6个月,显著优于
克唑替尼
组的11.1个月。 这一数据足够惊艳,是当时已公布
ALK
-TKIs研究中位PFS数据中的最优结果。 作为三代
ALK
抑制剂的
洛拉替尼
,疗效更好。在III期临床研究CROWN中,相比
克唑替尼
组,其降低了73%疾病进展或死亡风险,降低了99.3%的颅内进展。 而经历36.7个月的随访后,
洛拉替尼
组也没达到mPFS,换句话说,mPFS已经超过3年。
洛拉替尼
也凭此数据获批上市。 如今,2年过去,
洛拉替尼
的优势更明显。最新的随访数据显示,作为对照的
克唑替尼
组患者mPFS只有9.1个月,而
洛拉替尼
组患者在中位60.2个月的随访后仍未达到mPFS。
洛拉替尼
组和
克唑替尼
组的5年无进展生存率分别为60%和8%。 该研究的主要研究者Benjamin Solomon在演讲前表示,新长期分析中看到的益处“对应于
ALK阳性NSCLC
ALK
阳性NSCLC中有史以来最长的PFS,实际上据我们所知,这是迄今为止任何
肺癌
靶向治疗中最长的PFS。” / 02 / 刷新纪录背后 为什么
洛拉替尼
的疗效这么好?核心在于两点。 其一,其通过结构优化,能够更好地解决耐药性问题。 由于
克唑替尼
应对
ALK
依赖型突变较差,很容易出现耐药性,因此很快就出现了
阿来替尼
、
恩沙替尼
等第二代产品,它们的核心目标就是填补
克唑替尼
耐药后的空白市场。不过,第二代产品均为无环类、长链状化合物,更易受到溶剂前区域突变的影响,虽然解决了部分耐药性问题,但仍有大量需求没有满足。 而
洛拉替尼
结构不同于一、二代
ALK
抑制剂,可覆盖几乎全部一、二代
ALK
抑制剂耐药的单点突变。事实证明,其结构优势已经转化为临床疗效。 当然,不同于
EGFR
抑制剂竞争格局,尽管
ALK
抑制剂已经出到了第三代产品,但市场并非完全替代关系。目前,后者三代同堂,且全球最赚钱的
ALK
抑制剂产品是
阿来替尼
。 其二,
洛拉替尼
针对脑转移疗效足够好。
ALK突变非小细胞肺癌
ALK
突变非小细胞肺癌本就是非常容易发生脑转移的一类
肿瘤
,大约30%的患者在确诊时就已经发生了脑转移。并且,在治疗过程中,随着生存时间的延长,脑转移发生率也在不断升高。 一旦发生脑转移的患者预后更差,但由于
克唑替尼
血脑屏障透过率低,在中枢神经系统(CNS)中无法达到有效浓度;因此,针对已发生脑转移患者,治疗需求一直没得到满足。二代
ALK
抑制剂也应运而生,相比
克唑替尼
,
阿来替尼
和
布加替尼
系统和颅内疗效都更优异。 而
洛拉替尼
在设计之初除了考虑耐药性,还考虑了穿透血脑屏障的能力,非
P-gp
底物、高脂溶性、抑制剂SSP1基因表达特点共同促进它穿透血脑屏障,发挥颅内抗
肿瘤
作用。 CROWN研究中,虽然
洛拉替尼
组和
克唑替尼
组的客观缓解率差异不大(81% vs 63%),但颅内客观缓解率(60% vs 11%)和颅内完全缓解率(49% vs 5%)的差异,均十分明显。 而此次随访5年后,显示无论基线是否存在脑转移,
洛拉替尼
均能延长颅内无进展时间。具体来说,基线有脑转移的患者中,
洛拉替尼
组83%在5年内未发生颅内进展,
克唑替尼
组全部在2年内出现颅内进展,
洛拉替尼
降低了97%的颅内进展风险; 基线没有脑转移的患者中,
洛拉替尼
组96%的患者5年内未发生脑转移,而
克唑替尼
组只有27%,
洛拉替尼
减少了95%的脑转移风险。 这些数据表明,
洛拉替尼
