A Phase 2, Randomized, Double-blind, Controlled Study to Evaluate the Safety and Efficacy of VX-121 Combination Therapy in Subjects Aged 18 Years and Older With Cystic Fibrosis

The purpose of this study is to evaluate the safety, tolerability and efficacy of VX-121 combination therapy in subjects with cystic fibrosis (CF).

开始日期2019-04-30

申办/合作机构

Vertex Pharmaceuticals, Inc.

NCT03911713 / Completed临床2期

A Phase 2, Randomized, Double-blind Study to Evaluate the Efficacy and Safety of VX-561 in Subjects Aged 18 Years and Older With Cystic Fibrosis

The purpose of this study is to evaluate the efficacy, safety, pharmacodynamic (PD) and pharmacokinetic (PK) effect of VX-561.

开始日期2019-04-17

申办/合作机构

Vertex Pharmaceuticals, Inc.

NCT03224351 / Completed临床2期

A Phase 2, Randomized, Double-blind, Controlled Study to Evaluate the Safety and Efficacy of VX-659 Combination Therapy in Subjects Aged 18 Years and Older With Cystic Fibrosis

This is a Phase 2, randomized, double-blind, placebo- and tezacaftor/ivacaftor (TEZ/IVA)-controlled, parallel-group, 3-part, multicenter study designed to evaluate the safety and efficacy of VX-659 in triple combination (TC) with TEZ and IVA in subjects with cystic fibrosis (CF) who are homozygous for the F508del mutation of the CF transmembrane conductance regulator (CFTR) gene (F/F genotype), or who are heterozygous for the F508del mutation and a minimal function (MF) CFTR mutation not likely to respond to TEZ, IVA, or TEZ/IVA (F/MF genotypes).

开始日期2017-08-08

申办/合作机构

Vertex Pharmaceuticals, Inc.

100 项与 Ivacaftor deuterated 相关的临床结果

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100 项与 Ivacaftor deuterated 相关的转化医学

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100 项与 Ivacaftor deuterated 相关的专利（医药）

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项与 Ivacaftor deuterated 相关的文献（医药）

2023-06-01·The Lancet. Respiratory medicine

Safety and efficacy of vanzacaftor–tezacaftor–deutivacaftor in adults with cystic fibrosis: randomised, double-blind, controlled, phase 2 trials

Article

作者: Uluer, Ahmet Z ; Fullmer, Jason ; Rubenstein, Ronald C. ; Willey-Courand, Donna ; Eisenmann, Stephan ; Waltz, David ; Keating, Claire ; Van Goor, Fredrick ; McKone, Edward F ; Merlo, Christian ; Xi, Yingmei ; Merkus, Petrus ; Fischer, Rainald ; Rosenbluth, Daniel B. ; Kiefer, Alexander ; Horsley, Alexander ; Barrios, Christopher ; Majoor, Christof ; Wilson, John ; Daines, Cori L. ; Braun, Andrew ; van der Meer, Renske ; Peckham, Daniel ; Pancham, Krishna ; Nasr, Samya ; Wang, Linda T ; Garcia, Bryan ; Mall, Marcus A ; Yonker, Lael M ; Middleton, Peter ; Plant, Barry ; Jain, Raksha ; Sutharsan, Sivagurunathan ; Ly, Ngoc ; Brown, Cynthia D. ; Mermis, Joel ; Ledson, Martin ; Van Braeckel, Eva ; Nash, Edward F. ; Heijerman, Harry ; Casserly, Brian P. ; Rao, Adupa ; Tullis, Elizabeth ; Rubenstein, Ronald C ; Bakker, Marleen ; Davies, Jane ; Sawicki, Gregory S. ; Johannes, Jimmy ; Griffonnet, Jennifer ; Sosnay, Patrick R ; Tian, Simon ; Billings, Joanne ; McElvaney, Noel Gerard ; Burr, Lucy ; Doe, Simon ; Viswanathan, Lakshmi ; Tolle, James ; Quick, Bryon ; Calimano, Francisco J. ; Hebestreit, Helge ; Dunitz, Jordan ; MacGregor, Gordon ; Ruddy, Jennifer ; Mehdi, Nighat ; Solomon, George M. ; DiMango, Emily ; Barreto, Celeste ; Sheikh, Saba ; Nair, Nitin ; Chu, Chenghao ; Azevedo, Pilar ; McKone, Edward ; Tupayachi Ortiz, Maria ; Indihar, Veronica ; Liou, Theodore ; Taylor-Cousar, Jennifer L ; Schwarz, Carsten ; Rowe, Steven M ; Reyes, Santiago ; Klingsberg, Ross ; McCoy, Karen ; Yonker, Lael ; Duckers, Jamie ; Ortega, Victor ; Pilewski, Joseph ; Uluer, Ahmet ; Lam, Anna P ; Gifford, Alex H. ; Ramsey, Bonnie W ; Indihar, Maria ; Smith, Daniel J.

BACKGROUND:

Elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor has been shown to be safe and efficacious in people with cystic fibrosis and at least one F508del allele. Our aim was to identify a novel cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) modulator combination capable of further increasing CFTR-mediated chloride transport, with the potential for once-daily dosing.

