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谁将成为全球第四款
PBC
新药?
2024-06-24
·
药智网
优先审批
孤儿药
临床2期
原发性胆汁性胆管炎(PBC)
是一种罕见的自身免疫性肝脏疾病,目前全球获批治疗
PBC
的药物非常有限,仅有3款药物。 有限的治疗选择下,存在巨大的未满足的临床需求。 Coherent Market Insights报告显示,2017年全球
PBC
治疗市场规模为5.26亿美元,未来10年复合增长率将保持在36.3%,预计2026年将达到85.93亿美元。 百亿美元市场待爆发,谁将成为全球第四款
PBC
药物? 01 获批药物仅3款
PBC
的进展与增加的肝相关死亡风险相关,目前其发病机制尚不明确,可能与遗传因素及其与环境因素相互作用所导致的免疫紊乱有关。 目前,全球获批治疗
PBC
的药物非常有限。其中
熊去氧胆酸(UDCA)
是全球公认的
PBC
一线治疗药物,具有改善患者生化指标、缓解病理改变和延缓病程进展的作用,但约40%的患者对
UDCA
治疗应答不佳。
Ocaliva(奥贝胆酸)
于2016年5月被
FDA
批准单药治疗无法耐受UDCA的成人
PBC
,或联合
UDCA
治疗UDCA疗效不佳的成人
PBC
。
奥贝胆酸
是一种
法尼醇X受体(FXR)
激动剂,其可以诱导肝细胞合成和分泌更多的胆汁酸,并抑制肝细胞合成甘油三酯,从而保护肝脏,减轻肝脏
炎症
、坏死和
纤维化
的进程。不过,
Ocaliva
治疗会导致患者的
瘙痒症
发生率增加,并引起低密度脂蛋白胆固醇水平升高。 Iqirvo(elafibranor)是近期获批的一款
PBC
新药,它是一种每日1次口服的
过氧化物酶体增生激活受体(PPAR)
激动剂,被
FDA
批准联合UDCA用于治疗对UDCA应答不足的成人
PBC
,或单药治疗对UDCA不耐受的
PBC
患者。
Ocaliva
和
Iqirvo
这两款药物的适应症人群相同,均可降低
PBC
患者的血清碱性磷酸酶水平。值得注意的是,
Ocaliva
是全球首个获批的
PBC
二线疗法,业界非常看好该药,Evaluate Pharma曾预测其2020年销售额有望达到30亿美元,事实上,2020年其销售额为3.13亿美元。 02 Seladelpar即将撞线 目前全球还有多款在研
PBC
新疗法,详见下表。这些在研
PBC
疗法作用靶点相对集中,主要包括
PPAR
、
FXR
。其中
setanaxib
作用靶点比较新颖,它是一种
NOX4
和
NOX1
抑制剂,具有抗炎和抗
纤维化
作用,曾被
FDA
授予治疗
PBC
的孤儿药资格认定。 我国药企也积极布局
PBC
领域,不过在研药物最快处于2期临床,而且其中有些药物作用靶点未知,且药物类型不局限于小分子药物,如
TB001
是作用靶点未知的双靶点多肽药物。 表1 全球部分在研
PBC
药物 资料来源:公开资料整理
Seladelpar
:正接受
FDA
优先审查
Seladelpar
是一款口服强效选择性
PPARδ
激动剂,临床前和临床数据显示其具有参与调节胆汁酸合成、
炎症
、
纤维化
和脂质代谢、储存和运输基因的能力。目前,该药治疗
PBC
的新药申请正在美国接受优先审查,PDUFA日期为2024年8月14日。 已公布的
Seladelpar
在对UDCA反应不足或不耐受的
PBC
患者中开展的全球3期临床试验RESPONSE的数据显示:
seladelpar
10 mg组和5 mg组治疗组分别有78.2%和57.1%的患者达到复合终点,而安慰剂组仅有12.5%达到复合终点;5 mg和10 mg
seladelpar
治疗组中碱性磷酸酶(ALP)恢复正常的比例分别为5.4%(p=0.08)和27.3%(p<0.0001),而接受安慰剂治疗的患者中ALP恢复正常的比例为0%;与安慰剂相比,
中度至重度瘙痒
(NRS≥4)患者中10 mg
seladelpar
对
瘙痒
的改善具有统计学意义(p<0.02);与安慰剂组相比,
seladelpar
组丙氨酸转氨酶显著降低(5 mg:23.4%;10 mg:16.7%;安慰剂:4%)。 此外,