不仅能够预防现有脑转移的进展,还能预防或延缓新脑转移的进展,为患者带来临床获益。 当然,王者也有烦恼。 / 03 /
癌症
治疗的next level 尽管最新的随访研究显示,
洛拉替尼
的安全性分析与先前一致,未出现新的安全性信号。但安全性问题,却是
洛拉替尼
一直以来最大的“痛”。 其毒性反应特征与既往
ALK
抑制剂不同,最常见的不良反应或不良事件为
高脂血症
、CNS反应。其中,CNS不良事件主要为1-2级,虽然较少影响剂量减量、PFS,部分患者也不需要进行干预,但整体而言会严重影响患者生活工作。 根据CROWN研究,CNS不良事件发生率为35%,在18.3个月随访后,仍有38%的人毒性未缓解。 随着
肿瘤
“慢病化”管理日渐成为现实,
ALK
抑制剂的用药安全性也越来越受到重视。也正因此,
洛拉替尼
疗效虽然十分突出,但考虑到安全性问题,一线直接使用它仍有不小的争议。 按照美国MD安德森癌症中心医生的说法,
阿来替尼
、
布加替尼
在脑转移的治疗方面普遍优于
克唑替尼
,因此
克唑替尼
已从治疗方案中“退休”了;而
阿来替尼
与
布加替尼
疗效相当,但副作用存在明显差异,目前,更多医生会使用
阿来替尼
作为一线治疗;最为前沿的
洛拉替尼
,虽然疗效更为强劲,但副作用也更多,因此并非患者一线优选药物。 换句话说,医生在临床上会更倾向一线使用
阿来替尼
,而当
阿来替尼
耐药后,以
劳拉替尼
为备选后续药物。毕竟,活得长和活得好是绝大多数人都想要兼得的。 如今,随着
洛拉替尼
的5年随访数据公布,长期生存获益逐渐被验证,或许会改变这一现状。而医生在临床中如何全面评估
洛拉替尼
的疗效-风险,使得患者临床获益最大化,也将左右着
ALK
抑制剂的市场座次。 早在2022年,美国加利福尼亚大学的Sai-Hong Ou教授在其发表于《JTO》杂志的一篇文章中便指出,
洛拉替尼
的中位PFS可能达60个月或更长。 如今这一猜想得到验证之际,他再次表示,和前代
ALK
抑制剂相比,
洛拉替尼
具有更低的IC50值,这也意味着
洛拉替尼
的抗
肿瘤
活性更强。目前,
洛拉替尼
的PFS率每年仅降低2%左右,按照这一趋势发展,
ALK
阳性晚期NSCLC患者的PFS将有望超过10年。 在一些癌种中,一款靶向药物哪怕能够提升患者一个月的生存期,也代表着这个药物取得了非常不错的成绩,毕竟
癌症
治疗的难度大家都有目共睹。 也正因此,传统中理想的治疗效果是提升患者的5年PFS率,如今
洛拉替尼
高达60%的5年PFS率,或许会将这一预期,带到一个前所未有的高度。 当然,
癌症
的治疗周期相比
高血压
、
糖尿病
等慢性疾病,尚存巨大差距,但较过往数月的生存期已经有了翻天覆地的变化。 期待医学的每一次跃进,继续推动
癌症
从绝望深渊向可控慢性病的边界迈进,为更多患者带去希望。正如今年ASCO年会的主题,The Art and Science of Cancer Care: From Comfort to Cure。 文/武月 点击下方“
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机构
US Food & Drug Administration
北京药渡医药科技有限公司
适应症
实体瘤
肿瘤
ALK阳性非小细胞肺癌
[+5]
靶点
ALK
EGFR
P-gp
药物
洛拉替尼
克唑替尼
塞瑞替尼
[+3]
标准版
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