METHODS:

We conducted two phase 2 clinical trials to assess the safety and efficacy of a once-daily combination of vanzacaftor-tezacaftor-deutivacaftor in participants with cystic fibrosis who were aged 18 years or older. A phase 2 randomised, double-blind, active-controlled study (VX18-561-101; April 17, 2019, to Aug 20, 2020) was carried out to compare deutivacaftor monotherapy with ivacaftor monotherapy in participants with CFTR gating mutations, following a 4-week ivacaftor monotherapy run-in period. Participants were randomly assigned to receive either ivacaftor 150 mg every 12 h, deutivacaftor 25 mg once daily, deutivacaftor 50 mg once daily, deutivacaftor 150 mg once daily, or deutivacaftor 250 mg once daily in a 1:1:2:2:2 ratio. The primary endpoint was absolute change in ppFEV₁ from baseline at week 12. A phase 2 randomised, double-blind, controlled, proof-of-concept study of vanzacaftor-tezacaftor-deutivacaftor (VX18-121-101; April 30, 2019, to Dec 10, 2019) was conducted in participants with cystic fibrosis and heterozygous for F508del and a minimal function mutation (F/MF genotypes) or homozygous for F508del (F/F genotype). Participants with F/MF genotypes were randomly assigned 1:2:2:1 to receive either 5 mg, 10 mg, or 20 mg of vanzacaftor in combination with tezacaftor-deutivacaftor or a triple placebo for 4 weeks, and participants with the F/F genotype were randomly assigned 2:1 to receive either vanzacaftor (20 mg)-tezacaftor-deutivacaftor or tezacaftor-ivacaftor active control for 4 weeks, following a 4-week tezacaftor-ivacaftor run-in period. Primary endpoints for part 1 and part 2 were safety and tolerability and absolute change in ppFEV₁ from baseline to day 29. Secondary efficacy endpoints were absolute change from baseline at day 29 in sweat chloride concentrations and Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (CFQ-R) respiratory domain score. These clinical trials are registered with ClinicalTrials.gov, NCT03911713 and NCT03912233, and are complete.

FINDINGS:

In study VX18-561-101, participants treated with deutivacaftor 150 mg once daily (n=23) or deutivacaftor 250 mg once daily (n=24) had mean absolute changes in ppFEV₁ of 3·1 percentage points (95% CI -0·8 to 7·0) and 2·7 percentage points (-1·0 to 6·5) from baseline at week 12, respectively, versus -0·8 percentage points (-6·2 to 4·7) with ivacaftor 150 mg every 12 h (n=11); the deutivacaftor safety profile was consistent with the established safety profile of ivacaftor 150 mg every 12 h. In study VX18-121-101, participants with F/MF genotypes treated with vanzacaftor (5 mg)-tezacaftor-deutivacaftor (n=9), vanzacaftor (10 mg)-tezacaftor-deutivacaftor (n=19), vanzacaftor (20 mg)-tezacaftor-deutivacaftor (n=20), and placebo (n=10) had mean changes relative to baseline at day 29 in ppFEV₁ of 4·6 percentage points (-1·3 to 10·6), 14·2 percentage points (10·0 to 18·4), 9·8 percentage points (5·7 to 13·8), and 1·9 percentage points (-4·1 to 8·0), respectively, in sweat chloride concentration of -42·8 mmol/L (-51·7 to -34·0), -45·8 mmol/L (95% CI -51·9 to -39·7), -49·5 mmol/L (-55·9 to -43·1), and 2·3 mmol/L (-7·0 to 11·6), respectively, and in CFQ-R respiratory domain score of 17·6 points (3·5 to 31·6), 21·2 points (11·9 to 30·6), 29·8 points (21·0 to 38·7), and 3·3 points (-10·1 to 16·6), respectively. Participants with the F/F genotype treated with vanzacaftor (20 mg)-tezacaftor-deutivacaftor (n=18) and tezacaftor-ivacaftor (n=10) had mean changes relative to baseline (taking tezacaftor-ivacaftor) at day 29 in ppFEV₁ of 15·9 percentage points (11·3 to 20·6) and -0·1 percentage points (-6·4 to 6·1), respectively, in sweat chloride concentration of -45·5 mmol/L (-49·7 to -41·3) and -2·6 mmol/L (-8·2 to 3·1), respectively, and in CFQ-R respiratory domain score of 19·4 points (95% CI 10·5 to 28·3) and -5·0 points (-16·9 to 7·0), respectively. The most common adverse events overall were cough, increased sputum, and headache. One participant in the vanzacaftor-tezacaftor-deutivacaftor group had a serious adverse event of infective pulmonary exacerbation and another participant had a serious rash event that led to treatment discontinuation. For most participants, adverse events were mild or moderate in severity.

INTERPRETATION:

Once-daily dosing with vanzacaftor-tezacaftor-deutivacaftor was safe and well tolerated and improved lung function, respiratory symptoms, and CFTR function. These results support the continued investigation of vanzacaftor-tezacaftor-deutivacaftor in phase 3 clinical trials compared with elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor.

