Cell | 突破！陈珏院士团队合作发现新型CFTR调节剂：提升口服利用率达60%

2024-05-29

引言囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)是一个重要的离子通道，其功能丧失导致囊性纤维化，而其过度激活导致分泌性腹泻。改善CFTR折叠(校正剂)或功能(增强剂)的小分子在临床上可用。然而，唯一的增强剂ivacaftor具有次优的药代动力学，抑制剂尚未临床开发。2024年5月28日，洛克菲勒大学陈珏等团队合作在Cell 在线发表题为“Structure-based discovery of CFTR potentiators and inhibitors”的研究论文，该研究结合分子对接、电生理学、冷冻电镜和药物化学来鉴定CFTR调节剂。该研究将约1.55亿个分子对接到CFTR上的增效剂位点，合成了53个测试配体，并使用基于结构的优化来鉴定候选调节剂。这种方法发现了中纳摩尔的增强剂，以及抑制剂，结合到相同的变构位点。这些分子代表了开发更有效的囊性纤维化和分泌性腹泻药物的潜在线索，证明了离子通道药物发现大规模对接的可行性。囊性纤维化跨膜传导调节剂(CFTR)CFTR)是一种阴离子通道，广泛表达于肺、肠、胰腺和生殖道上皮细胞中，在这些细胞中调节盐和液体稳态。破坏CFTR生物合成、折叠、运输或离子渗透的突变会导致囊性纤维化(CF)，这是一种无法治愈的致命遗传疾病。此外，获得性CFTR功能障碍(例如，通过吸烟)在慢性阻塞性肺疾病(COPD)的发生和发展中起着重要作用。另一方面，霍乱弧菌和产肠毒素大肠杆菌等细菌病原体对CFTR的过度激活会导致分泌性腹泻，这是5岁以下儿童死亡的主要原因。CFTR的过度活跃也是常染色体显性多囊肾病(ADPKD)发病的关键驱动因素。由于这些原因，上调或下调CFTR活性的调节剂长期以来一直被视为候选药物。虽然负CFTR调节剂尚未应用于临床，但正调节剂的开发已经取得了相当大的进展，包括增加细胞表面CFTR丰度的校正剂和增强阴离子通量的增强剂。到目前为止，已经为CF患者提供了一个增强器(ivacaftor或VX-770)，两个校正器(lumacaftor, tezacaftor)和一个双活性增强器和校正器(eleexacaftor)。Ivacaftor适用于178种不同的CFTR突变，可以单独使用，也可以与校正剂联合使用。虽然它确实改善了许多CF患者的健康，但它的物理性质和药代动力学远未达到最佳。Ivacaftor水溶性低(<0.05 μg/mL；cLogP = 5.6)。此外，其生物利用度变化很大，99%与血浆蛋白结合；由于副作用，包括肝病和儿童白内障，它的使用受到限制。为了降低ivacaftor的每日剂量，目前正在进行新的研究，以评估其氘化版本VX-561。与此同时，该药的高昂费用(每年超过20万美元)对公共健康保险造成了压力，使许多人买不起该药。因此，替代CFTR增强剂，包括受ivacaftor启发的CFTR增强剂，将对CF患者有益。电生理测量表明，ivacaftor增加了许多突变体以及野生型(WT)、CFTR通道的打开概率。WT、ΔF508和G551D CFTR的Cryo-EM结构显示，ivacaftor与所有三种CFTR变体在同一位点结合，靠近一个对门控重要的铰链区域。结合位点不与致病突变如ΔF508或G551D的位置重叠，表明ivacaftor是一种变弹性调节剂。一种化学性质不同的CFTR增强剂GLPG1837与CFTR上的相同位点结合，表明该结合袋是调节配体的热点。由于该口袋是CFTR独有的，并且在密切相关的蛋白质中不保守，因此它是发现CFTR调节剂的极好靶标，具有最小的脱靶效应。模式图（Credit: Cell）由于化学文库用于分子对接的最新发展，现在可以通过计算筛选大型和最近的超大型化学文库来识别潜在的配体。例如，通过基于结构的虚拟筛选，已经确定了多巴胺D4、褪黑激素MT1、sigma2和alpha2a肾上腺素能受体的纳摩尔和亚纳摩尔配体。到目前为止，大多数大型文库筛选都集中在酶和G蛋白偶联受体(GPCRs)上。对膜转运体或离子通道的研究很少。此外，CFTR中的电位结合位点很浅，直接暴露在膜上，这给虚拟筛选带来了额外的挑战。该研究试图通过迭代分子对接、电生理学、冷冻电镜(cryo-EM)和药物化学的努力来鉴定CFTR配体。利用CFTR与ivacaftor配合物的结构，对一个包含多种化学支架的大型虚拟库进行了计算对接。通过迭代优化，该研究确定了一种具有中纳摩尔亲和力的增强剂支架，它在化学上与已知的CFTR增强剂不同，具有良好的物理性质和药代动力学。该研究还发现了与增强位点结合但抑制CFTR活性的调节剂，这表明可以探索膜暴露的变构位点来下调CFTR活性。原文链接https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell/fulltext/S0092-8674(24)00472-0#%20责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述