Seladelpar
在
PBC
患者中开展的开放性扩展研究ASSURE也已取得积极结果。数据显示:10mg
Seladelpar
治疗组中70.3%的患者达到了具有临床意义的综合反应终点,37.2%的患者在12个月后达到了
ALP
正常化。此外,
Seladelpar
治疗还会显著降低
PBC
患者的
谷氨酰转肽酶(GGT)
、丙氨酸转氨酶(ALT)和总胆红素(TB)水平,分别降低36.4%、25.2%和9.2%。 值得一提的是,
Seladelpar
由
CymaBay
开发,今年2月,
吉利德
通过斥资43亿美元收购
CymaBay
将
Seladelpar
纳入囊中。而
吉利德
之所以如此大手笔,正是看中了
Seladelpar
的潜力。
CymaBay
在与
吉利德
的沟通中给出了
seladelpar
明确的销售预期,2037年将实现23.94亿美元的最高峰值。
Linerixibat
:缓解
PBC
瘙痒症状
Linerixibat
是一种口服小分子
回肠胆汁酸转运体(IBAT)
抑制剂,其通过阻断小肠中胆汁酸的吸收,减少循环中
瘙痒
性胆汁酸,从而达到缓解
瘙痒
的目的。已公布的一项多中心、随机、平行组2期临床试验结果显示:Linearixibat可减轻
胆汁淤积性瘙痒
,且未发生严重不良事件。
CS0159
和
ASC42
:
PBC
适应症已进入2期临床
CS0159
是一种基于晶体结构辅助设计获得的新型强效非甾体类
FXR
小分子激动剂,被开发用于治疗
PBC
、PSC(原发性硬化性胆管炎)和NASH(非酒精性脂肪性肝炎)。系统的临床前研究表明,
CS0159
具有强效的
FXR
激动活性及肝靶向分布的特点,可明显改善
NASH
小鼠模型的病理状况,具有起效剂量低、药效显著且耐受性良好的特点。目前,该药治疗
PBC
的临床试验已进入2期阶段。
ASC42
是
歌礼制药
自主研发的一款新型高效选择性非甾类
FXR
激动剂。美国开展的1期临床试验数据显示:在人体有效剂量15 mg、每日一次、为期14天的治疗过程中,未观察到
瘙痒
症状,而且
FXR
靶向激活的生物标志物
成纤维细胞生长因子19(FGF19)
在给药第14天时的增幅高达1780%。同时,LDL-C均值在治疗期间维持正常水平。2023年7月,
ASC42
治疗
PBC
的2期临床试验完成患者入组。 03 结语 作为一种罕见
肝病
,
PBC
治疗虽取得一些可喜进展,但整体来看该市场并未饱和,获批药物数量也很有限。 庆幸的是,目前国内外还有多款在研
PBC
新药,其中
Seladelpar
正在美国接受优先审查,预计很快就会和近来获批的
elafibranor
同台打擂。 期待
PBC
治疗领域早日有新成员入局,为
PBC
患者提供更多选择。 参考资料: 1.《
原发性胆汁性胆管炎
治疗药物临床研发进展》.凡默谷.2023-07-01 2.《APASL名家讲堂丨贾继东教授:
原发性胆汁性胆管炎
最新进展》.国际肝病.2023-02-26 声明:本内容仅用作医药行业信息传播,为作者独立观点,不代表药智网立场。如需转载,请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉,请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 德清君 转载开白 | 马老师 18996384680(同微信) 商务合作 | 王存星 19922864877(同微信) 阅读原文,是昨天最受欢迎的文章哦
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机构
US Food & Drug Administration
CymaBay Therapeutics, Inc.
Gilead Sciences, Inc.
[+1]
适应症
原发性胆汁性胆管炎
炎症
纤维化
[+4]
靶点
FXR
PPAR
NOX4
[+6]
药物
熊去氧胆酸
奥贝胆酸
Elafibranor
[+6]
标准版
¥
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