FUNDING:

Vertex Pharmaceuticals.

2020-01-17·The Journal of organic chemistry2区 · 化学

Utilizing o-Quinone Methide Chemistry: Synthesis of d₉-Ivacaftor

2区 · 化学

Article

作者: Roeper, Stefanie ; Ryan, Michael P. ; Lewandowski, Berenice L. ; Ye, Zhifeng ; Wilde, Nathan ; Looker, Adam R.

Lead time and cost are important factors for any pharmaceutical API. However, these issues become even more important when the drug substance contains an isotope such as deuterium, which has a natural abundance of only ∼0.016% of all hydrogen. Fewer suppliers and logistical barriers both play a role in driving up the cost. These factors can challenge the supply route used to manufacture d₉-ivacaftor (17), requiring investigation into alternative routes. By adapting the work from Pettus et al., a synthetic approach utilizing a transient o-quinone methide allowed access to the deuterium-labeled o-tert-butylphenol moiety. This was developed and proven on pilot scale to significantly reduce the number of deuterated reagents used, leading to an overall reduction in cost by a factor of 10, while also providing the substantial benefit of applying prior process knowledge from the parent, nonisotopically enriched API ivacaftor (7).

2017-08-01·The Journal of pharmacology and experimental therapeutics3区 · 医学

Altering Metabolic Profiles of Drugs by Precision Deuteration 2: Discovery of a Deuterated Analog of Ivacaftor with Differentiated Pharmacokinetics for Clinical Development

3区 · 医学

Article

作者: Bridson, Gary W ; Pilja, Lana ; Nguyen, Sophia ; Tung, Roger D ; Brummel, Christopher L ; Wu, Lijun ; Uttamsingh, Vinita ; Harbeson, Scott L ; Braman, Virginia ; Liu, Julie F ; Morgan, Adam J ; Aslanian, Ara M

Ivacaftor is currently used for the treatment of cystic fibrosis as both monotherapy (Kalydeco; Vertex Pharmaceuticals, Boston, MA) and combination therapy with lumacaftor (Orkambi; Vertex Pharmaceuticals). Each therapy targets specific patient populations: Kalydeco treats patients carrying one of nine gating mutations in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) protein, whereas Orkambi treats patients homozygous for the F508del CFTR mutation. In this study, we explored the pharmacological and metabolic effects of precision deuteration chemistry on ivacaftor by synthesizing two novel deuterated ivacaftor analogs, CTP-656 (d₉-ivacaftor) and d₁₈-ivacaftor. Ivacaftor is administered twice daily and is extensively converted in humans to major metabolites M1 and M6; therefore, the corresponding deuterated metabolites were also prepared. Both CTP-656 and d₁₈-ivacaftor showed in vitro pharmacologic potency similar to that in ivacaftor, and the deuterated M1 and M6 metabolites showed pharmacology equivalent to that in the corresponding metabolites of ivacaftor, which is consistent with the findings of previous studies of deuterated compounds. However, CTP-656 exhibited markedly enhanced stability when tested in vitro. The deuterium isotope effects for CTP-656 metabolism (^DV = 3.8, ^DV/K = 2.2) were notably large for a cytochrome P450-mediated oxidation. The pharmacokinetic (PK) profile of CTP-656 and d₁₈-ivacaftor were assessed in six healthy volunteers in a single-dose crossover study, which provided the basis for advancing CTP-656 in development. The overall PK profile, including the 15.9-hour half-life for CTP-656, suggests that CTP-656 may be dosed once daily, thereby enhancing patient adherence. Together, these data continue to validate deuterium substitution as a viable approach for creating novel therapeutic agents with properties potentially differentiated from existing drugs.

项与 Ivacaftor deuterated 相关的新闻（医药）

2024-05-29

·生物探索

Cell | 突破！陈珏院士团队合作发现新型CFTR调节剂：提升口服利用率达60%

引言囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)是一个重要的离子通道，其功能丧失导致囊性纤维化，而其过度激活导致分泌性腹泻。改善CFTR折叠(校正剂)或功能(增强剂)的小分子在临床上可用。然而，唯一的增强剂ivacaftor具有次优的药代动力学，抑制剂尚未临床开发。2024年5月28日，洛克菲勒大学陈珏等团队合作在Cell 在线发表题为“Structure-based discovery of CFTR potentiators and inhibitors”的研究论文，该研究结合分子对接、电生理学、冷冻电镜和药物化学来鉴定CFTR调节剂。该研究将约1.55亿个分子对接到CFTR上的增效剂位点，合成了53个测试配体，并使用基于结构的优化来鉴定候选调节剂。这种方法发现了中纳摩尔的增强剂，以及抑制剂，结合到相同的变构位点。这些分子代表了开发更有效的囊性纤维化和分泌性腹泻药物的潜在线索，证明了离子通道药物发现大规模对接的可行性。囊性纤维化跨膜传导调节剂(CFTR)是一种阴离子通道，广泛表达于肺、肠、胰腺和生殖道上皮细胞中，在这些细胞中调节盐和液体稳态。破坏CFTR生物合成、折叠、运输或离子渗透的突变会导致囊性纤维化(CF)，这是一种无法治愈的致命遗传疾病。此外，获得性CFTR功能障碍(例如，通过吸烟)在慢性阻塞性肺疾病(COPD)的发生和发展中起着重要作用。另一方面，霍乱弧菌和产肠毒素大肠杆菌等细菌病原体对CFTR的过度激活会导致分泌性腹泻，这是5岁以下儿童死亡的主要原因。CFTR的过度活跃也是常染色体显性多囊肾病(ADPKD)发病的关键驱动因素。由于这些原因，上调或下调CFTR活性的调节剂长期以来一直被视为候选药物。虽然负CFTR调节剂尚未应用于临床，但正调节剂的开发已经取得了相当大的进展，包括增加细胞表面CFTR丰度的校正剂和增强阴离子通量的增强剂。到目前为止，已经为CF患者提供了一个增强器(ivacaftor或VX-770)，两个校正器(lumacaftor, tezacaftor)和一个双活性增强器和校正器(eleexacaftor)。Ivacaftor适用于178种不同的CFTR突变，可以单独使用，也可以与校正剂联合使用。虽然它确实改善了许多CF患者的健康，但它的物理性质和药代动力学远未达到最佳。Ivacaftor水溶性低(<0.05 μg/mL；cLogP = 5.6)。此外，其生物利用度变化很大，99%与血浆蛋白结合；由于副作用，包括肝病和儿童白内障，它的使用受到限制。为了降低ivacaftor的每日剂量，目前正在进行新的研究，以评估其氘化版本VX-561。与此同时，该药的高昂费用(每年超过20万美元)对公共健康保险造成了压力，使许多人买不起该药。因此，替代CFTR增强剂，包括受ivacaftor启发的CFTR增强剂，将对CF患者有益。电生理测量表明，ivacaftor增加了许多突变体以及野生型(WT)、CFTR通道的打开概率。WT、ΔF508和G551D CFTR的Cryo-EM结构显示，ivacaftor与所有三种CFTR变体在同一位点结合，靠近一个对门控重要的铰链区域。结合位点不与致病突变如ΔF508或G551D的位置重叠，表明ivacaftor是一种变弹性调节剂。一种化学性质不同的CFTR增强剂GLPG1837与CFTR上的相同位点结合，表明该结合袋是调节配体的热点。由于该口袋是CFTR独有的，并且在密切相关的蛋白质中不保守，因此它是发现CFTR调节剂的极好靶标，具有最小的脱靶效应。模式图（Credit: Cell）由于化学文库用于分子对接的最新发展，现在可以通过计算筛选大型和最近的超大型化学文库来识别潜在的配体。例如，通过基于结构的虚拟筛选，已经确定了多巴胺D4、褪黑激素MT1、sigma2和alpha2a肾上腺素能受体的纳摩尔和亚纳摩尔配体。到目前为止，大多数大型文库筛选都集中在酶和G蛋白偶联受体(GPCRs)上。对膜转运体或离子通道的研究很少。此外，CFTR中的电位结合位点很浅，直接暴露在膜上，这给虚拟筛选带来了额外的挑战。该研究试图通过迭代分子对接、电生理学、冷冻电镜(cryo-EM)和药物化学的努力来鉴定CFTR配体。利用CFTR与ivacaftor配合物的结构，对一个包含多种化学支架的大型虚拟库进行了计算对接。通过迭代优化，该研究确定了一种具有中纳摩尔亲和力的增强剂支架，它在化学上与已知的CFTR增强剂不同，具有良好的物理性质和药代动力学。该研究还发现了与增强位点结合但抑制CFTR活性的调节剂，这表明可以探索膜暴露的变构位点来下调CFTR活性。原文链接https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell/fulltext/S0092-8674(24)00472-0#%20责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

2024-05-28

·赛柏蓝

千亿美元市场，最畅销10大孤儿药预测（附名单）

编者按：本文来自药智头条，作者九思；赛柏蓝授权转载，编辑yuki012028年孤儿药Top10预测两家中国企业上榜2017年6月，FDA发布“孤儿药现代化计划”极大地刺激了药企对孤儿药研发的热情。2023年，FDA批准的新药中，孤儿药占比超过50%；孤儿药产品的全球销售额已经接近1700亿美元，根据Evaluate预计2028年孤儿药的销售额将接近2700亿美元。届时哪些产品将脱颖而出成为其中的佼佼者？从治疗领域来看，肿瘤治疗领域占比最高，有7款产品。另外呼吸、免疫和血液病领域各有一款产品上榜。从销售额来看，大多数产品在30-50亿美元左右；销售额最高的药物将突破170亿美元，Venclexta的33.44亿美元成为TOP10守门员。从企业来看，上榜企业多为MNC，也有biopharma。其中，阿斯利康3款产品上榜，合计销售额126.51亿美元；强生只有2款产品上榜，但销售额高达214.28亿美元。值得一提的是，榜单中出现了两家中国企业，传奇生物和百济神州。表1 2028年全球孤儿药销售额TOP10预测数据来源：Evaluate Pharma02阿斯利康3款产品上榜强生不遑多让2028年，强生的Darzalex预计将以170.22亿美元位居榜首。Darzalex是全球首款CD38单克隆抗体靶向药物，用于治疗多发性骨髓瘤，起初2015年上市仅作为四线治疗药物，后续扩大至三线、二线、一线用药，上市两年销售额就突破了十亿美元。2023年，Darzalex的销售额为97.44亿美元，预计未来5年销售额仍以双位数高速增长。随着Stelara（乌司奴单抗）专利到期，Darzalex将成为强生制药业务中最畅销的单品。除了Darzalex，强生还有一款与传奇生物合作的CAR-T产品上榜，两款产品合计销售额超200亿美元。上榜产品最多企业是阿斯利康，3款产品依次为Ultomiris、Calquence和Lynparza，预计2028年销售额分别51.84亿美元、40.16亿美元和34.51亿美元。在近期举办的投资者日活动中，阿斯利康掷下豪言，2030年实现800亿美元营收。早在2014年，阿斯利康曾定下2023年年收入将超过450亿美元的目标，去年阿斯利康营收458亿美元，顺利完成十年前的计划。Ultomiris是一款长效C5补体抑制剂，可提供即时、完全和持续的补体抑制，用于治疗部分全身性重症肌无力(gMG)、阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)、非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)和神经脊髓炎视网膜谱系障碍（NMOSD），2018年首次在美国获批。阿斯利康于2021年收购Alexion获得Soliris和Ultomiris。相比于一代产品Soliris（2007年在美国获批），Ultomiris平均年治疗费用更低，且8周一次的给药方案更为便捷。Ultomiris2023年的销售额为29.65亿美元，Soliris销售额已经下降至31.45亿美元，未来Ultomiris将继续侵蚀Soliris市场。Calquence是一款二代BTK抑制剂，2017年10月首次获得美国FDA加速批准，用于治疗套淋巴细胞瘤。在二代BTK市场，Calquence具有先发优势和可拓展适应症更多两项优势，2023年销售额25.14亿美元，预计2028年Calquence全球销售额将达到40.16亿美元。Lynparza是全球上市的第一个PARP抑制剂，用于治疗卵巢癌、前列腺癌等多项适应症，2014年12月首次获得FDA批准，2018年8月首次在国内获批上市。其2023年销售额为28.11亿美元，但是其化合物专利已于今年3月到期，制剂专利在2029年10月到期，国内仿制药巨头齐鲁、科伦早已蠢蠢欲动。去年齐鲁制药的奥拉帕利片作为首仿获批上市，今年1月份科伦药业的奥拉帕利片也获批上市。从全球范围来看，已经有6款PARP抑制剂获批上市，除了仿制药阿斯利康的Lynparza还将面临其他同类产品的竞争压力。03两个国产新药上榜两个国产新药进入榜单，分别为传奇生物与强生合作的CAR-T疗法Carvykti和百济神州的BTK抑制剂泽布替尼。Carvykti在2028年销售额预计将达到44.06亿美元，排在第五位。2023年，Carvykti全球销售额仅为5亿美元，按照Evaluate的预测Carvykti在未来5年将会有8倍的增长潜力。Carvykti是一种靶向BCMA的CAR-T疗法，是传奇生物上市的首款产品，其关键临床1b/2期CARTITUDE-1研究结果显示，其在四线以上治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者的总缓解率可达到98%。2017年传奇生物将Carvykti全球独家授权给强生，2022年该药成功获得FDA批准上市。强生还在努力将Carvykti推进至更前线的治疗。III期临床CARTUDE-4结果显示，接受过一至三线治疗且来那度胺耐药的多发性骨髓瘤患者疾病和死亡风险降低74%。2024年4月5日FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）以11票对0票Carvykti获得一致推荐，成为首个且唯一获FDA批准用于多发性骨髓瘤二线治疗的BCMA CAR-T产品。Carvykti在2024年第一季度的销售额约为1.57亿美元，同比增长118%，2024年有望突破10亿美元，成为第二款国产10亿美元创新药。百济神州的泽布替尼2028年销售额预计为38.35亿美元，位于第8位。泽布替尼是一款小分子BTK抑制剂，用于治疗套淋巴细胞瘤等，在头对头的临床研究中战胜伊布替尼，为Best-in-class产品。2023年泽布替尼全球销售额已经突破10亿美元，成为首款达到该里程碑的国产新药。但泽布替尼也面临巨大竞争压力，目前全球有6款BTK产品上市，其中同属二代BTK抑制剂的Calquence是其最大的竞争对手，预计2028年Calquence全球销售额40.16亿美元，泽布替尼销售额38.35亿美元，分别排名第七和第八。04孤儿药的市场挑战当然，上榜的孤儿药也不是都能实现销售额增长。福泰制药的Trikafta在2023年全球销售额为89.4亿美元，但预计2028年时其销售额将下降2亿美元为87.53亿美元。这可能与下一代囊性纤维化药物vanza Triple（vanzacaftor、tezacaftor和deutivacaftor组成的三联方案）上市，对Trikafta的替换效应有关。vanza Triple 3期临床结果显示在改善肺功能方面不劣于Trikafta，并且在降低汗液氯化物水平方面优于Trikafta。今年5月，福泰制药已经向FDA提交了vanza Triple 用于6岁及以上囊性纤维化患者的申请。诺华与Incyte联合开发的口服JAK1/2抑制剂Jakafi，在2011年就获得了美国FDA的批准，预计2028年销售额还有42.35亿美元，可见骨髓纤维化治疗领域仍存在大量未被满足的临床需求。未来5年，肿瘤治疗领域将继续占据孤儿药市场的领头羊地位，同时，神经系统和免疫调节两个领域也将在下一个5年异军突起。但孤儿药市场也面临挑战。据估计到2030年，肥胖症市场可能达到1000亿美元以上，这一增长趋势可能会吸引更多企业将研发资源投向肥胖治疗等大病种。另外，支付端的限制也可能影响孤儿药研发热情。当前IRA限制只有单一孤儿药认定且适应症与之对应才能免于Medicare价格谈判。孤儿药由于高昂的定价，很容易受到IRA的关注。尽管存在挑战，罕见病治疗领域仍然存在重大未满足的临床需求，罕见病药物的开发仍然非常重要且有价值，未来孤儿药也将继续稳定发展。END内容沟通：13810174402医药代表交流群扫描下方二维码加入银发经济市场机遇交流群扫描下方二维码加入左下角「关注账号」，右下角「在看」，防止失联

并购细胞疗法孤儿药专利到期免疫疗法

2024-05-21

·医药观澜

全球TOP 10最具创新力药企名单出炉，恒瑞医药上榜！

▎药明康德内容团队编辑日前，IDEA Pharma公司发布了评估医药公司将创新科研成果和技术成功转化，开发出早期产品能力的榜单。在这份医药发明指数（Pharmaceutical Invention Index）榜单中，强生、默沙东和阿斯利康位居前三，表示这些公司研发管线中新型在研药物的数量表现出显著增长。值得一提的是，恒瑞医药也在今年荣登TOP 10榜单。今天这篇文章，药明康德内容团队将与读者分享榜单的精彩内容，并对上榜公司的最新研发进展进行介绍。点击文末“阅读全文/Read more”，即可访问IDEA Pharma网站，浏览榜单详细内容。药明康德内容团队根据参考资料[2]制图强生强生在近期获得多项研发与管线扩展进展。这个月初，强生公布其在研膀胱内靶向释放疗法TAR-210用于治疗高危（HR）非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者的1期试验积极结果。在21名HR-NMIBC患者中，12个月无复发生存率高达90%。此外，强生也在这个月与治疗免疫介导疾病的生物技术公司Proteologix达成8.5亿美元的收购协议，囊获其靶向IL-13和TSLP的双特异性抗体PX128用以治疗中度至重度特应性皮炎。今年4月美国FDA批准强生与传奇生物（Legend Biotech）联合开发的CAR-T疗法Carvykti（ciltacabtagene autoleucel）用于二线治疗复发性或难治性（R/R）多发性骨髓瘤（MM）成年患者。今年3月，该公司与Idorsia联合开发的Tryvio（aprocitentan）口服片剂获FDA批准与其他抗高血压药物联合，用以治疗成年高血压患者。根据新闻稿，这款药物是30年来首个获批基于新机制的降血压药物。此外，强生也在今年1月通过收购Ambrx Biopharma囊获多款临床期抗体偶联药物（ADC）。默沙东今年5月，默沙东的重磅PD-1抑制剂Keytruda再度传来好消息，该疗法在3期临床试验中达到主要终点，与抗HER2抗体曲妥珠单抗和化疗联用，作为一线疗法治疗HER2阳性，不可切除的局部晚期或转移性胃癌或胃食管结合部（GEJ）腺癌患者时，能够显著延长患者的总生存期。除了持续推动Keytruda的开发，默沙东也在今年3月迎来其“first-in-class”疗法Winrevair（sotatercept）用于治疗肺动脉高压（PAH）的批准。这款疗法被行业媒体Evaluate评为2024年潜在重磅的疗法之一。该公司与Moderna联合开发的个体化新抗原疫苗mRNA-4157目前已有三项临床3期试验进行中，分别用以治疗经手术切除的黑色素瘤、非小细胞肺癌与皮肤鳞状细胞癌患者。而在今年的美国癌症研究协会大会上，默沙东与科伦博泰（Kelun-Biotech）公布其所联合开发Trop2靶向ADCSKB264治疗经治晚期胃癌或GEJ癌患者的疾病控制率（DCR）达80.5%。阿斯利康阿斯利康近期最引人瞩目之一的进展便是其与第一三共（Daiichi Sankyo）联合开发的重磅抗体偶联药物Enhertu（trastuzumab deruxtecan）获加速批准用于治疗不可切除或转移性HER2阳性实体瘤成年患者。根据新闻稿，Enhertu是首款具有不限癌种适应症的HER2靶向ADC疗法。目前该公司与第一三共联合开发的一款Trop2靶向ADC疗法datopotamab deruxtecan也已向FDA递交上市申请，用于治疗无法切除或转移性HR阳性、HER2阴性乳腺癌成人患者。此外，该公司的“first-in-class”口服小分子Voydeya（danicopan）也在今年3月获批治疗PNH患者。除了积极推动公司内部管线外，阿斯利康也在2023年11月与Cellectis公司达成战略合作，将共同合作加速多达10项的下一代细胞与基因疗法开发。百时美施贵宝百时美施贵宝分别在今年3月与5月迎来其CAR-T疗法Breyanzi（lisocabtagene maraleucel）用于治疗R/R慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL），与滤泡性淋巴瘤（FL）的扩展适应症批准。该公司的另一款CAR-T细胞疗法Abecma（idecabtagene vicleucel）也在近期获批用以治疗R/R多发性骨髓瘤。此外，美国FDA在今年2月亦接受KRAS G12C抑制剂Krazati（adagrasib）与西妥昔单抗（cetuximab）联合用以治疗肿瘤带有KRAS G12C突变的经治结直肠癌的补充新药申请（sNDA）并授予该申请优先审评资格。同月，其ROS1和NTRK靶向抑制剂Augtyro（repotrectinib）用以治疗实体瘤的sNDA也获优先审评资格。这两项sNDA皆预计将于今年6月获得审评结果。该公司通过收购Karuna Therapeutics所获得的潜在“first-in-class”疗法KarXT也有望在今年9月获批，成为数十年来用于治疗精神分裂症的首个新机制药物。此外，百时美施贵宝也在这个月初与Editas Medicine延长已有的研发合作，共同开发用于治疗癌症和自身免疫疾病的自体和异体α-β T细胞药物。Moderna今年4月，Moderna在《自然》杂志上发表了其用于治疗丙酸血症（PA）的在研mRNA疗法mRNA-3927的首个临床试验结果。分析显示，mRNA-3927表现出良好的安全性和耐受性，接受mRNA-3927治疗的患者的发病风险降低了70%。研究人员指出，这是首个在罕见疾病患者中，使用mRNA表达细胞内蛋白，作为蛋白替代疗法的临床试验。Moderna与默沙东也在今年3月启动一项2/3期临床试验，检视其共同开发的个体化新抗原疫苗mRNA-4157（V940）治疗可切除的局部晚期皮肤鳞状细胞癌患者的疗效和安全性。这也是两家公司在启动使用mRNA癌症疫苗治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌的关键性临床试验之后，计划启动的第三项关键性临床试验。辉瑞辉瑞近期迎来多项重要监管进展。其一次性基因疗法Beqvez（fidanacogene elaparvovec）在今年4月获美国FDA批准用于治疗18岁或以上中度至重度血友病B成人患者。同月，欧盟委员会（EC）批准其与艾伯维（AbbVie）联合开发的Emblaveo（aztreonam-avibactam）上市，用于治疗成人复杂性腹腔内感染、医院获得性肺炎（包括呼吸机相关性肺炎），以及复杂性尿路感染（包括肾盂肾炎）。此外，辉瑞和Arvinas共同合作检视其CDK4/6抑制剂Ibrance（palbociclib）与雌激素受体（ER）PROTAC蛋白降解剂vepdegestrant（ARV-471）联合治疗局部晚期或转移性雌激素受体阳性/人表皮生长因子2阴性（ER+/HER2-）乳腺癌患者的临床最新数据在近日公布。接受联合疗法乳腺癌患者的总缓解率为41.9%，中位无进展生存期为11.2个月，显示vepdegestrant联合palbociclib治疗乳腺癌的潜力。礼来近日，礼来宣布其超长效一周一次胰岛素efsitora alfa（efsitora）在两项3期临床试验中皆达成主要终点。与全球常用的每日基础胰岛素相比，efsitora降低2型糖尿病患者糖化血红蛋白水平（HbA1c）的效果显示出非劣效性。此外，礼来在2023年有两款创新疗法获得美国FDA的批准。去年10月，其“first-in-class”抗体疗法Omvoh（mirikizumab）获批上市，用于治疗中重度活动性溃疡性结肠炎（UC）成人患者。新闻稿指出，这是首个用于治疗这一患者群体的IL-23p19拮抗剂。该公司的非共价选择性布鲁顿氏激酶（BTK）抑制剂Jaypirca（pirtobrutinib）在去年1月获得FDA加速批准，用以治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）患者。在去年12月这款疗法再获FDA加速批准，用于治疗慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤成人患者。Vertex PharmaceuticalsVertex日前宣布该公司已经向美国FDA与欧洲药品管理局（EMA）递交其治疗囊性纤维化（CF）的新一代三联疗法（vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor，简称vanza三联疗法）的上市申请，用于治疗6岁及以上CF患者。今年4月，Vertex向美国FDA启动滚动提交其在研选择性NaV1.8抑制剂suzetrigine（VX-548）用于治疗中度至重度急性疼痛的新药申请。根据新闻稿，suzetrigine有望成为20多年来首个用于治疗急性和神经性疼痛的新药。该公司并在同月达成协议，将斥资约49亿美元收购免疫疗法公司Alpine Immune Sciences并囊获其主打产品povetacicept（ALPN-303）。该疗法预计在2024年下半年进入治疗IgA肾病（IgAN）的注册性3期临床试验。再生元再生元在这个月公布1/2期CHORD试验的初步积极结果。一名在11个月大时接受其在研基因疗法DB-OTO的遗传性耳聋患者，在24周内听力恢复到正常水平，而另一名在4岁时接受该疗法的患者也在治疗后6周时初步观察到听力有所改善。而该公司与赛诺菲（Sanofi）共同开发的重磅疗法Dupixent（dupilumab）也分别在今年2月与5月获FDA授予优先审评资格，用以治疗慢性阻塞性肺病与慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者。此外，再生元也在上个月和Mammoth Biosciences达成近1亿美元的合作协议，将共同开发用于多种组织和细胞类型的体内CRISPR基因编辑疗法。恒瑞医药恒瑞医药旗下管线丰富。恒瑞医药近期便有3款1类新药获得中国国家药监局药品审评中心（CDE）临床试验默示许可，即将开展临床试验。包含1）NK-1受体拮抗剂注射用HRS5580，拟用于预防术后恶心和呕吐；2）补体因子B抑制剂HRS-5965胶囊，拟用于治疗补体参与介导的原发性或继发性肾小球疾病，以及溶血性贫血；3）ATR抑制剂HRS2398缓释片，拟开发治疗晚期恶性肿瘤患者。这个月，恒瑞医药公告称将其自主研发的GLP-1产品组合授权给美国Hercules公司，这项合作的首付款和各项里程碑付款最高超过60亿美元。除了针对药企的创新指数进行排名，IDEA Pharma也公布了药企的医药创新指数（Pharmaceutical Innovation Index）榜单，即检视公司将早期在研产品高效推动上市，成为造福患者的新药好药的能力。限于篇幅，我们并不对其进行详细介绍。若欲浏览完整榜单内容，点击文末“阅读全文/Read more”，即可访问IDEA Pharma网站，浏览榜单详细内容。参考资料：[1] Analysis of pharmaceutical R&D ranks Novo Nordisk and Johnson & Johnson above their peers. Retrieved May 17, 2024 from https://www.statnews.com/2024/05/16/pharma-research-development-rankings/[2] Pharmaceutical Innovation and Invention Index 2024. Retrieved May 17, 2024 from https://mcusercontent.com/094ebc5ec3c80c7a2fa07db67/files/8a98a396-0c64-4053-e7b6-97103a2335a7/IDEA_Pharma_PIII_Whitepaper_2024.pdf本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

免疫疗法细胞疗法并购临床3期疫苗

100 项与 Ivacaftor deuterated 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
囊性纤维化	临床3期	美国	Vertex Pharmaceuticals, Inc.	2022-01-30
慢性阻塞性肺疾病	药物发现	美国	Concert Pharmaceuticals, Inc.	2013-03-14

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03911713 (CTgov)	临床2期	囊性纤维化	77	IVA (Ivacaftor)	顧願簾獵鏇壓醖夢鑰製(製鏇範鑰糧襯願願憲遞) = 範膚遞構顧選選製鹹選衊鏇築醖繭築鬱膚獵鹽 (夢構憲觸鏇範製窪糧遞, 鏇繭範觸選網糧網範網 ~ 築窪簾鬱窪餘艱範鏇鏇) 更多	-	2022-01-25
				placebo+VX-561 (VX-561: 150 mg)	顧願簾獵鏇壓醖夢鑰製(製鏇範鑰糧襯願願憲遞) = 蓋壓觸醖餘鑰簾鑰鬱醖衊鏇築醖繭築鬱膚獵鹽 (夢構憲觸鏇範製窪糧遞, 簾鹹壓襯襯構網願鑰構 ~ 範範廠壓繭鬱選襯願廠) 更多
NCT02971839 (CTgov)	临床2期	囊性纤维化	11	VX-561 (VX-561 20 mg)	選獵淵願餘齋蓋鏇獵鏇(獵糧齋齋膚襯齋鑰糧艱) = 憲鹽顧蓋願鬱鑰鑰鑰廠鹹廠蓋鑰網觸網艱鹽鬱 (遞憲構築鏇網餘範鑰築, 窪齋簾鏇憲構淵遞繭夢 ~ 網廠構襯淵選觸窪醖顧) 更多	-	2020-08-26
				VX-561 (VX-561 100 mg)	選獵淵願餘齋蓋鏇獵鏇(獵糧齋齋膚襯齋鑰糧艱) = 製構網製構遞艱窪憲顧鹹廠蓋鑰網觸網艱鹽鬱 (遞憲構築鏇網餘範鑰築, 範遞衊鹽鑰製構觸鏇糧 ~ 糧憲醖襯顧醖淵積廠網) 更多